1、食品毒理学第一章绪食品毒理学第一章绪论论背背 景景 资资 料料n1987年12月至1988年2月，上海甲型肝炎暴发性流行事件，30万市民染上肝炎。n1996年6月27日至7月21日，云南曲靖地区会泽县发生食用散装白酒甲醇严重超标的特大食物中毒事件,192人中毒，35人死亡，6人致残。n1997年6月底至7月上旬，云南思茅地区发生群众自行采食蘑菇中毒事件，共有255人中毒，死亡73人。n1998年2月，山西省朔州、忻州、大同等地区连续发生的多起重大的假酒中毒事件，有200多人中毒，夺去了27人生命。n1987年至1999年期间，发生并流行于英国的牛海绵状脑病(疯牛病)导致病牛达17余万头，英国为
2、此损失300亿美元。n1999年5月比利时“二恶英污染食品”事件，造成的直接损失达3.55亿欧元，如果加上与此关联的食品工业，损失已超过上百亿欧元。背背 景景 资资 料料n2000年底至2001年初，法国发生李斯特氏菌污染食品事件，有6人死亡。2000年6月，食用日本雪印牌牛奶使14500多人患有腹泻、呕吐疾病，180人住院治疗，使占牛奶市场总量14%的雪印牌牛奶进行产品回收，全国21家分厂停业整顿。n2001年1月，浙江省杭州市60多人到医院就诊，症状为心慌、心跳加快、手颤、头晕、头痛等，原因是食用了含有“瘦肉精”(即盐酸克伦特罗)的猪肉。n20072007年年3 3月月20082008年年
3、9 9月，美国发生月，美国发生40004000多起猫、狗等宠物中毒死亡多起猫、狗等宠物中毒死亡的事件。这些动物多死于肾衰竭，在它们的肾脏中可见到结晶和的事件。这些动物多死于肾衰竭，在它们的肾脏中可见到结晶和结石形成。结石形成。n截至截至2008-09-172008-09-17，各地临床诊断因肾结石患儿，各地临床诊断因肾结石患儿62446244例例 死亡死亡3 3例。例。n20092009年年 地沟油事件地沟油事件n20092009年年 毒豇豆事件毒豇豆事件n20102010年年 反式脂肪酸反式脂肪酸n20112011年年 大肠杆菌大肠杆菌O114O114、台湾增塑剂事件、台湾增塑剂事件n201
4、22012年年“油条精油条精”三聚氰胺(Melamine)n三聚氰胺作为化工原料主要用于生成三聚氰胺一甲醛树脂，同时还广泛用于涂料、塑料、黏 合剂、纺织、造纸等工业生产中。n三聚氰胺有3种同系物，分别为q三聚氰酸(cyanuric acid)q三聚氰酸一酰胺(ammelide)q三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺的中毒症状是什么n三聚氰胺经口给予的动物实验中常见的临床症状包括饲料消耗量减少，体重减轻，膀胱结石，结晶尿症，膀胱上皮细胞增生以及存活率降低。三聚氰胺的中毒机制是什么？n目前认为三聚氰胺中毒的机制是肾衰。n虽然在 肾脏和膀胱中都发现了结晶，但现在仍不清楚在三聚氰胺摄入之后肾衰
5、竭的发生和肾脏的结晶作用之间是否有直接的联系。qCornell大学的Smith拍摄了结晶的电子显微镜照片，并在实验室进行三聚氰胺和三聚氰酸的混合实验，重现这种结晶的形成。这是一个瞬间反应，当两种物质的澄清溶液混合后，呈烟雾状，静置片刻，晶体下沉。三聚氰胺是怎样代谢的？n目前的研究认为，三聚氰胺在机体内的代谢属于不活泼代谢或惰性代谢不活泼代谢或惰性代谢，即它在机体内不会迅速发生任何类型的代谢变化。n单胃动物以原体形式或同系物形式排出三聚氰胺，而不是代谢产物的形式。n三聚氰胺对不同动物的毒性具有选择性，这种毒性的选择性可能是由于不同动物种属间毒物代谢的动力学差异引起的。三聚氰胺对动物的毒性如何？n
6、三聚氰胺对哺乳动物低毒。大鼠连续2 h吸入粉尘200 mgm3，未见中毒症状。大鼠吸入80100 mgm3，2次d，6次周，连续4个月以上，出现体重增加迟滞，中枢神经系统及肾功能紊乱，肺内炎性改变等，长时间反复接触可对肾脏造成损伤，对眼及皮肤无刺激作用。动物途径时间指标小鼠经口LD504550mgkg经口13周NOAEL1 600 mg(kgwd)大鼠经口LD503160 mgkg经口13周NOAEL63 mg(kgwd)经口28dNOAEL240 mg(kg.w.d)经口14dNOAEL417 mg(kgwd)第一章 绪论第一节第一节 食品毒理学概述食品毒理学概述食品：指各种供人类食用或饮用
7、的成品和原料以食品：指各种供人类食用或饮用的成品和原料以及按照传统既是食品又是药品的物品，但是及按照传统既是食品又是药品的物品，但是不包括以治疗为目的的物品和烟草。不包括以治疗为目的的物品和烟草。食品应当无毒、无害，符合应当有的营养要食品应当无毒、无害，符合应当有的营养要求，具有相应的色、香、味等感官性状。求，具有相应的色、香、味等感官性状。食品卫生法食品卫生法第二章第六条第二章第六条食品安全及食品安全问题n食品安全食品安全:对食品按其原定用途进行生产和对食品按其原定用途进行生产和或食用时不会对消费者造成损害的一种或食用时不会对消费者造成损害的一种“担担保保”。q食品安全性强调食品中不应含有可
8、能损害或威胁食品安全性强调食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的物质或因素。人体健康的物质或因素。n食品卫生食品卫生:为确保食品安全性和适合性在食物为确保食品安全性和适合性在食物链的所有阶段必须创造的一切条件和采取的措链的所有阶段必须创造的一切条件和采取的措施施”，n前者是目标，后者是达到目标的保障。前者是目标，后者是达到目标的保障。toxic-logy-v毒理学是一门研究外源物对生物体有害影响的综合性学科。v毒理学主要分为三个研究领域毒理学主要分为三个研究领域v描述毒理学描述毒理学v机制毒理学机制毒理学v管理毒理学管理毒理学食品毒理学（food toxicology）研究内容n食品中有害物质
9、的来源、化学成分、理化性质在食物中的存在形式n摄入途径n在体内的过程n有害物质的损害作用、毒性性质、大小n毒理机制n安全限量、管理和预防措施学科任务学科任务n研究食品中毒物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；n研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施；n研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准。学科性质、地位学科性质、地位n毒理学毒理学:是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学，n卫生毒理学卫生毒理学(health toxicology
10、)属于预防医学的范畴，是毒理学的一个分支学科，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等。n食品毒理学食品毒理学属于预防医学的范畴，是卫生毒理学的一个分支学科，是毒理学的基础知识和研究方法在食品科学中的应用，是现代食品卫生学的一个重要组成部分。毒理学研究的对象n工业化学物n环境污染物n食品中的有害成分食品中的有害成分n农用化学物n生活日用品中的有害成分n生物毒素n医用药物n军用毒剂n放射性核素二、食品毒理学研究的方法n药理学、分析化学、仪器分析、物理学、生物学、生态学、生物化学、微生物学、免疫学、生理学、病理学药理学、食品卫生学、流行病学、数理统计学等n归纳起来即三种方法
11、：归纳起来即三种方法：q主要是动物毒性试验，主要是动物毒性试验，q其次是化学方法其次是化学方法q群体调查。群体调查。研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法（一）实验室研究n1。动物毒性试验：多用哺乳动物，也可利用微生物昆虫、细胞培养或组织培养等特殊试验。n2。化学方法：是利用分析化学、物理化学和仪器分析等方法进行提取，研究毒物的化学组成、所含杂质、稳定性、溶解度、解离度以及在生物体内代谢产物的检验等，有助于毒物作用机理的研究。1体内试验n也称为整体动物试验。n可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。n检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行。q例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性
12、试验和慢性毒性试验等。n按目标生物可能接触的剂量和途径使实验生物在一定时间内接触食品污染物，然后观察生物出现的形态和功能的变化。n整体生物实验不仅可以反映食品污染物的综合生物学效应，而且可以反映在生物整体状态下环境污染物的各种生物学效应。n实验对象实验对象:采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。n哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。2.体外试验n利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究，n多用于外源化学
13、物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。q 游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时问内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。q细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，Primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系(cell line)。q细胞器(orga
14、nelle)：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。n体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验研究的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。动物试验整体动物实验整体动物实验（In vivo)In vivo)一般毒性试验特殊毒性试验急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性致突变致突变致癌致癌致畸致畸体外试验体外试验（In vitroIn vitro）微生物试验哺乳动物试验致突变致突变器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平（二）群体调查n用流行病调查方法，
15、对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查。往往需要采取逆向研究或通过中毒事件的调查，而对人群或动物群体进行普查。n也可以将动物毒性实验的结果在群体中验证，可直接观察对人体健康的影响，为指定有关卫生标准提供依据，以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质，不呈现任何毒性反应。人体观察n通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。n有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。流行病学研究n对于在环境中已存在的外源化学物，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，
16、n可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，n优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。必须将体内和体外实验的结果外推到人，并与人体观察必须将体内和体外实验的结果外推到人，并与人体观察和流行病学研究的结果综合起来，以对所研究的外源化和流行病学研究的结果综合起来，以对所研究的外源化学物进行危险度评价。学物进行危险度评价。食品毒理学研究方法的比较。三、食品毒理学的发展简史古代与中世纪毒理学n萌芽5000前（3000-2000B.C)n有文字记载约3500年历史n1500B.C古埃及医书中已记载铅、铜、砷等有毒物质古代与中世纪毒理学
17、n上古时代，据淮南子修务训记载“神农尝百草，日遇七十二害”。n我国最早的一部药物学专著神农本草经，将药物按其功用分为上品、中品和下品三类。上 品 药 1 2 0 种，无 毒 而 可 久 服 的 药 物上 品防 治 一 般 疾 病 的 药 物中 品多 半 是 有 毒 的 药 物下 品药 物古代与中世纪毒理学n2500年前的孔子就曾对他的学生讲授过著名的“五不食”原则：q鱼馁而肉败，不食q色恶，不食q臭恶，不食q失饪，不食q不时，不食n这是文献中有关饮食安全的最早记述。主要反映在两个方面n1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验n2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突
18、和谋杀启蒙时代毒理学n产业革命前q由于社会上中毒、误服法医毒理学q化学药物的合成 药物毒理学q毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定了基础n产业革命后（19世纪）西 方 医 学n公元前82年，古罗马萨拉氏（Lucius Cornelius Sulla）制定了第一部有关中毒的法律。瑞士学者Paracelsus（14931541）所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性所有物品都是毒物，因为不存在没有毒性的物品。剂量就能使一种物品成为毒物。的物品。剂量就能使一种物品成为毒物。wParacelsus对毒物的主要论点是：毒剂是化学物质，化学物质对人体的反应必须通过实验观察，有时治疗作用与毒
19、副作用在剂量上难以区别。毒物和非毒物之间没有严格的界限。同一种化学物质，由于使用剂量、对象和方法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒物。16 世纪世纪 瑞士 Paracelsus The dose makes the poison.Paracelsus对毒理学理论的主要贡献n提出了毒物是化学物的概念n检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究n应注意区别治疗作用和毒性作用n治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分近代毒理学的萌发和发展n萌发：近代毒理学的研究始于16世纪。许多学者围绕各种职业接触的化学物质开展大量实验研究工作，使实验毒理学获得迅速发展n西班牙学者Orfila(179
20、81853)：现代毒理学的奠基人q组织和体液中的毒物的化学分析鉴别q出版了第一本毒理学专著，提出毒理学是一门独立的学科。q实验动物的系统应用近代毒理学发展简介n发展：毒理学在19世纪得到快速的发展n毒物分析方法的早期发展nMarsh,1836年提出砷的测定方法 nReinsh，1841年提出分离和测定汞和砷的方法nMi Scherlich 1855 检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究nF.Magendie,1809，研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理nC.Bernard,1850年，发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位解毒剂的发明及新毒剂的应用nC.Voegthin,1924,提出砷
21、及其他一些重金属对SH基作用的机理n陈克恢，1934，提出亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物的解毒剂nR.A.Petera,1945，发现BAL(二巯基丙醇)是砷的特效解毒剂nP.Miiler,1944发明DDT等有机氯杀虫剂nG.Schader,1952,合成有机磷化合物世界著名的八大公害事件n1.比利时马斯河谷事件：工业废气和粉尘n2.美国洛杉矶烟雾事件：光化学烟雾n3.美国多诺拉事件：SO2及氧化物与大气粉尘，进而造成大气污染n4.英国伦敦烟雾事件：煤烟性烟雾n5.日本水俣病事件：含甲基汞鱼虾、贝类n6.日本四日市废气事件：n7.日本的爱知糠油事件：多氯联苯混入米糠油n8.日本富士山的痛
22、痛病事件：含镉稻米事件（六）水俣病事件（19531956）n日本熊县水俣市，因石油化工厂排放含汞废水，人们食用了被汞污染和富集了甲基汞的鱼、虾、贝类等水生生物，造成大量居民中枢神经中毒，死亡率达38，汞中毒者达238人，其中60多人死亡 n1973年两次水俣病患者共900多人，死亡近50人，两万多人受到不同程度的危害。症状：手脚麻木，哆嗦，头疼，耳鸣，视力减退，听力困难，言语表达不清，动作迟缓，失去味觉嗅觉，健忘（七）痛痛病事件n19551972年于日本富山县神通川流域。锌、铅冶炼工厂等排放的含镉废水污染了神通川水体，两岸居民利用河水灌溉农田，使土地含镉量高达78ppm，居民食用含镉量达12p
23、pm的稻米和饮用含硫酸镉的镉水而中毒，损害肾，导致胃软化，1972年3月患者已超过180人，死亡34人。症状：经410小时的潜伏期，出现咳嗽、胸闷、呼吸困难，伴寒战、背部和四肢肌肉和关节酸痛，胸部X线检查有片状阴影和肺纹理增粗。严重患者出现肺水肿和心力衰竭。口服镉化合物引起中毒的临床表现酷似急性胃肠炎，有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、全身无力、肌肉酸痛，重者有虚脱。（八）米糠油事件n1968年日本九州爱知县一个食用油厂在生产米糠油时，操作失误使米糠油中混入了在脱臭工艺中使用的热载体多氯联苯，把被污染了的米糠油中的黑油用去做鸡饲料，造成了几十万只鸡中毒死亡的事件。随后陆续发现了因食用被多氯联苯污染的食
24、物而得病的人。n病人初期症状是皮疹、指甲发黑、皮肤色素沉着、眼结膜充血，后期症状转为肝功能下降、全身肌肉疼痛等，重者会发生急性肝坏死、肝昏迷，以至死亡。美国n1906年：食品与药物法，n1938年由国会通过了新的联邦食品、药物和化妆品法，n1947年通过了联邦杀虫剂、杀菌剂、杀鼠剂法，两法以后又陆续作过多次修正，至今仍为美国保障食品安全的主要联邦法律。n世界卫生组织和粮农组织自60年代组织制定了食品法典，并数次修订，规定了各种食物添加剂、农药及某些污染物在食品中允许的残留限量，供各国参考并借以协调国际食品贸易中出现的食品安全性标准问题。n独立的毒理学合同机构（contract research
25、 organization CRO），主要接受合同委托，进行毒性鉴定和评价。中国n五十年代：中央卫生研究院营养学系与卫生部药品生物鉴定检定所n六十年代：木薯毒性、农残毒性、粮食薰蒸剂及白酒中甲醇毒性等进行了食品安全性毒理学评价 n七、八十年代在全国各个省市建立了食品检验和食品卫生检测网。n我国于1982年制定了中华人民共和国食品卫生法（试行），经过13年的试行阶段1995年由全国人大常务委员会通过，成为具有法律效力的食品卫生法规。n1994年正式颁布和实施了食品安全性毒理学评价程序和方法标准。n这些法规标准及食品监督机构为我国食品质量和安全性提供了法律和行政上的保障。食品被污染的主要途径n农药
26、污染n工业三废污染n微生物污染n兽药残留污染n运输污染n加工污染n事故性污染食品安全的现代问题n（1）营养过剩或营养失衡；n（2）酗酒；n（3）微生物污染；n（4）自然产生的食品毒素；n（5）环境污染物（包括核污染）；n（6）农药及其他用化学品残留物；n（7）兽用药物残留；n（8）包装材料污染；n（9）食品添加剂和饲料添加剂；n（10）新开发食品及新工艺产品（如生物技术食品、辐照处理食品等）；n（11）其他化学物质引起的饮食风险（如工业事故污染食品）。现代毒理学的发展趋势n毒理学研究越来越早地介入新产品的开发，直接为新产品创新及其创新决策提供科学依据。n在新产品开发的早期就进行毒理学研究。n一
27、是用简单、快速、经济的定性筛选方法，淘汰毒性较高的化学物，选出安全性好的候选化学物；n二是通过对化学物毒性机制和结构效应关系的研究，指导筛选已有的化学物和合成新的化学物，现代毒理学发展至今约100年，具有以下特点n研究范围不断扩大，合同研究机构应运而生n研究内容不断深入，并取得了一些突破性的进展毒理学展望毒理学展望X从高度从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；科）；X从体内试验（从体内试验（in vivoin vivo）到体外试验（到体外试验（in in vitrovitr
28、o）；）；X从结构活性关系（从结构活性关系（SARsSARs）到三维（到三维（3 3D D）定量定量结构活性关系（结构活性关系（QSARsQSARs）；）；X从定性毒理学到定量毒理学；从定性毒理学到定量毒理学；X从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）v从整体动物试验到替代试验从整体动物试验到替代试验 替代法（替代法（alternativesalternatives）又称又称“3“3R”R”法，法，即即 优化（优化（refinementrefinement）试验方法和技术试验方法和技术 减少（减少（reductionreduction）受试动物的数量和痛苦受试动物的数量和痛苦 取代（取代（replacementreplacement）整体动物试验的方法整体动物试验的方法责任心责任心(responsibility)课程总结：n1.什么是食品毒理学？其研究内容有哪些？可分为哪些研究领域研究领域？学科任务是什么？n2.食品毒理学有哪些研究手段？n3.在毒理学学科建立的过程中，有哪些做出特殊贡献人物？
