1、运动障碍性疾病运动障碍性疾病优选运动障碍性疾病帕金森病帕金森病 Parkinson disease,PD第十二章 运动障碍疾病Movement Disorders 神经病学(第 七版)概 述 肌张力增高-运动减少综合征 特征:静止性震颤运动迟缓肌强直 肌张力降低-运动过多综合征 特征:异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统病(extraparamidial disease)v 随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状v一般无瘫痪，无感觉和共济运动障碍v 病变部位为基底核两类临床综合征肌强直(rigidity)发病年龄早,姿势性或动作性
2、震颤,常影响头部神经生化改变与症状成正比姿势平衡障碍运动迟缓(bradykinesia)核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)286页 绿褐色或金褐色运动迟缓安静时出现,随意运动减轻CT见双侧豆状核低密度灶，MRI见T1低信号T2高信号始终增高,似弯曲(3)帕金森叠加综合征流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品续停顿,似转动齿轮亨廷顿舞蹈病(HD)发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部纹状体-苍白球环路:黑质纹状体多巴胺能通路1)常染色体显性遗传路易小体病促进DA释放(金刚烷胺)基底核尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和黑质大脑皮质基底核丘脑大脑皮质环路尾状核和壳核还接受黑质致密部发出的多巴胺能
3、纤维的投射黑质纹状体多巴胺能通路病变导致基底核输出增加皮质运动过度抑制纹状体和丘脑底核病变 不自主运动基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路:黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球环路:尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路 图图11-1 基底节的基本神经元环路基底节的基本神经元环路第一节 帕金森病Parkinson disease,PDv 帕金森病(Parkinsondisease,PD)-震颤麻痹(paralysis agitans)n 中老年常见的神经系统变性疾病临床特征:静止性震颤 运动迟缓 肌强
4、直 姿势平衡障碍概念病理特征:黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITIONHISTORYILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis Agitans)65岁以上人群患病率1 700/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 发病年龄平均55岁流行病学 随年龄患病率增高流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关1.环境因素 抑制黑质线粒体呼吸链NADH-
5、CoQ还原酶(复合物)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP 自由基DA神经元变性环境神经毒素 MPTP在脑内经单胺氧化酶B（MAOB）催化强毒性的MPP+，后者被多巴胺转运体选择性摄入黑质多巴胺能神经元内，导致神经元变性、丢失。病因&发病机制 PD多为散发,约10%有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传 PARK 110等10个单 基因与PD有关 已确认3个基因产物与 家族性PD有关-突触核蛋白(-synuclein),为PARK1基因突变,4q21-23 Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-2
6、7 泛素蛋白C末端羟化酶-L1,为PARK5基因突变,4p142.遗传因素 病因&发病机制 3.神经系统老化 30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少 生理性DA神经元退变,是PD的促发因素病因&发病机制 黑质DA能神经元死亡多因素交互作用遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)进行性核上性麻痹(PSP)尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛偏侧起病左旋多巴治疗敏感目前大多推崇非麦角类DA激动剂为首选药物(1)(
7、继发性)帕金森综合征连续小步使躯干与头恶心呕吐体位性低血压,偶有心律失常CT/MRI特征:脑干上部萎缩黑质DA能神经元减少Arvid Carlsson行走时小步前冲(慌张紧张时加剧,入睡后消失(3)帕金森叠加综合征DEFINITIONHISTORYILLUSTRATIVE CASES随意运动减少、缓慢、笨拙起病隐袭,缓慢进展手指精细动作困难&僵住肌强直CTMRI检查无特征性所见，PET或SPECT检查有辅助诊断价值。其他受累脑区 脑干中缝核 迷走神经背核病理 病变部位 黑质 蓝斑基本病变 黑质多巴胺能神经元及其他（蓝斑）含色素的神经元大量变性丢失，黑质致密区最严重(50%以上)。残留的神经元胞
8、质内出现嗜酸性包涵体Lewy体，即路易小体黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA ACh 调节正常的基底节环路功能生化改变生化改变PD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)病理生理基础DAACh功能相对亢进肌张力,运动神经生化改变与症状成正比黑质-纹状体通路的DA递质代谢左旋酪氨酸酪氨酸羟化酶TH多巴脱羧酶DDCCOMT、MAO-B生化病理L-DOPADA高香草酸（HVA）DDCTHDAPD的生化改变生化病理Arvid Carlsson发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用获得2000年诺贝尔医学奖病理 含色素的黑质致密部DA能神
9、经元变性缺失正常脑正常脑PD 脑脑 多在60岁后发病,40岁以前发病相对少见 起病隐袭,缓慢进展临床表现 运动症状:静止性震颤 肌强直运动迟缓 姿势障碍 症状不对称 11 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling),46Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(static tremor)常为首发症状，自一侧上肢远端开始,不对称 静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失临床表现70岁以上发病 者,可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1.静止性震颤(static tremor)姿势性震颤v 铅管样强直 (lead-pipe rigidity)n 屈肌&伸肌均受累,
10、被动运动关节阻力 始终增高,似弯曲 软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)v 特点:被动运动关节时阻力增高铅管样强直第十二章 运动障碍疾病流行病学:长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品黑质纹状体多巴胺能通路1)MSA:纹状体黑质变性(SND)发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部DA受体激动(溴隐亭)SHAKING PALSY目前大多推崇非麦角类DA激动剂为首选药物阻止胶质细胞内DA降解PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶特征:静止性震颤运动迟缓肌强直黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失自坐位卧位起立困难尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球慎用:肾功能不全癫
11、痫严重胃溃疡肝病自坐位卧位起立困难主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统改善运动减少强直&震颤等,适于早期轻症患者v齿轮样强直 (cogwheel rigidity)n 肌强直静止性震 颤,均匀阻力有断 续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直l 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity,折刀样强直)鉴别v折刀样强直l被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速 减弱,如开水果刀样l常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直 面具脸(masked face)面容呆板、双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesi
12、a)语速变慢、语音低调小写征随意运动减少、缓慢、笨拙手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)步态:n 早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失n 后期:小步态,启动困难,慌张步态 (festination)n姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常n 转弯时躯干僵硬,用 连续小步使躯干与头 部一起转动n 自坐位卧位起立困难n 行走中全身僵住，不能动弹（冻结现象）n 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)临床表现4.姿势障碍慌张步态v 感觉障碍：早期可出现嗅觉减退或睡眠障碍临床表现非运动症状v可伴
13、有不安腿综合症v可先于运动症状而发生v精神障碍精神障碍：抑郁、焦虑。晚期认知功能障碍乃抑郁、焦虑。晚期认知功能障碍乃至痴呆，视幻觉多见至痴呆，视幻觉多见临床表现非运动症状v 自主神经功能障碍:多汗顽固性便秘、溢脂性皮炎。后期可出现性功能减退、排尿障碍&体位性低血压CTMRI检查无特征性所见，PET或SPECT检查有辅助诊断价值。早期可显示脑内DAT（多巴胺转运体）功能显著 ,DA递质合成,可早期诊断&病情监测辅助检查其他:嗅觉测试、经颅超声血&CSF常规检查无异常,检测CSF高香草酸HVAPD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-CIT 示踪DA转运体PET成像辅助检查
14、1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断必备运动迟缓至少具备以下1项：静止性震颤 姿势平衡障碍 肌强直 中老年发病,缓慢进展性病程偏侧起病左旋多巴治疗敏感(2)变性(遗传性)帕金森综合征(3)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(4)特发性震颤(5)抑郁症(1)(继发性)帕金森综合征 弥散性路易体病(DLBD)肝豆状核变性(WD)亨廷顿舞蹈病(HD)多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBGD)(1)(继发性)帕金森综合征病因明确,例如:脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物重金属&CO中毒（迟发性脑病）2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断(2)变性(遗传性)帕金森综合征 6080岁
15、多见 临床特征:痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍,痴呆出现早,进展迅速,可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳,对副作用极敏感 诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断1)常染色体显性遗传路易小体病(2)变性(遗传性)帕金森综合征 可引起帕金森综合征 青少年发病,一侧或两侧上肢粗大震颤,随意运动 加重,静止减轻,有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性,尿铜肝铜 CT见双侧豆状核低密度灶，MRI见T1低信号T2高信号2)肝豆状核变性(Wilson disease,WD)遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和基底核变性疾病286页 绿褐色或金褐色(2)变性(遗传性)帕金森综合征 舞蹈-手足徐
16、动样不自主运动 如运动障碍以肌强直运动减少为主,易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传)伴痴呆精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊 诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断3)亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)临床症状体征:锥体外系 锥体系 小脑 自主神经1)多系统萎缩(Multiple system atrophy,MSA)v 主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统v 左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(3)帕金森叠加综合征2.鉴别诊断1)MSA:纹状体黑质变性(SND)
17、病理改变:累及尾状核壳核苍白球 临床特征 运动迟缓&肌强直,震颤不明显 可有锥体系小脑&自主神经症状(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断1)MSA:Shy-Drager综合征(SDS)临床特征:自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断1)MSA:橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)临床特征:小脑锥体系症状突出 MRI显示:小脑&脑干萎缩(5)帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断2)进行性核上性麻痹(PSP)临床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差(3)帕金森叠加
18、综合征 CT/MRI特征:脑干上部萎缩诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断 发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部 引起点头或摇晃,无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史(4)特发性震颤2.鉴别诊断(5)抑郁症 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少,与PD相 似,二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效2.鉴别诊断2.手术及干细胞治疗3.中医、康复及心理治疗1.药物治疗 早期 中期 晚期保护性治疗保护性治疗症状性治疗治疗n治疗不能仅顾眼前，不考虑将来。n现治疗只能改善症状，不能有效阻止病情发展，更无法治愈。n 药物治疗首选，手术治疗补充治疗治疗原则n强调
19、个体化特点，减少药物副作用n有效改善症状，提高生活质量为目标n 坚持剂量滴定、以最小剂量达到满意效果治疗用药原则PD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗 司来吉兰司来吉兰 雷沙吉兰延缓疾病的发展 改善患者的症状 用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)抑制神经元内DA降解,增加脑内DA含量1.保护性治疗单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(苯海索)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗 症状性治疗早期帕金森病小于65岁患者，且不伴智能减退大于大于65岁患者，或伴智能
20、减退岁患者，或伴智能减退首选药物原则何时开始用药治疗副作用:青光眼前列腺肥大禁用口干视物模糊便秘排尿困难 严重可有幻觉妄想,可加重认知障碍 对震颤明显且年轻患者，老年人慎用苯海索 12mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗药物50-100mg,2-3次/d,p.o 副作用:不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常 慎用:肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病 禁用:哺乳期妇女治疗药物(2)金刚烷胺(amantadine)改善运动减少强直&震颤等,适于早期轻症患者v目前治疗本病最基本、最有效药物v 替代机制:外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血 脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA(3)复方左
21、旋多巴：L-Dopa+苄丝肼、L-Dopa+卡比多巴 对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状标准片、控释片、水溶片治疗药物 小剂量开始:62.5-125mg,23次/d 根据病情 缓慢加量至疗效满意和不出现不良反应(3)复方左旋多巴 v 禁用:闭角型青光眼、精神病v 慎用:活动性消化道溃疡v周围性副作用：恶心呕吐体位性低血压,偶有心律失常v 中枢性副作用:运动症状波动异动症精神症状DA替代药物-副作用 目前大多推崇非麦角类DA激动剂为首选药物 尤其年轻PD患者病情初期治疗药物(4)DA受体激动剂非麦角类DA激动剂：吡贝地尔缓释片、普拉克索 司来吉兰司来吉兰 雷沙吉兰胃溃疡慎用禁与
22、5-羟色胺再摄取抑制剂合用（氟西汀）与复方左旋多巴合用可增加疗效治疗药物(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效治疗药物(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂恩他卡朋(entacapone)托卡朋(tolcapone)症状性治疗中期帕金森病增加复方左旋多巴剂量或添加其他复方左旋多巴剂量或添加其他添加复方左旋多巴治疗 症状性治疗晚期帕金森病处理伴发运动并发症和非运动症状继续力求改善运动症状治疗运动并发症剂峰异动症 双相异动症肌张力障碍症状波动：剂末现象、“开-关”现象异动症治疗
