1、原料药CTD 格式申报资料撰写要求研究二所：高军龙2011年6月2023-1-232主要内容：一、CTD 文件格式简介；二、CTD格式资料的总体框架；三、原料药CTD格式申报资料撰写要求；2023-1-233一、CTD 文件格式简介 （1）CTD是CommonTechnical Document（通用技术文件)的简称，是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料格式而制定的通用统一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草，2002年9月修订发布。2023-1-234一、CTD 文件格式简介（2）由于目前我国药品研发主要以仿制药为主，药学研究相对成熟
2、和系统化，因此，CTD格式仅推出药学部分，即仿制药中原料药和制剂的药学研究资料按照CTD格式撰写，而药理毒理，临床研究的CTD格式要求目前还未推出。相对应附件2格式中，8#，9#申报资料2023-1-235二、CTD格式资料的总体框架国内CTD格式资料总体框架：CTD 共分为以下四部分：1.主要信息汇总表（原料药）；2.主要信息汇总表（制剂）；3.申报资料撰写要求（原料药）；4.申报资料撰写要求（制剂）；2023-1-236三、原料药CTD格式申报资料撰写要求1.CTD格式和附件2格式的对比CTD格式附件2格式3.2.S.2 生产信息3.2.S.3 特性鉴定8.原料要生产工艺研究资料3.2.S
3、.2 生产信息3.2.S.3 特性鉴定9.确证化学结构组分的试验资料及文献资料区别：申报资料格式不同共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致 2023-1-237三、原料药CTD格式申报资料撰写要求2.原料药CTD格式申报资料内容 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺开发2023-
4、1-2383.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名 包括：化学名称，英文名称 3.2.S.1.2 结构 结构式，分子式 3.2.S.1.3 理化性质 包括：熔点，性状，晶型等2023-1-239 3.2.S.2.1 生产商 内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息 注:（1）生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致；（2）地址系生产活动的实施场所，并非公司总部地址；(3)如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，因此需明确外购起始原料的生产商地址；2023-1-2310 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）生产过程流程图：按合成步
5、骤提供工艺流程图：工艺流程图应包含以下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式分子式和分子量，如有立体结构，应标明立体构型；各步所用试剂、溶剂、催化剂等；各步操作参数(如：温度，时间，压力，pH值等)；各关键步骤，过程控制点；2023-1-2311 例如：步骤1：甲苯，冰醋酸，102105,4h；步骤2：乙腈，水，8185，15h；步骤 3：甲醇，甲醇/水,甲醇；2023-1-2312(2)工艺描述 已注册批为代表，列明各反应物料的投料量，工艺参数几首率范围，明确关键步骤、关键工艺参数及中间体的质控指标。注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场的检查的工艺一致，并与生产工艺规程
6、和批生产记录的样稿一致；工艺描述应准确，本专业的技术人员根据申报的生产工艺完整的重复生产过程，并符合标准产品；2023-1-2313（2）工艺描述 举例：某药物生产需要经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：*的烃计划反应（或*的制备）成分用量SM175 kg（*mol）溴乙酸叔丁酯60L（*mol）ZnCl21kg二氯甲烷200L2023-1-2314（2）工艺描述500L的反应釜（重要的设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg ZnCl2，5060条件下搅拌反应23h，锚式搅拌浆，转速200rpm;HPLC发检测反应终点，
7、当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应液SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕好，反应液在90条件下浓缩，冷却析晶，得到约90kg中间体1，收率范围*%*%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。2023-1-2315（2）工艺描述返工 工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作 注：如大部分批次需返工，硬件其列入标准生产工艺；如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响。2023-1-2316（2）工艺描述 返工操作应在
8、申报资料中予以描述 如：*终产品精制12遍，使之符合放行标准；*重复精馏工序，使中间体符合其内控标准；2023-1-2317（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致（4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围；注：批量为大生产批量的1/102023-1-23183.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用道的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明使用的步骤（明确标准，提供必要的方法学验证资料物料控制信息表物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP31*步骤1BCP2010版*步骤2E企业标准*步骤
9、2G.步骤32023-1-23193.2.S.2.3 物料控制起始物料的质量关系到中产品质量和工艺稳定性；建立合适的质控标准，重点关注杂质控制，保重不同批次起始原料的质量一致性；起始原料的质控标准-限度合理性：（1）三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为95%，依据不充分；（2）如SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品无杂质A及其他大于0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为10%；（3）密切关注杂质去向对终产品的影响；2023-1-23203.2.S.2.3 物料控制 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请
10、人：（1）固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制；（2）结合生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂志情况；（3）提供SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查；2023-1-23213.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤：（1）关键步骤和关键工艺参数对终产品的质量有重要的影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显的影响。（2）在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），而在本模块重点阐述关键工艺步骤；（3）列出所有关键步骤（包括种产品的精制，纯化工艺步骤等）机器工艺参数的控制范围；（4）提供关键
11、步骤/关键工艺参数控制范围的依据；（5）关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息；2023-1-23223.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 关键步骤的界定：（1）越靠近终产品的步骤，对原料药的质量影响 越大；（2）种产品的精制，纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质，残留溶剂，晶型，溶剂化物等；2023-1-23233.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 中间体控制：列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目方法和限度，并提供必要的方法学验证资料；2023-1-23242023-1-后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field
