1、2023-1-251中药注射剂的不良反应及中药注射剂的不良反应及 临临 床床 对对 策策2023-1-252主主 要要 内内 容容l中药注射剂介绍中药注射剂介绍l中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应l中药注射剂产生不良反应的根源中药注射剂产生不良反应的根源l对策对策2023-1-253一、中药注射剂介绍l以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉
2、末或浓溶液。供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药制药工艺技术解析中药制药工艺技术解析l中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药药剂学中药药剂学2023-1-254（一）、给药途径（一）、给药途径 1 1
3、、静脉给药：静脉注射、静脉给药：静脉注射l优点：优点：吸收快、起效快、血药浓度高吸收快、起效快、血药浓度高 有效原形吸收完全，无首过效应有效原形吸收完全，无首过效应 与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好l缺点：缺点：没有生物屏障，所有成分直接进入血液，没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。易引起溶血、过敏等不良反应。2023-1-255 2 2、皮下给药：肌肉注射、皮下给药：肌肉注射 药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。过去各地方
4、批准的老品种多为肌肉注射液过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液l优点：优点：有效成分原形吸收，药效作用也较快。有效成分原形吸收，药效作用也较快。l缺点：缺点：生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。2023-1-256（二）、剂型（二）、剂型l小针剂（注射液）：常用剂型，相对要求低，小针剂（注射液）：常用剂型，相对要求低，成本低。成本低。l输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难 度高，价格高。度高，价格高。l粉针：药液分装冻干（西林瓶直接冻干）粉针：药液
5、分装冻干（西林瓶直接冻干）冻干粉分装（盘冻、粉碎、分装）冻干粉分装（盘冻、粉碎、分装）喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）成型技术要求较高，成本高。成型技术要求较高，成本高。2023-1-257l液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。稳定性相对较差。l固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高；除菌工艺要求较高；对溶解度要求较高；且冻对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。干成
6、型有一定难度。l临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。，且稳定性好利于贮藏。2023-1-258（三）、处方形式（三）、处方形式l有效部位注射剂：有效部位注射剂：静脉注射剂静脉注射剂(有效成分含量有效成分含量80%80%以上以上)肌肉注射剂肌肉注射剂(有效成分含量有效成分含量70%70%以上以上)l中药复方注射剂：中药复方注射剂：静脉注射剂静脉注射剂 (有效成分含量有效成分含量25%25%以上以上以上以上)肌肉注射剂肌肉注射剂 (有效成分含量有效成分含量20%20%以上以上以上以上)l单体中药注射液：单体成分含量单体中药注射液：单
7、体成分含量90%90%以上以上以上以上2023-1-259 从产品质量控制上来说，单体、有效部位从产品质量控制上来说，单体、有效部位、中药复方依次越难控制。、中药复方依次越难控制。从有效性上来说，不是前面优于后者。从有效性上来说，不是前面优于后者。但从安全性上，前者优于后者但从安全性上，前者优于后者2023-1-2510(一一)、长期忽略的、长期忽略的ADR中药中药ADR中药比西药安全？中药比西药安全？lUMC（19682002.6）共收到怀疑植物药引起的）共收到怀疑植物药引起的ADR报告共报告共1500份，占全部份，占全部ADR 285万多件的万多件的0.53%lSDA-ADR中心中心10年
8、收到与中药相关的病例数和死亡年收到与中药相关的病例数和死亡人数，约占全部报告总数的人数，约占全部报告总数的5%。l20世纪世纪50年代年代ADR仅有仅有26例例,60年代年代147例例,70年代年代398例例,80年代年代2217例例,而而19911994年的年的4年内即达到年内即达到3273例。例。中国药学杂志中国药学杂志 2000(增刊增刊):610二、中药注射剂的不良反应二、中药注射剂的不良反应2023-1-2511 近10多年来，我国中药注射中药注射剂不良反应报告不断增加 19601993年国内期刊的780篇文献共报告3009例中药中药不良反应，其中注射注射剂引起的仅占6.3(不到20
9、0例)。19942002年9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道了355例中药注射中药注射剂不良反应。2023-1-2512 不良反应报告数增加的原因：一方面是由于中药注射中药注射剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。2023-1-2513 1、国外对、国外对含麻黄碱或麻黄含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多
10、，美国中毒控碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心制中心2001年报告，与其他植物药相比，发年报告，与其他植物药相比，发生生ADR的的RR100 Ann Intern Med 2003;138:6全球中药全球中药ADR的四大事件的四大事件2023-1-2514lFDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。l加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品l2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性2023-1-25152、1989年发生含年发生含色氨酸色氨酸的
11、植物药制剂引起嗜酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生1500余例，其中至少余例，其中至少37例死亡例死亡3、2001年发现年发现Kava或或Kavaine(麻醉椒或麻醉麻醉椒或麻醉椒碱椒碱)引致严重肝损害，全球共引致严重肝损害，全球共68例，其中例，其中6例例需行肝移植，需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料份的药品和饮料2023-1-2516 4、2002年发现年发现马兜铃酸马兜铃酸可引致肾衰和肾乳可引致肾衰和肾乳头癌
12、。我国迄今已有头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场多国己将含此成份的中药撤出市场 Clin Pharmacol Therap 2002;71:4114132023-1-2517比利时医师比利时医师Nortier 等（等（2000）发表）发表“中草药广防己中草药广防己并发肾乳头癌并发肾乳头癌”，并称之为，并称之为“中草药肾病中草药肾病”（在减（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。功能衰竭）。美国医师美国医师Aschwanden（2001）发表题为）发表题为“草药有草药有益于健康
13、，但安全性如何？益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。FDA于于2000年年6月月20日从市场撤出含马兜铃酸的日从市场撤出含马兜铃酸的13种种中药或中成药中药或中成药,均含有关木通。均含有关木通。马兜铃酸问题马兜铃酸问题2023-1-2518l台湾常氏等（台湾常氏等（20012001）报告自）报告自1994199819941998年共年共2020例中草例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关l我国陈文等（我国陈文等（20012001）报告自）报告自1
14、998200019982000年共年共5858例马兜例马兜铃酸肾病铃酸肾病l李晓玫等报告李晓玫等报告5151例马兜铃酸肾病（例马兜铃酸肾病（迄今共有迄今共有157157例例）l我国最早报告我国最早报告“急性木通中毒致死急性木通中毒致死1 1例例”是在是在19761976年年,实际是关木通。实际是关木通。“是是 药药 三三 分分 毒毒”2023-1-2519(二二)补药补药 维生素 人 参(三三)中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应 国家药品不良反应监测中心前十期国家药品不良反应监测中心前十期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报有有14种中成药不良反应，中药注射剂占到种中成药不良反应，中
15、药注射剂占到9种。种。2023-1-2520 1、葛根素风波：、葛根素风波：2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。2023-1-25212、鱼腥草事件、鱼腥草事件:2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起
16、了强烈的反响。2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过。3、双黄连注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、清开灵注射液2023-1-2522三、中药注射剂产生不良反应的根源三、中药注射剂产生不良反应的根源 面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个产品，国家药品不良反应监测中心前十期产品，国家药品不良反应监测中心前十期药品不药品不良反应信息通报良反应信息通报有有1414种中成药不良反应，中药注种中成药不良反应，中药注射剂占到射剂占到9 9种。种。根根
17、 源源 何何 在？！在？！2023-1-2523l中药注射剂研发时处方药物选择的误区中药注射剂研发时处方药物选择的误区l中药注射剂上市前临床试验的局限中药注射剂上市前临床试验的局限l中药注射剂质量标准的偏低中药注射剂质量标准的偏低l中药注射剂生产工艺相对落后中药注射剂生产工艺相对落后l中药注射剂的临床使用中药注射剂的临床使用2023-1-2524中药注射剂中药注射剂研发时处方药物选择的误区研发时处方药物选择的误区l突出的两种现象突出的两种现象 复方制剂多：我国列入国家标准的中药注射剂有109种，复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种。而清热解毒注射剂更
18、是多达12味。以非药典品种作为原料使用多：59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37%左右（19种），如雪上一枝蒿、毛冬青等。有的复方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大，而大量非药典品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等少有参考资料和标准可依，增加了中药注射剂不良反应的发生机会。2023-1-2525l辨证论治的淡化辨证论治的淡化 中药注射剂产业化所导致：1、处方固定化，难以随证加减。2、为使质量可控性提高，研发时简化原方。中医学辨证论治的特点是中医用药具有高度的针对性和灵活性，处方可随证加减，但是这
19、种特点很难在中药注射剂上得到体现。2023-1-2526l临床试验病例量较小：临床试验病例量较小：我国药品上市前临床过敏试验仅500例，而国外发达国家做到4000-5000例l试验过程短、观察期短试验过程短、观察期短l受试者的选择面窄受试者的选择面窄 年龄、体质等年龄、体质等l用药条件控制相对严格用药条件控制相对严格 用法用量、服药时间、疗程用法用量、服药时间、疗程中药注射剂上市前临床试验的局限中药注射剂上市前临床试验的局限2023-1-2527欲发现欲发现1,2,3例例ADR需观察病例数需观察病例数(95%(95%把握度把握度)ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/10030048065
20、01/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,0002023-1-2528 中药注射剂上市后，面对的是用药中药注射剂上市后，面对的是用药病例数增加，患者和疾病呈多样化，一病例数增加，患者和疾病呈多样化，一些隐藏的不良反应将会因不可控因素（些隐藏的不良反应将会因不可控因素（年龄、性别、体质、用法用量、相互作年龄、性别、体质、用法用量、相互作用）的影响而逐渐显现。用）的影响而逐渐显现。2023-1-2529l成分多而复杂，无法一一质控成分多而复杂，无法一一质控 现行的鱼腥草注射剂质量标准是98年修订后的，只
21、能对1种成分进行控制，而该注射液含多种成分。药典收载品种仅4种，其中双黄连、清开灵的ADR也一度引起人们关注。相当一部分中药注射剂对反映其内在质量的重要指标主要有效成分的含量也未规定。指纹图谱标准进展缓慢。l安全性药理试验不全面安全性药理试验不全面 现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。中药注射剂质量标准的偏低2023-1-2530l中药注射剂的制备工艺：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。109个品种中，除去12个保密品种，其余97个品种中很少有新方法、新技术、新工艺的应用。工艺落后的直接后果：成分复杂、
22、杂质蛋白等残留多、微粒过大ADR增多中药注射剂生产工艺的落后2023-1-2531（一）中药注射剂的使用现状（一）中药注射剂的使用现状l用量：量大的中药产品主要以用量：量大的中药产品主要以“中药西制中药西制”为主为主l分类：主要集中在抗肿瘤和抗心血管疾病两大类分类：主要集中在抗肿瘤和抗心血管疾病两大类l药物：最具有代表性有银杏、三七、香菇多糖等药物：最具有代表性有银杏、三七、香菇多糖等 银杏叶银杏叶、葛根素、葛根素、三七、三七l中医理论：中医理论：2005年医院购入金额最大的是祛瘀剂，其次年医院购入金额最大的是祛瘀剂，其次是扶正剂，再次是清热剂、祛湿剂、理气剂等。是扶正剂，再次是清热剂、祛湿剂
23、、理气剂等。祛瘀剂：销售量比较大的品种主要是丹参类、银杏类、血塞通注射液和舒血宁注射液。扶正剂：销售量比较大是参麦注射液、生脉注射液和康莱特注射液。2006年全国典型城市样本医院用药中我们不难发现其中的佼佼者：舒血宁注射液、醒脑静注射液、血塞通注射液、复方丹参滴丸、血栓通注射液、通心络胶囊、刺五加注射液、参附注射液、鱼腥草注射液、百令胶囊、参芪扶正注射液、心血康、速效救心丸等都值得业界关注。中药注射剂的临床应用2023-1-2532（二）临床应用现状l合并用药 中药注射剂多用于危急重症，经常和其他药物合并使用，而多药合用往往导致不良反应发生率上升。据统计，100例中药注射剂不良反应中，合用药占
24、55。使用双黄连注射剂的9027个病例中，无合并用药的仅45例（占1.03），而且合并用药数在610种的占32，即所谓的“西药打头阵，中药作陪衬”l剂型选择 目前在临床上，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针”，已经是包括中医和西医圈内不成文的法则。2023-1-2533l从根源抓起 提倡单一成分、提高质控要求（指纹图谱）、l重视上市后评价 建立上市后再评价体系，对安全性、药物组成、制备工艺、质量标准和功能疗效等各个环节一一进行再评价l加强临床合理应用 能口服不肌注，能肌注不输液 讲究辩证施治，严格掌握适应症 临床应用中药注射剂，应当衡量利弊，“只有确认没有其他更好的办法时才使用中药注射剂”l重视ADR的监测与上报l加强药物警戒 国家不良反应信息通报、我院的不良反应快报四、对策2023-1-2534结结 束束 语语l药物是一把双刃剑，必须抓好两头l学习、落实“埃利斯宣言”（The Erice Declaration,1997年9月27日)，该宣言核心是：把药物安全性监测工作当作衡量从业人员职业道德水平的标准；消除隐藏、压制及忽视ADR的风气；促进药物安全信息的交流，为全球公众服务l积极与国际接轨，交流沟通，为我所用。使患者真正能放心地安全合理用药2023-1-2535l 没有安全的药物l 只有安全的医师请记住：请记住：2023-1-2536
