1、2023-1-141在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物代化的原理。化的原理。第五章第五章 前药前药(prodrugs)原理原理前药（前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。作用的化合物。它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。合物相连接而形成的。5.1.1、前药概念、前药概念5.1 前药概述前药概述2023-1-142前药概念
2、最早由前药概念最早由Albert于于1958年提出年提出:“前药是经生物前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物转化后才显示药理作用的化合物”。但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药药(例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到的前药。而得到的前药。而而现代的前药概念现代的前药概念一般一般是指体外无活性或活性较小，是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发在体内经过酶促或
3、非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物挥药效的化合物。2023-1-143第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。缓慢的前药。前药的特征一般包括三个方面：前药的特征一般包括三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形
4、成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；酶促转化过程；5.1.2、前药的特征、前药的特征2023-1-144前药与药物制剂的区别前药与药物制剂的区别:药物制剂药物制剂主要是改变药物的物理性质，主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不改变药使之更容易发挥药效，它并不改变药物分子的化学结构。物分子的化学结构。而而前药前药相对母药来讲是一个具有新化相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。学结构的分子。2023-1-145前药设计原理前药设计原理是是指为改善药物分子指为改善药物分子(通常称为母药通常称为母药)在在体内传输性质方面
5、的体内传输性质方面的缺陷缺陷，在母药分子上通过化学修，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。的前药。前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。5.1.3、前药设计原则、前药设计原则 前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的陷，也就是克服药物到达作用部位的障碍障碍。因此，。因此，在进行前药设计之前首先要了解
6、药物必须要克服哪些在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。障碍，这样才能有针对性地去设计前药。2023-1-146而药物而药物在药代动力学相在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题排泄过程中主要会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全吸收不完全;(2)由于由于“首过效应首过效应”，药物的生物利用度低，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶
7、部位分布带来的刺激性或毒副作用药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。药物分布靶向性差。在在药剂相药剂相，药物面临的主要，药物面临的主要“障碍障碍”有：有：药物在制剂方面的缺陷药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物水溶性差、药物药物具有不良气味具有不良气味和组织刺激性等。和组织刺激性等。2023-1-147合理的前药设计主要分为合理的前药设计主要分为3个步骤个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质最后选择合理的结构修饰方式使药物具
8、有合适的理化性质并最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵循如下原则在前药设计中还必须遵循如下原则:(1)选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;(3)前药的合成和纯化应简易可行前药的合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放母药
9、分子在体内必须能从前药得到释放(理想的情况是定理想的情况是定量释放量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂前药和裂解后的载体应无生物活性。解后的载体应无生物活性。2023-1-148(9)消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的5.1.4、前药设计的目的和作用、前药设计的目的和作用(1)提高药物的选择性提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；对靶部位作用的选择性；(2)改善药物在体
10、内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药物延长作用时间；可药物延长作用时间；(4)改善药物的吸收，提高生物利用度；改善药物的吸收，提高生物利用度；(5)降低毒副作用；降低毒副作用；(6)提高药物的化学稳定性；提高药物的化学稳定性；(7)可增加水溶性，可增加水溶性，(8)改善药物的不良气味；改善药物的不良气味；2023-1-1495.1.5、前药设计方法、前药设计方法 在进行前药设计时应考虑的核心问题是在进行前药设计时应考虑的核心问题是:母药能否从前药分子中释放母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放在什么时候
11、和什么部位以何种速度释放?以及释放的量以及释放的量?影响前药在体内转化为母药的因素有很多。影响前药在体内转化为母药的因素有很多。首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的基本问题。是前药设计需考虑的基本问题。其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也可以在体内激活前药。可以在体内激活前药。2023-1-1410除了应用体内多种酶系促使前药向母药转化，生理条除了应用体内多种酶系促使前药向母
12、药转化，生理条件下的件下的pH(pH7.4)也可以用来释放母药。此时，前药也可以用来释放母药。此时，前药应在生理应在生理pH下高度不稳定而释放母药，而在其他下高度不稳定而释放母药，而在其他pH时又表现出较高的稳定性，时又表现出较高的稳定性，N-曼尼希碱类前药就是一曼尼希碱类前药就是一个典型例子。然而对于这些通过化学催化释放个典型例子。然而对于这些通过化学催化释放(非酶非酶促促)母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制母药的前药来说，其固有的不稳定性可能会给制剂带来一定难度。剂带来一定难度。前药在体内转化为母药的时间可以发生在吸收前前药在体内转化为母药的时间可以发生在吸收前(如在如在胃肠道胃肠
13、道)、吸收时、吸收后或发生在体内药物作用的特、吸收时、吸收后或发生在体内药物作用的特定靶部位，这需要根据不同前药的用途而定。至于前定靶部位，这需要根据不同前药的用途而定。至于前药需要以何种速度释放出母药，这也要取决于前药设药需要以何种速度释放出母药，这也要取决于前药设计的目的是要求发挥短效作用还是长效作用。由于前计的目的是要求发挥短效作用还是长效作用。由于前药本身是无活性的化合物，这就需要前药在机体内有药本身是无活性的化合物，这就需要前药在机体内有尽可能多的转化。尽可能多的转化。2023-1-1411醇类醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸
14、化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。等方面的性质。制备前药的方法有多种：制备前药的方法有多种：羧基药物羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸羧酸类类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶
15、氮、氯甲基化等形式；羰基类则可通过羰基类则可通过SchiffS碱、肟、缩醛或缩配等的形碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。成来制备前药。2023-1-1412前药设计的主要方法如下：前药设计的主要方法如下：2023-1-1413前药的分类前药的分类:5.2 载体前药载体前药(carrier-linked prodrugs)5.3生物前体药物生物前体药物(bioprecursors prodrugs)5.4 协同前药协同前药或称或称孪药孪药(twin drugs)。5.2.1小分子载体前药小分子载体前药5.2.2 双前药双前药(double prodrug)或前或前前药前药(pro-prodr
16、ug)5.2.3 糖类前药糖类前药5.2.1.1 酯类前药酯类前药 5.2.1.2 酰胺类前药酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药曼尼希碱前药 5.2.2.1羟基类药物的双前药羟基类药物的双前药 5.2.2.2羧基药物的双前药羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环杂环NH的药物双前药的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨基药物的双前药磺酰氨基药物的双前药5.2.2.7其他类双前药其他类双前药 5.2.3.1 单糖类前药
17、单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药双糖类前药5.2.3.3 多多(寡寡)糖类前药糖类前药 环糊精类前药环糊精类前药5.2.3.4 聚糖类前药聚糖类前药2023-1-1414 载体前药载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性运转部分应前药没有活性或只有较低的活性运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子。子。2023-1-14
18、155.2.1.1 酯类前药酯类前药(1)羧酸酯前药羧酸酯前药(2)甘油酯前药甘油酯前药(3)氨基酸酯前药氨基酸酯前药(4)磷酸酯前药磷酸酯前药(5)磺酸酯前药磺酸酯前药2023-1-14165.2.1 载体前药载体前药(小分子载体前药小分子载体前药)5.2.1.1 酯类前药酯类前药含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。此外，对药物进行不同
19、的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不一致。因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织一致。因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定。此外，前药在不同种属匀浆存在下进行体外酶水解速
20、率测定。此外，前药在不同种属生物体内的水解速率存在差异。例如，酯类前药在大鼠体内的生物体内的水解速率存在差异。例如，酯类前药在大鼠体内的水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水解速率要低于人。因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题。低于人。因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题。2023-1-14172023-1-1418(1)羧酸酯前药羧酸酯前药 醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药：羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药：2023-1-1419戊
21、昔洛韦戊昔洛韦生物利用度比生物利用度比阿昔洛韦阿昔洛韦高高35倍倍,现已成功取现已成功取代代阿昔洛韦阿昔洛韦成为成为治疗治疗带状疱疹带状疱疹和和生殖疱疹生殖疱疹的一线药物的一线药物 2023-1-1420 依那普利酸依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服依那昔利由于存在两个羧基，极性太大影响口服依那昔利酸经单酯化反应生成单乙酯前药酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利依那普利(1984年上市年上市)，增加，增加了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶选择性与活性中心亲和，为一
22、很强的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。抑制剂。2023-1-1421(2)甘油酯前药甘油酯前药羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药，羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药，2023-1-1422口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药酯前药(有利于靶向传输有利于靶向传输)，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长药代动力学研究表明，前药的口服前药小鼠的存活时间延长药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的淋巴转运为给药剂量的26，而母药仅为，而母药仅为3.4。甘油酯前药甘
23、油酯前药有利于减羟口服抗炎药对胃肠道的刺激。这个方有利于减羟口服抗炎药对胃肠道的刺激。这个方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药物。它们的口服活法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药物。它们的口服活性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃的刺激显著减羟。性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃的刺激显著减羟。2023-1-1423氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药(3)氨基酸酯前药氨基酸酯前药2023-1-1424 醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：醇、烯醇和酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：(4)磷酸酯前药磷酸酯前药2023-1-1425
24、 抗原虫药抗原虫药甲硝唑甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。2023-1-1426醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲苯喘定苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管扩张活双甲苯对狗产
25、生比母体药物持续长久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏产生性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏产生支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管作用。作用。(5)磺酸酯前药磺酸酯前药2023-1-14275.2.1.2 酰胺类前药酰胺类前药羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶清酰胺，大大提高了水溶N，N二甲基乳清酰胺前药在体内二甲基乳清酰胺前药在
26、体内转变为活性药物乳清酸转变为活性药物乳清酸 2023-1-1428胺类药物经酰化得酰胺前药：胺类药物经酰化得酰胺前药：多巴胺多巴胺(Dopamine)具有兴奋具有兴奋-受体受体的作用，也具有一定兴奋的作用，也具有一定兴奋-受体受体的作用，是一较好的抗休克药但只能静脉滴注给药。多的作用，是一较好的抗休克药但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用时口服，作用时间延长间延长 2023-1-1429磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药：磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药：磺胺二甲异噁唑磺胺二甲异噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿
27、的药物，味道极是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基铡成前药，上引入乙酰基铡成前药，N1-乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且乙酰磺胺二甲异噁唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久，适用于液体口服制剂的配制作用持久，适用于液体口服制剂的配制 2023-1-14305.2.1.3 胺和季铵型前药胺和季铵型前药(1)胺类前药胺类前药:含一含一NH一氮杂环类药物经烷基化得胺前药一氮杂环类药物经烷基化得胺前药 2023-1-1431制成前药呋喃氟尿嘧啶制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶喃氟啶)后，可以口服给药，后，可以口服给药
28、，t1/2达到达到5h，而且，而且毒性毒性仅为母药的仅为母药的1/41/7。5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(Fluorouracil)是是一种常用的抗癌药，它对绒一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿瘤好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物但它口服吸收的首选药物但它口服吸收效果极差，主要应用注射给效果极差，主要应用注射给药，药，t1/2为为20min，且毒性反，且毒性反应大。应大。2023-1-1432(2)季铵型前药季铵型前药 氮杂环类药物经烷基化得季铵前
29、药氮杂环类药物经烷基化得季铵前药 匹罗卡品匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，的剂量，且会产生更持久的作用。十六酰氧甲且会产生更持久的作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。挥药效。2023-1-14332023-1-
30、1434酮类药物经缩酮化得缩酮前药：酮类药物经缩酮化得缩酮前药：5.2.1.4 缩酮前药缩酮前药前列腺素前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化学性质不稳定，将其的化学性质不稳定，将其C9的的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素谢释放出前列腺素E2。2023-1-1435 许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希 碱，可获得理化碱，可获得理化性质较好的前药。性质较好的前药。5.2.1.5
31、曼尼希碱前药曼尼希碱前药如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶服给药将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好显效迅速疗效好 2023-1-14365.2.2 双前药双前药 为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采为了克服前药的上述缺点，改善前药的性质，目前看来较有前途的方法是采用串联潜伏化用串联潜伏化(cascade late
32、ntiation)方法，即设计方法，即设计双前药双前药(double prodrug)或或前前前药前药(pro-prodrug)。如：。如：前药前药(prodrug)分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有分于设计已成为药物分子设计领域中重要的有效手段之一效手段之一,最近前药研究也取得许多进展最近前药研究也取得许多进展但是，这样的前药常常存在一些问题：但是，这样的前药常常存在一些问题：如如 根据特异性靶位裂解机制根据特异性靶位裂解机制(如酶活性如酶活性)设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效；设计的前药，往往因达不到靶位组织而失效；为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而
33、不能应用等为改善水溶性而设计的注射用前药，会因其不稳定。在溶液中易分解而不能应用等将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成将在特异性部位裂解的前药，进一步潜伏化，改善其传运性能，制成在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。在体内具有良好传运性质，能有效地到达作用靶位的前药的前药。再如，采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有再如，采用串联潜伏化，使前药具有较理想的性质，即同时具有体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。体外的足够稳定性和体内再生母体药物的高度敏感性。2023-1-1437一般的思路：一般的思路：使体外足够稳定的双前药在体内
34、先经酶解成前药，然后使体外足够稳定的双前药在体内先经酶解成前药，然后经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。经酶或非酶分解迅速释放出母体药物，从而发挥药效。5.2.2.1 羟基类药物的双前药羟基类药物的双前药 一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，一般将羟基酰化以改善其理化性质和降低毒副作用，这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基这是常用的前药形式，关键是选择适宜的酰基或烷基以符合含羟基的药物的要求以符合含羟基的药物的要求 2023-1-1438(1)双酯双前药双酯双前药 特布他林特布他林(Terbutaline)制成双酯双前药制成双酯双前药D2438，以增加特布他林的
35、吸收和降，以增加特布他林的吸收和降低低“首关效应首关效应”。由于。由于D2438中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中中特戊酰氧酯基对酶解非常敏感，在人血浆中的半衰期小于的半衰期小于5min，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为，而双对羟基苯甲酸酯的半衰期为1h。双前药双前药D2438中中特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关时特戊酰氧酯先被水解，生成双对羟基苯甲酸酯，这样活性母体药物在首关时被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林被保护，双对羟基苯甲酸酯再被水解成母药特布他林 含酚羟基的药物由于含酚羟基的药物由于“首关效应首关效应”，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯
36、，口服时一般疗效差，曾制成相应的酯以克服以克服“首关效应首关效应”，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解。，但效果不理想，因为这类酯在黏膜细胞中易被分解。在此，串联潜伏化是可考虑的方法。在此，串联潜伏化是可考虑的方法。2023-1-1439(2)缩醛双前药缩醛双前药 烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反应制成缩醛双前药：烯醇、酚羟基类药物与烷氧羰氧烷基碘反应制成缩醛双前药：除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前除了吡罗昔康的酯前药和氨基酸酯前药，毗罗昔康也可制成碳酸酯缩醛前药药 安吡昔康安吡昔康(1995年上市年上市)。该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不
37、。该碳酸乙酯口服后易水解生成半缩醛，后者不稳稳 定在体内易转化成毗罗昔康产生作用，安吡昔康胃肠道副作用低定在体内易转化成毗罗昔康产生作用，安吡昔康胃肠道副作用低 2023-1-1440(3)氨基磷酸酯双前药氨基磷酸酯双前药 醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药：醇类药物经氨基磷酰化制成氨基磷酸酯双前药：核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个核苷氨基磷酸酯前药是抗病毒和抗肿瘤棱苷类药物研究的一个热点。核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不热点。核苷氨基磷酸酯的优点在于它在细胞外分解慢，甚至不分解，而一旦进入细胞内即能不断地释放核苷单磷酸。分解，而一旦进入细胞内即能不
38、断地释放核苷单磷酸。此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副此外核苷磷酸酯可以改善其对细胞膜的通透性，降低药物毒副作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平作用，延长药物半衰期，该类药物由于改善了细胞内释放水平而增加了其抗肿瘤活性。而增加了其抗肿瘤活性。2023-1-1441FdU和和Ara-C芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究表明，芳香氨基酸磷酸二酯前药的抗肿瘤研究表明，PN键在键在内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了内源性氨基磷酸酯酶催化下水解，随后发生了PO键的断裂键的断裂2023-1-14425.2.2.2 羧基药物的双前药羧基药物的双前药 含羧基药物常以
39、其酯衍生物作为它们的双前药形式，含羧基药物常以其酯衍生物作为它们的双前药形式，采用适当的酯可制成需要的双前药采用适当的酯可制成需要的双前药(1)缩醛碳酸酯双前药缩醛碳酸酯双前药 羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反应制得缩醛碳酸酯双前药：羧基类药物经烷氧羰氧烷基碘反应制得缩醛碳酸酯双前药：2023-1-1443坎特沙坦坎特沙坦(Candesartan)是血管紧张素受体是血管紧张素受体拮抗剂，用于治疗拮抗剂，用于治疗高血压。其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性高血压。其分子中含有效基和四氮唑基两个酸性基团，吸收性较差。将羧基制成缩醛得前药较差。将羧基制成缩醛得前药Candesartan Cil
40、exetil，提高了，提高了生物利用度。生物利用度。Candesartan Cilexetil中碳酸酯首先代谢水解生中碳酸酯首先代谢水解生成半缩醛，后者不稳定，迅速释放坎特抄坦成半缩醛，后者不稳定，迅速释放坎特抄坦 2023-1-1444(2)缩醛羧酸酯双前药缩醛羧酸酯双前药 羧基类药物经酰氧化烷基碘作用制得缩醛羧酸酯双前药羧基类药物经酰氧化烷基碘作用制得缩醛羧酸酯双前药 为了增强为了增强萘啶酸萘啶酸经人体皮肤的吸收和传运，将其制成缩醛羧酸酯双前药，经人体皮肤的吸收和传运，将其制成缩醛羧酸酯双前药，可用于可用于治疗牛皮癣治疗牛皮癣。缩醛前药中的羧酸酯首先酶解形成不稳定的半缩醛，然。缩醛前药中的
41、羧酸酯首先酶解形成不稳定的半缩醛，然后迅速水解成萘啶酸。后迅速水解成萘啶酸。2023-1-1445头孢菌素缩醛羧酸酯双前药口服能被很好地吸收，分子中的甘头孢菌素缩醛羧酸酯双前药口服能被很好地吸收，分子中的甘氨酸的苯酯部分，在中性水溶液中是很不稳定的，可以认为此氨酸的苯酯部分，在中性水溶液中是很不稳定的，可以认为此前药在胃肠道吸收或吸收之前，这部分就开始裂解，接着进一前药在胃肠道吸收或吸收之前，这部分就开始裂解，接着进一步分解成母体药物而发挥药效步分解成母体药物而发挥药效 2023-1-1446(3)(5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基酯双前药甲基酯双前药 羧基
42、类药物与羧基类药物与5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-甲醇作用制得甲醇作用制得(5-甲基甲基-2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基酯双前药甲基酯双前药:2023-1-14472023-1-14485.2.2.3 磷酸基药物的双前药磷酸基药物的双前药 福辛普利拉福辛普利拉是一种血管紧张素转化酶抑制剂，福辛普利拉分是一种血管紧张素转化酶抑制剂，福辛普利拉分子中含有羧基和磷酸基两个酸性基团，吸收性较差，口服活子中含有羧基和磷酸基两个酸性基团，吸收性较差，口服活性很低，生物利用度小于性很低，生物利用度小于5。将将磷酸基磷酸基 制成缩醛得前药福辛普利制成缩醛得前
43、药福辛普利(1991年上市年上市)，使药物具亲，使药物具亲脂性，易口服吸收，口服生物利用度脂性，易口服吸收，口服生物利用度 为为3236，这个缩醛，这个缩醛前药在胃的黏膜和肝脏中转变为二元酸活性代谢物福辛普利拉前药在胃的黏膜和肝脏中转变为二元酸活性代谢物福辛普利拉 2023-1-14495.2.2.4 胺类药物的双前药胺类药物的双前药 胺类药物制成胺类药物制成氨基甲酸酯衍生物氨基甲酸酯衍生物是氨基类药物的前药，但氨是氨基类药物的前药，但氨基甲酸酯体内酶解一般存在障碍，使应用受限制。在氨基甲基甲酸酯体内酶解一般存在障碍，使应用受限制。在氨基甲酸酯结构中引入易被酶水解的酯基，解决了这个问题。氨基酸
44、酯结构中引入易被酶水解的酯基，解决了这个问题。氨基类药物的双前药主要有以下几种，这里仅列举最有代表性的类药物的双前药主要有以下几种，这里仅列举最有代表性的双前药介绍双前药介绍(1)缩醛羧酸酯双前药缩醛羧酸酯双前药 2023-1-1450(2)2-酰氧甲基苯甲酰胺双前药酰氧甲基苯甲酰胺双前药胺类药物经下列酰基化反应制得胺类药物经下列酰基化反应制得2酰氧甲基苯甲酰胺双前药：酰氧甲基苯甲酰胺双前药：2023-1-1451(3)水杨酰胺水杨酰胺N-Mannich碱双前药碱双前药(4)N-(5-叔丁基叔丁基2-羰基羰基-1,3-二噁戊环二噁戊环-4-基基)甲基衍生物双前药甲基衍生物双前药2023-1-1
45、4525.2.2.5 杂环杂环-NH-的药物双前药的药物双前药 将含氮杂环类药物进行酰氧甲基化是该类型药物常用的双前药形式将含氮杂环类药物进行酰氧甲基化是该类型药物常用的双前药形式 含氮杂环类药物经下述烷基化制成氮杂环甲墓磷酸双前药：含氮杂环类药物经下述烷基化制成氮杂环甲墓磷酸双前药：2023-1-14535.2.2.6 磺酰氨基药物的双前药磺酰氨基药物的双前药 含磺酰氨基药物的双前药，则是水解和含磺酰氨基药物的双前药，则是水解和N-去甲基两步酶促反应的组合去甲基两步酶促反应的组合 5.2.2.7 其他类双前药其他类双前药 2023-1-1454三唑仑是临床上使用的强效镇静催眠药，它的开环性前
46、体氨三唑仑是临床上使用的强效镇静催眠药，它的开环性前体氨甲基三唑基二苯醌可转变为活性三唑仑，但在制备时可自动生甲基三唑基二苯醌可转变为活性三唑仑，但在制备时可自动生成原药而失去前药的性质。因此必须采用保护基保护氨基，运成原药而失去前药的性质。因此必须采用保护基保护氨基，运用双前药原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮用双前药原理制成甘氨酰氨基甲基三唑基二苯酮(简称三唑基苯简称三唑基苯酮酮)双前药三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射剂，双前药三唑基二苯酮是水溶性的，可以制成注射剂，在体内经酶水解和环合反应形成三唑仑在体内经酶水解和环合反应形成三唑仑 2023-1-14555.2.3 糖类前药糖类前药
47、 5.2.3.1 单糖类前药单糖类前药 糖类化合物具有水溶性好、细胞表面结合受体多糖类化合物具有水溶性好、细胞表面结合受体多的特点，因此，可用于前药的结构修饰的特点，因此，可用于前药的结构修饰 将糖将糖(D-葡萄糖，葡萄糖，D-甘露糖甘露糖或乙基甘露吡哺糖苷或乙基甘露吡哺糖苷)分别引入分别引入 AZT，发现这些磷酸二酯或磷酸三酯，发现这些磷酸二酯或磷酸三酯衍生物口服后在脑中产生高浓度的衍生物口服后在脑中产生高浓度的AZT 5-磷酸磷酸酯，而酯，而AZT给药后在中枢神经系统给药后在中枢神经系统(CNS)中检中检澜不到澜不到AZT 5-磷酸酯。绝大多数糖苷能够抵御磷酸酯。绝大多数糖苷能够抵御胃酸和
48、消化酶的水解，并能通过上肠道到达下胃酸和消化酶的水解，并能通过上肠道到达下肠道。在此过程中，糖苷不被吸收。下肠道存肠道。在此过程中，糖苷不被吸收。下肠道存在数百种细菌，数以千亿计的厌氧苗。糖苷被在数百种细菌，数以千亿计的厌氧苗。糖苷被下肠道厌氧苗的下肠道厌氧苗的-糖苷酶糖苷酶水解成配基，后者被水解成配基，后者被缓慢吸收，持续呈现药理作用缓慢吸收，持续呈现药理作用 AZT为抗逆病毒药物。为抗逆病毒药物。美国美国FDA批准的第一个批准的第一个用于艾滋病治疗的药物用于艾滋病治疗的药物2023-1-1456 糖苷糖苷是天然的前药。是天然的前药。糖苷前药分子体积通常较大，比游离糖苷前药分子体积通常较大，
49、比游离药更具亲水性，这一特点使其减少穿药更具亲水性，这一特点使其减少穿过生物膜的量，如果它在消化道上部过生物膜的量，如果它在消化道上部不被消化酶裂解，则不易被吸收而直不被消化酶裂解，则不易被吸收而直接转运到结肠，被微生物的糖苷酶水接转运到结肠，被微生物的糖苷酶水解，从而导致亲脂性游离药在结肠释解，从而导致亲脂性游离药在结肠释放，在结肠部位发挥作用，放，在结肠部位发挥作用，这是糖苷前药结肠定位的原理这是糖苷前药结肠定位的原理 2023-1-1457该前药能够把地塞米松选择性地传递到结肠不仅是因为它在上该前药能够把地塞米松选择性地传递到结肠不仅是因为它在上消化道内吸收缓慢，而且它在胃和小肠还具有化
50、学及酶稳定性。消化道内吸收缓慢，而且它在胃和小肠还具有化学及酶稳定性。动物体外水解实验表明，其在大鼠空肠、胃内容物中水解缓慢，动物体外水解实验表明，其在大鼠空肠、胃内容物中水解缓慢，回肠内容物中水解较慢，大肠内容物中迅速水解，而在豚鼠内回肠内容物中水解较慢，大肠内容物中迅速水解，而在豚鼠内容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最快，体内药动学实验容物中其水解速率也是以盲肠、结肠为最快，体内药动学实验表明，该药确能把地塞米松转运到大肠。表明，该药确能把地塞米松转运到大肠。2023-1-1458羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前药可以选择性水解，除去与羟基苯羟基苯胺氮芥葡萄糖醛酸前药可以选择性水解，除去与羟基苯
