1、一、面临挑战 麻醉深度 清醒快速、完善氧解离曲线药效学方法麻醉药输入麻醉药输入临临 床床 效效 应应AEPIBPHR1030快快 慢慢调整输液速度调整输液速度麻麻 醉醉 深深 度度药动学方法MACEC50n 剂量浓度关系n 血药浓度靶浓度n 副作用个体差异制药学方法 起效迅速 排除迅速 几乎无副作用 无治疗窗限制特殊的化学结构现今只有瑞芬太尼瑞芬太尼苏苏 醒醒临床实际药动学诱 导药效学临床效应调整剂量调整剂量最希望按制药学方法TIVA 协同作用的典型甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料提高用药安全性、有效性稳态血浆浓度需45个半衰期细胞色素酶 P450 基因（CYP）停止输注 40 min内两
2、种药物EC50靶位浓度术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌线性部分（频率和功率）5 g/ml满足手术要 10-15g/ml若合用阿片类药物则降至1g/ml线性部分（频率和功率）曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化意识清醒和消失无重叠，而BIS有术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料大脑皮质对听觉刺激的反应曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95可待因对他们不产生镇痛作用二、药效学进展相互作用相互作用协 同拮 抗TIVA 协同作用的典型 EC50的作用 异丙酚 EC50
3、 3.5 g/ml满足手术要 10-15g/ml若合用阿片类药物则降至1g/ml异丙酚与阿片类药的协同特点 互相协同 不能互相取代 两药增减不成比例稳态血浆浓度需45个半衰期停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 minTCI群体药动学参数差异提高术中血流动力学稳定性术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌细胞色素酶 P450 基因（CYP）大脑皮质对听觉刺激的反应曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度单次注射达峰值浓度 仅1.可乐定
4、：部分选择性，口服、直肠利用度95曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度舍下含服与口服药效相同调节跨膜离子通道的活性曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度血药浓度相关性不如BIS听觉诱发电位指数（AEPI）停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度靶控输注Targeted concentration infusionTCI异丙酚-阿芬太尼联合应用的“反应曲面图”异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度异丙酚靶位浓度异丙酚靶位浓度阿芬太尼靶
5、位浓度阿芬太尼靶位浓度三、药动学进展 药物基因组学 药物代谢个体差异 不同病人药理作用很大不同人群遗传基因不同药物代谢相关酶水平差异活性不同从基因水平基因序列多态性药物效应多样化关系n 指导合理用药n 提高用药安全性、有效性n 避免或减少不良反应n 降低麻醉风险 基因克隆 基因功能测定 细胞色素酶 P450 基因（CYP）CYP1A12C92C192D6对药物影响各不相同 可待因 去甲基化 吗啡 镇痛效应 CYP2D6 高加索人无CYP2D6基因 可待因对他们不产生镇痛作用 黑人CYP2D6是正常人群2倍其镇痛作用增强例：目 前 与 静 脉 麻 醉 有 关 的 基 因受体的多样性的研究最为热点
6、一 旦 突 破 将 产 生 巨 大 指 导 作 用四、制药学的进展瑞芬太尼分子设计的典范1.加入酯键酯键2.血浆和组织中非特异性酯酶非特异性酯酶水解，失去阿片受体激动作用3.与肝功能无关与输注时间无关4.血浆作用位点半时浓度 11.5min5.单次注射达峰值浓度 仅1.5min可以按制药学方法进行静脉麻醉药物剂型异丙酚起效迅速作用时间短苏醒快而完全降低颅内压、眼压抑制咽喉反射连续输注苏醒也不延迟注射部位疼痛过敏反应易受细菌污染脂代谢紊乱优点缺点水溶性差豆油、卵磷脂甘油制药学的重要性制药学的重要性!五、辅助用药2受体激动药和腺苷 2受体分布于突触后膜、前膜 2 A 2 B 2 C2受体激动药受体
7、激动药 抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化 激活钾通道细胞膜超级化突触后膜抑制 抑制钙通道的钙内流 抑制递质释放突触前膜抑制效效 应应听觉诱发电位指数（AEPI）磷酸化的核苷酸又是辅酶异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min正常人清醒：9497丹麦Danmeter公司可待因 去甲基化 吗啡 镇痛效应 CYP2D6术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌可以按制药学方法进行静脉麻醉抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度镇痛（参与阿片类物质镇痛作用的调节）曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度TIVA 协同作用
8、的典型高加索人无CYP2D6基因可待因对他们不产生镇痛作用停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料细胞色素酶 P450 基因（CYP）甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料调节跨膜离子通道的活性输注速度的恒定程度，应为1秒，现为10秒 镇静作用：作用于蓝斑核 类苯二氮卓类药类苯二氮卓类药 抗焦虑作用 记忆作用 镇痛作用：脊髓脊髓上部2受体受体与阿片药协同作用 降压 降心率 抗心律失常 对呼吸、内分泌、消化、血液系统均有作用心脏心脏2受体受体被激动被激动 可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95 美托咪啶：高选择性，作用极强 甲基多巴：效应产生缓慢，效果
9、难以预料临床应用1.术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌2.减轻应激反应3.协同作用减少麻醉药用量4.对老年、高血压、冠心病病人有益5.舍下含服与口服药效相同6.提高术中血流动力学稳定性腺苷 腺嘌呤和核糖体 磷酸化的核苷酸又是辅酶 参与所有细胞功能 分布于细胞内外 所有细胞都产生腺苷受体腺苷受体 P1受体受体A1型A2型 激动激动抑制和兴奋腺苷酸环化酶抑制和兴奋腺苷酸环化酶 分布于全身各器官分布于全身各器官 调节突触的信息传递调节突触的信息传递 调节跨膜离子通道的活性调节跨膜离子通道的活性 抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱、抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱、氨基氨基丁酸、多巴胺、血清素、天冬氨酸丁酸
10、、多巴胺、血清素、天冬氨酸药理效应：药理效应：镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）镇痛（参与阿片类物质镇痛作用的调节）镇痛（参与阿片类物质镇痛作用的调节）低体温效应低体温效应特点：特点：血管扩张作用血管扩张作用 半衰期小于半衰期小于10秒秒 抗交感神经和镇痛作用持续时间相当长抗交感神经和镇痛作用持续时间相当长 A2受体可使血压下降受体可使血压下降六、药物投送系统的进展 药物随时间呈指数衰减 不能维持有效浓度 血浆浓度与效应部位浓度不平衡 难以满足长时间手术麻醉要求单次静脉注射单次静脉注射 稳态血
11、浆浓度需45个半衰期 不适于麻醉诱导 药物容易过量 苏醒延迟持续静脉输注持续静脉输注靶控输注Targeted concentration infusionTCI血浆浓度TCI（bTCI）效应室浓度TCI（eTCI）闭环闭环TCI可待因对他们不产生镇痛作用细胞色素酶 P450 基因（CYP）丹麦Danmeter公司瑞芬太尼分子设计的典范曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度可待因对他们不产生镇痛作用黑人CYP2D6是正常人群2倍其镇痛作用增强术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min六、药物投送系统的进
12、展异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度美托咪啶：高选择性，作用极强曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度与肝功能无关与输注时间无关术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌瑞芬太尼分子设计的典范制药学的重要性!抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化线性部分（频率和功率）丹麦Danmeter公司 麻醉诱导更迅速 麻醉深度调节更灵敏 血浆浓度波动大 病人状况差 循环功能抑制强的药物eTCI主要特点不适于eTCITCI有待解决的问题1.个体差异2.TCI群体药动学参数差异3.血浆药物浓度测定的准确、精确度差异4.计算机控制程序的差异5.输注泵机械制造
13、水平的差异6.输注速度的恒定程度，应为1秒，现为10秒七、量化麻醉深度及闭环TCI 血流动力学 食道下端平滑肌收缩 心率变异 脑电分析 诱发电位深度监测深度监测量化指标线性部分（频率和功率）非线性部分（位相和谐波）范围：0100正常人清醒：9497脑电双频指数脑电双频指数（BIS）不能很好反映中枢神经对刺激的反应 滞后现象，不能预测即时意识恢复缺点缺点 大脑皮质对听觉刺激的反应 丹麦Danmeter公司听觉诱发电位指数听觉诱发电位指数（AEPI）A-lineAEPI麻醉深度监测麻醉深度监测AAIl 意识清醒和消失无重叠，而意识清醒和消失无重叠，而BIS有有l 血药浓度相关性不如血药浓度相关性不
14、如BIS闭环TCI血流动力学麻醉药用量苏醒时间与开环与开环TCI无差异无差异谢 谢！异丙酚-阿芬太尼联合应用的“反应曲面图”正常人清醒：9497曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度对老年、高血压、冠心病病人有益磷酸化的核苷酸又是辅酶TIVA 协同作用的典型停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌稳态血浆浓度需45个半衰期非线性部分（位相和谐波）抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化意识清醒和消失无重叠，而BIS有细胞色素酶 P450 基因（CYP）曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度听觉诱发电位指数（AEPI）可乐定：部分选择性，口服、
15、直肠利用度95调节跨膜离子通道的活性美托咪啶：高选择性，作用极强异丙酚 EC50 3.靶控输注Targeted concentration infusionTCI协同作用减少麻醉药用量血浆和组织中非特异性酯酶水解，失去阿片受体激动作用一、面临挑战 麻醉深度 清醒快速、完善药动学方法MACEC50n 剂量浓度关系n 血药浓度靶浓度n 副作用个体差异二、药效学进展相互作用相互作用协 同拮 抗异丙酚-阿芬太尼联合应用的“反应曲面图”异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度异丙酚靶位浓度异丙酚靶位浓度阿芬太
16、尼靶位浓度阿芬太尼靶位浓度 可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95 美托咪啶：高选择性，作用极强 甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料临床应用1.术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌2.减轻应激反应3.协同作用减少麻醉药用量4.对老年、高血压、冠心病病人有益5.舍下含服与口服药效相同6.提高术中血流动力学稳定性 稳态血浆浓度需45个半衰期 不适于麻醉诱导 药物容易过量 苏醒延迟持续静脉输注持续静脉输注细胞色素酶 P450 基因（CYP）血药浓度相关性不如BIS靶控输注Targeted concentration infusionTCI血浆作用位点半时浓度 11.六、药物投送系统的进展曲
17、面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度2受体分布于突触后膜、前膜镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度调节跨膜离子通道的活性线性部分（频率和功率）不同病人药理作用很大不同不能很好反映中枢神经对刺激的反应靶控输注Targeted concentration infusionTCI细胞色素酶 P450 基因（CYP）舍下含服与口服药效相同抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化瑞芬太尼分子设计的典范细胞色素酶 P450 基因（CYP）调节跨膜离子通道的活性对老年、高血压、冠心病病人有益
18、镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）细胞色素酶 P450 基因（CYP）单次注射达峰值浓度 仅1.曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度对老年、高血压、冠心病病人有益停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度提高术中血流动力学稳定性六、药物投送系统的进展可乐定：部分选择性，口服、直肠利用度95甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料稳态血浆浓度需45个半衰期制药学的重要性!曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度意识清醒和消失无重叠，而BIS有六、药物投送系统的进展抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱、氨基丁酸、
19、多巴胺、血清素、天冬氨酸镇痛（参与阿片类物质镇痛作用的调节）黑人CYP2D6是正常人群2倍其镇痛作用增强听觉诱发电位指数（AEPI）大脑皮质对听觉刺激的反应舍下含服与口服药效相同线性部分（频率和功率）稳态血浆浓度需45个半衰期异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min输注泵机械制造水平的差异协同作用减少麻醉药用量术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度TIVA 协同作用的典型不能很好反映中枢神经对刺激的反应血浆药物浓度测定的准确、精确度差异单次注射达峰值浓度 仅1.舍下含服与口服药效相同抑制腺苷酸环化酶调控蛋白磷酸化停止输注 40 min内两种药
20、物EC50靶位浓度异丙酚 EC50 3.舍下含服与口服药效相同丹麦Danmeter公司停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度TIVA 协同作用的典型黑人CYP2D6是正常人群2倍其镇痛作用增强对老年、高血压、冠心病病人有益异丙酚-阿芬太尼不同比例输注 300 min甲基多巴：效应产生缓慢，效果难以预料舍下含服与口服药效相同腺苷受体 P1受体术前用药：镇静、抗焦虑、止吐、抑制腺体分泌大脑皮质对听觉刺激的反应六、药物投送系统的进展停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度细胞色素酶 P450 基因（CYP）七、量化麻醉深度及闭环TCI血浆和组织中非特异性酯酶水解，失去阿片受体激动作用调节跨膜离子通道的活性曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度镇静催眠、抗惊厥、抗伤害反应（主要作用于脑内和脊髓背角内的腺苷受体）2 A 2 B 2 C曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度TIVA 协同作用的典型曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度曲面图最低点为异丙酚阿芬太尼苏醒最快靶位浓度停止输注 40 min内两种药物EC50靶位浓度不同病人药理作用很大不同舍下含服与口服药效相同靶控输注Targeted concentration infusionTCI
