1、第第12章章 镇镇 静静 催催 眠眠 药药Sedative-hypnotics掌握掌握苯二氮卓类的药理作用、用途、不良反应及常用苯二氮卓类的药理作用、用途、不良反应及常用药物。药物。熟悉熟悉巴比妥类的作用特点、应用及不良反应。巴比妥类的作用特点、应用及不良反应。教学要求教学要求凡能使大脑皮质异常凡能使大脑皮质异常兴奋的外界刺激（冷、兴奋的外界刺激（冷、热、声、光）与内在热、声、光）与内在刺激（烦躁、疼痛、刺激（烦躁、疼痛、咳嗽）均可导致失眠。咳嗽）均可导致失眠。镇静药镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。安静情绪的药物。催眠药催眠药
2、(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。镇静催眠药镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。小剂量催眠药小剂量催眠药 镇静作用镇静作用大剂量镇静药大剂量镇静药 催眠效果催眠效果分类：分类：一、苯二氮卓类一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ）二、巴比妥类（二、巴比妥类（barbiturates）三、其他类，如水合氯醛，格鲁
3、米特等三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等作用特点：作用特点：镇静镇静 催眠催眠 抗惊厥（巴比妥抗惊厥（巴比妥 类还可产生麻醉作用）类还可产生麻醉作用）第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类 药物分类药物分类长效类：如地西泮长效类：如地西泮（安定，安定，diazepam）等等 t 1/2 3060h中效类：如氯氮卓等中效类：如氯氮卓等 t 1/2 5 15h短效类：如三唑仑等短效类：如三唑仑等 t 1/2 2 4hBZ +BZ受体（结合）受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，通道开放（频率增加，Cl-内流）内流）超极化（中枢抑制）超极化（中枢抑制）作用机制
4、作用机制 苯二氮卓受体苯二氮卓受体GABAA受体受体巴比妥类药巴比妥类药物作用位点物作用位点GABAA受体受体-氯离子氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图苯二氮卓受体复合物模式图突触膜突触膜Cl-Cl-Cl-Cl-药理作用和临床应用药理作用和临床应用 1抗焦虑抗焦虑 1）小于镇静剂量）小于镇静剂量改善焦虑症状（紧张、忧虑、不安、改善焦虑症状（紧张、忧虑、不安、恐惧等）；恐惧等）；(选择性作用于边缘系统选择性作用于边缘系统)2）主要用于焦虑症。也可用于神经官能症、神经衰弱主要用于焦虑症。也可用于神经官能症、神经衰弱以及麻醉前给药等。以及麻醉前给药等。3）临床常用地西泮（安定）和氯氮卓。）临床常用地西
5、泮（安定）和氯氮卓。2、镇静催眠（首选）、镇静催眠（首选）1）缩短睡眠诱导时间）缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间；延长睡眠持续时间；2）对）对REMS影响小，不导致停药困难（优点之一）；影响小，不导致停药困难（优点之一）；3）使）使NREMS的的2期延长，期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症期缩短，减少夜惊或夜游症 4）加大剂量，不引起麻醉；）加大剂量，不引起麻醉；5）产生耐受性、依赖性慢；）产生耐受性、依赖性慢；6）主要用于：主要用于：镇静镇静（常用）：（常用）：麻醉前给药麻醉前给药，也常用于，也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药心脏电击复律或内镜检查前给药；失眠失眠：可用短效：可用短效类类
6、三唑仑三唑仑3抗惊厥和抗癫痫抗惊厥和抗癫痫 1）用于多种原因引起的惊厥用于多种原因引起的惊厥。本类药物都有效，其。本类药物都有效，其中以地西泮、三唑仑的作用明显。中以地西泮、三唑仑的作用明显。2）治疗）治疗癫痫持续状态癫痫持续状态（首选地西泮首选地西泮）；硝西泮及氯硝）；硝西泮及氯硝西泮对其他类型的癫痫（如小发作）疗效较好。西泮对其他类型的癫痫（如小发作）疗效较好。4中枢性肌松作用中枢性肌松作用 1）用于）用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直治疗各种原因引起的中枢性肌强直（如脑血管（如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直）。意外、脊髓损伤等中枢性肌强直）。2）也可治疗）也可治疗局部病变所致的肌痉挛
7、局部病变所致的肌痉挛（如腰肌劳损等）。（如腰肌劳损等）。体内过程体内过程1、口服吸收良好，肌注吸收慢且不规则、口服吸收良好，肌注吸收慢且不规则,急救时用急救时用i.v。2、脂溶性高、脂溶性高通过生物膜屏障。通过生物膜屏障。3、蛋白结合率高，、蛋白结合率高，diazepam 99%，有再分布。，有再分布。4、肝中代谢：肝功能、饮酒等影响。、肝中代谢：肝功能、饮酒等影响。5、大多代谢产物，具母体相似活性，连续用药注意蓄积。、大多代谢产物，具母体相似活性，连续用药注意蓄积。6、代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。、代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。7、本品可通过胎盘屏障和乳汁排泄。、本品可通过胎盘屏障
8、和乳汁排泄。苯二氮苯二氮卓卓类的代谢（类的代谢（*=活性代谢物）活性代谢物）S：t1/224小时小时不良反应不良反应1.治疗量：头昏、嗜睡、乏力；治疗量：头昏、嗜睡、乏力；大剂量：偶致共济失调；大剂量：偶致共济失调；过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。2.孕妇和哺乳妇女忌用；孕妇和哺乳妇女忌用；3.久用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象；久用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象；4.合用吗啡或其他中枢抑制药、乙醇等可增强本品毒性；合用吗啡或其他中枢抑制药、乙醇等可增强本品毒性；5.重症肌无力禁用。重症肌无力禁用。苯二氮卓类药物过量中毒，可以用氟马西尼苯二氮卓类药物过量中
9、毒，可以用氟马西尼(安易醒安易醒)抢救抢救 其它苯二氮卓类其它苯二氮卓类 药名药名 t (h)主要特点主要特点 氯氮卓氯氮卓 515 治疗焦虑性或强迫性神治疗焦虑性或强迫性神（利眠宁）（利眠宁）经官能症经官能症 硝西泮硝西泮 2031 催眠作用显著，抗癫痫催眠作用显著，抗癫痫（硝基安定）（硝基安定）作用强作用强 阿普唑仑阿普唑仑 1019 用于镇静、抗焦虑、抗抑郁用于镇静、抗焦虑、抗抑郁 三唑仑三唑仑 24 起效快，时间短主要催眠起效快，时间短主要催眠 氯硝西泮氯硝西泮 235 对小发作和肌阵挛性癫痫对小发作和肌阵挛性癫痫 （氯硝安定）（氯硝安定）疗效好疗效好 第二节第二节 巴比妥类巴比妥类
10、barbiturates 属较古老传统镇静催眠药。属较古老传统镇静催眠药。随着随着苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安全全）在镇静催眠药中）在镇静催眠药中取而代之取而代之。巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分为四类，即分为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。长效类、中效类、短效类和超短效类。巴比妥类药物的分类与比较巴比妥类药物的分类与比较分类分类药名药名半衰半衰期（期（h）显效时间显效时间(min)持续时间持续时间（h）临床应用临床应用长效长效苯 巴 比 妥苯 巴 比 妥
11、phenobarbital2 4 963 0 6068镇静、催眠、抗镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫惊厥、抗癫痫中效中效戊 巴 比 妥戊 巴 比 妥pentobarbital1 8 48 1 5 3036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药 异戊巴比妥异戊巴比妥amobarbital1 4 401 5 3036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药短效短效司可巴比妥司可巴比妥secobarbital1 8 361523催眠、麻醉前催眠、麻醉前给药给药超短超短效效硫喷妥钠硫喷妥钠 thiopental36静 脉 注静 脉 注射 后 立射 后 立即即0.25诱导麻醉或短诱导麻醉或短
12、时麻醉时麻醉作用机制作用机制 直接开放直接开放GABAA受体受体-氯离子通道；可氯离子通道；可延长氯离子通延长氯离子通道的开放时间道的开放时间。Cl-内流增加，细胞膜超极化，产生中枢内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。抑制。在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干抑制脑干网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统。在麻醉浓度在麻醉浓度抑制电压依赖性抑制电压依赖性Na+通道通道。药理作用及应用药理作用及应用1.镇静催眠镇静催眠：少用，被苯二氮卓类取代。：少用，被苯二氮卓类取代。原因：原因：1）不安全；）不安全；2）易发生依赖性，戒断症状明显。）易发生依赖性
13、，戒断症状明显。3）与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄）与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。解热镇痛药配伍以增加疗效。2.抗惊厥和抗癫痫抗惊厥和抗癫痫：能解除多种原因引起的惊厥发作：能解除多种原因引起的惊厥发作,用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。3.麻醉及麻醉前给药麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱：硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。导麻醉。（随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和（随剂量由小到大，相继出现镇静
14、、催眠、抗惊厥和麻醉作用）麻醉作用）不良反应不良反应 1.后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡，后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡，精细运动不协调。精细运动不协调。2.耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。3.肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用4.偶见过敏反应偶见过敏反应 镇静催眠药镇静催眠药 镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定；镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定；抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。剂量不同效有异，过量中毒快抢救，剂量不同效有异，过量中毒快抢救，洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄。洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄。小
15、结：小结：相同点：相同点：对中枢神经系统有广泛的抑制作用，产生镇静、对中枢神经系统有广泛的抑制作用，产生镇静、催眠和抗惊厥等效应。催眠和抗惊厥等效应。小剂量：镇静作用小剂量：镇静作用 中剂量：引起近似生理性睡眠；中剂量：引起近似生理性睡眠；大剂量：产生抗惊厥作用。大剂量：产生抗惊厥作用。作用的不同点：作用的不同点：苯二氮卓类选择性高、安全范围大、对呼吸抑制小、苯二氮卓类选择性高、安全范围大、对呼吸抑制小、不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用虽可产不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用虽可产生耐药性与依赖性，但相对发生率较低生耐药性与依赖性，但相对发生率较低（1）缩短快波睡眠）缩短快波睡眠(轻轻)-反跳现象少反跳现象少（2）治疗指数大，对呼吸影响小）治疗指数大，对呼吸影响小（3）后遗反应少，成瘾性较轻）后遗反应少，成瘾性较轻（4）不影响其它药物的代谢）不影响其它药物的代谢（5）无麻醉作用）无麻醉作用（6）有暂时性记忆缺失等优点）有暂时性记忆缺失等优点苯二氮卓类比巴比妥类具有苯二氮卓类比巴比妥类具有：由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。
