1、新新药药设设计计与与开开发发之之莫莫达达非非尼尼“聪明药”莫达非尼片 学生服药熬夜备考专家警告有风险学生服药熬夜备考专家警告有风险合肥在线 2013-09-30 05:38 稿源：合肥在线-合肥日报 新华社专电 许多大学生习惯期末熬夜突击备考。一项最新调查发现，英国一些大学生甚至通过私自服用抗疲劳药物熬过这段时间。专家警告说，此类药物可能存在长期健康风险，切不可乱服。新学期开始前，英国天空电视台对牛津大学、剑桥大学等一些英国知名高校学生展开的专项调查显示，大约四分之一学生曾服用一种名为莫达非尼的抗嗜睡药物，以帮助减少疲劳感，集中注意力。据介绍，这种药物本用于治疗嗜睡症，可让人连续几天保持清醒状
2、态。按照规定，这种处方药只能在专业医生建议下购买服用。调查发现，这些学生主要通过网上的非法售卖商获得药物。剑桥大学临床神经心理学教授芭芭拉萨哈基安说，许多私自服用抗疲劳药物的学生是效仿同学、不甘“落后”，以致近年来服用莫达非尼的学生数量出现“爆炸性”增长。英国药品与保健品管理局专家说，网上买药这一渠道本身就不安全。莫达非尼是治疗嗜睡症等睡眠失调症的专用药，服用前必须与医生充分协商，由医生评估并告知服药可能带来的健康风险。这种药物的长期影响尚不明确，擅自服用可能增加风险。莫达非尼韩国遭禁莫达非尼韩国遭禁 江中药业研发或受影响江中药业研发或受影响2011年02月25日 01:45来源：每日经济新闻
3、2月22日，韩国有媒体报道称，韩国食品医药安全厅已于近日叫停一款名为莫达非尼（英文名：Modafinil）的处方药，称“1561名患者在服用莫达非尼后，约21%的人出现情绪不稳和头痛症状，还有部分患者出现精神错乱和障碍，甚至有自杀冲动等一系列问题。”公开信息显示：抑制嗜睡症治疗药莫达非尼于1994年由法国药企开发，现已在美国、日本等数十个国家和地区上市。目前中国国家食品药品监督局并未批准此药作为“进口药品”引入国内，也尚未颁布作为普通医药市场流通的处方药批文。不过值得注意的是，在国内少数几家对莫达非尼进行临床试验的药企中，上市公司江中药业江中药业-0.93%资金 研报（600750，SH）便是
4、其一。“已经取得特殊生产批号，何时报批普通药品生产批号尚不清楚。”昨日（2月24日），江中药业研发中心姚经理向每日经济新闻记者透露。与此同时，记者在网络上搜索还发现，所谓“代销进口药物莫达非尼”的厂商有很多。其中一个“药企负责人”向记者表示：“目前莫达非尼在全国的销量还不错，一个月可以卖出好几百瓶。”江中药业研发计划或现难题在市场又被称作“不夜神”的莫达非尼，宣传功效主要是“能使患有严重睡眠失调病症的病人（如间发性嗜睡症）减轻症状”，而除去基本病患需求外，莫达非尼更多是在高压力、高疲劳人群中颇为流行。此次在韩国遭禁，很大一部分原因就是韩国学生以此作为“学习强药”来抵抗睡意。而在国内，不少药企也
5、早已对莫达非尼潜在的市场有所“埋伏”。据江中药业姚经理向每日经济新闻记者介绍，公司与其他单位合作研发该药已有很长的时间，并已获得特殊批文。而对于报批普通药品生产批号、进入中国医药中国医药3.90%资金 研报流通领域的时间表，姚经理则表示“不方便透露，如今国外对莫达非尼不良反应的情况传来，我们也会进行后续追踪。”一位不愿具名的业内人士向每日经济新闻表示：“江中药业对于莫达非尼的研发属于仿制药范畴，相对原研药研发的投入要小。不过目前莫达非尼在国外遭遇下架警告处理，势必对江中药业打算上市的莫达非尼产生冲击。”同样希望在中国生产销售莫达非尼药品的企业还有湘北威尔曼制药股份有限公司。记者试图以莫达非尼在
6、韩国遭禁用为由头，采访该公司对此事的处理方法，不过对方工作人员以“相关领导正在开会”为由拒绝了采访要求。非法私售现象不鲜见据了解，在国家食药监局并未获得生产许可及进口备案的莫达非尼，目前仍可通过网络在中国市场购得。为此，记者联系上了一家自称为“北京正达药业股份有限公司”负责人林一帆的人士。“我们销售的莫达非尼片均属法国原装进口，由法国Lafon制药公司生产，产品的化学名称为2-（二苯基甲基）亚硫酰基乙酰胺。”林一帆向每日经济新闻表示。而据记者查询国家食药监局的网站，我国批准自Lafon制药公司进口的产品中并未包含莫达非尼。根据林一帆的介绍，他经手销售莫达非尼已经有两年时间，购买者大多是压力大的
7、上班族和学生。“一个月平均可以通过快递方式在全国卖出几百瓶。”林一帆也承认，该药作为处方药不得私自购买及销售，但又辩称“我们有自己的渠道，一般不会出什么大事，除非身体本身有特别的状况。”而其口中具体渠道是什么，林一帆语焉不详。类似莫达非尼这样未予批准进口却仍进行地下销售的情况已不是第一次出现。在去年末国家食药监局公布的2010年十大典型假药案中，多数犯罪分子都是通过互联网等新兴渠道进行假药宣传，并利用邮递等渠道销售假药。莫达非尼（Modafinil）-在研究行为机理过程中偶然发现的独特的促醒剂历史莫达非尼莫达非尼（英文名Modafinil），由原法国Lafon公司研制的一种中枢兴奋药。莫达非尼
8、最初由神经生理学家Michel Jouvet和Lafon于实验室研发。起源于1970年代一系列二苯甲亚硫酰基化合物的合成，其中包括阿屈非尼。1986年，阿屈非尼在法国被首先用于嗜睡症的试验性治疗。莫达非尼是阿屈非尼是主要代谢物，有相似的活性且使用更加广泛。1994年法国以Modiodal为名开出处方，1998年在美国以Provigil为商品名销售。2002年12月获许在英国上市。在美国，莫达非尼由Cephalon公司销售，它延续了Lafon的专利使用。2001年，Lafon最终被Cephalon收购。莫达非尼(modafinil，以下简称1)，化学名为2-(二苯甲基)亚磺酰基乙酰胺，由美国Ce
9、phalon公司研发，1994年首次在法国上市，1999年美国FDA批准1用于治疗发作性睡眠(narcolepsy)1。本品为中枢1受体激动剂，临床剂量下几乎没有周围神经的不良反应，不会对正常睡眠产生影响，同传统的中枢兴奋药咖啡因及苯丙胺类相比无明显不良反应及成瘾性。药理睡眠和觉醒调节系统分别由众多神经核团和递质组成，彼此间形成相互制约的神经网络，调控睡眠、觉醒的发生与维持，同时也受内稳态和生物节律的影响。据目前的研究表明，莫达非尼主要通过刺激多巴胺能神经产生觉醒作用。多巴胺能神经系统中，D1和D2受体是莫达非尼产生促觉醒作用的必要受体。推测莫达非尼可能激动黑质、中脑腹侧背盖区、伏隔核内多巴胺
10、神经系统产生觉醒作用，但确切的作用部位和机制仍有待探讨。莫达非尼影响GABA能、去甲肾上腺素能、Orexin和组胺能神经系统的递质释放，可能是觉醒作用的继发效应。药代动力学莫达非尼口服后迅速完全吸收，大约两小时血浆浓度达到峰值，食物可延缓药物的吸收。莫达非尼在肝脏由细胞色素P450系统的CYP3A4代谢，因此联合应用CYP3A4的诱导剂或抑制剂，会影响莫达非尼的血药浓度及作用周期。莫达非尼经肝脏代谢，生成无治疗作用的两个主要代谢产物莫达非尼酸和莫达非尼砜。药物的清除半衰期为1015个小时，年轻女性的药物清除率高于年轻男性，老年人的清除率明显低于年轻人。临床应用1、治疗发作性睡病：发作性睡病是一
11、种原因未明的中枢神经系统疾病，其主要症状是白天不能保持清醒或警醒状态，出现无法遏制的睡眠发作和猝倒，患者常因不能自制的睡眠而无法正常生活。莫达非尼作为一种新型催醒药物，能使患者日间摆脱睡意的纠缠，维持正常工作，却不会出现异常兴奋等不良反应，故有“不夜神”之称，是迄今治疗这种睡眠障碍最为理想的药物。研究表明，莫达非尼能有效改善症状，明显减少白天的睡眠时间和次数，而不影响对夜间睡眠的时间和质量。对18名自发性嗜睡症病人和24名发作性嗜睡症病人口服莫达非尼，每日剂量200500毫克/天，结果显示，自发性嗜睡症和发作性嗜睡症病人的睡眠发作和倦睡明显减少，总有效率分别为83%和71%。莫达非尼还能对抗睡
12、眠剥夺所致的精神运动障碍，改善认知功能，而对夜间睡眠的开始、维持、觉醒及睡眠构成等均无影响，也不影响凌晨的行为和白天的小憩。2、治疗酒精性器质性脑病综合征：莫达非尼还可用于治疗酒精性器质性脑病综合征。有人用莫达非尼治疗酒精性器质性脑病综合征，进行临床心理测验及神经生理学研究，结果表明莫达非尼每日服药后兴奋性增加，临床治疗有效率为85%。本品的有效剂量为每日200400毫克，于早、中分两次服用。3、增强抗抑郁症药物的治疗效果：由于莫达非尼的低成瘾性使它很有希望成为其它兴奋剂的替代品，是一个有希望的抗抑郁药物的增强剂。4、抗震颤麻痹及神经保护作用：对脑损伤动物模型的研究证实了莫达非尼具有一定的神经
13、保护作用。5、用于治疗注意力缺乏/活动过度症：临床证据显示莫达非尼可改善患有注意力缺乏/活动过度症（ADHD）的儿童。军事及航天用途莫达非尼在多个国家被用作安非他命类药物的替代品，例如：伊拉克战争期间，美国曾经将没经过临床测试的莫达非尼给美军士兵服用，以期在长时间的战事里，可以保持清醒。在法国及英国，均有研究有关行动中的莫达非尼的利用。药物相互作用卡马西平、伊曲康唑、酮康唑等CYP3A4的抑制剂或苯巴比妥、利福平等CYP3A4的诱导剂与莫达非尼同时应用，可能改变莫达非尼的血药浓度。莫达非尼是CYP3A4的诱导剂，它使环孢素的血药浓度降低50%，也可以降低茶碱的血药浓度，并可能降低口服避孕药的疗
14、效。莫达非尼也可增加三环类抗抑郁药、氯丙嗪、地西泮、奥美拉唑、兰索拉唑、苯妥英、普萘洛尔和华法林等药物的血药浓度。因此，在与上述药物同时应用时，需相应调整剂量，并监测血药浓度。但莫达非尼不会干扰5-HT再摄取抑制剂(SSRl)的代谢。不良反应及用药注意事项本品具有较大的安全性，对血压和心率无影响，无活动增多、耐受性或反弹性思睡等不良反应，也无潜在的成瘾性。主要不良反应有恶心、神经过敏和焦虑，加量过快服药可出现轻至中度头痛。因而，用药宜从小剂量(每日50100毫克)开始，每45天增加50毫克，直至最适剂量(每日200400毫克)。严重肝损害的患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减，左室
15、肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用。莫达非尼在一般情况下具有较好的耐受性，最常见的不良反应主要包括失眠和食欲减退。根据研究人员在第15界美国精神病与精神健康研讨会上公布的初步研究结果，莫达非尼虽然只被批准用于治疗与发作性睡病有关的白天过度嗜睡，但是根据最新的研究结果，使用莫达非尼还能够显著改善儿童注意缺陷伴多动症（ADHD）。来自哈佛大学医学院的精神病学教授JosephBiederman等人选择了248名6到13岁的ADHD患儿，并将其随即分为几组，分别给予四种不同剂量的莫达非尼或者安慰剂进行治疗。莫
16、达非尼治疗组包括每天一次服用300或400mg组，和每天早上和中午分别服用组，包括100mg/200mg，200mg/100mg，300mg/0mg，200mg/200mg。大约由三分之一的儿童在治疗的前30天内服用兴奋剂进行治疗。对治疗效果的初步评价是由老师完成ADHD的等级评定量表，其中包括18个项目用来评价儿童的行为情况。研究结果显示，所有接受莫达非尼治疗组的患者ADHD注意力不集中和过度活跃的症状都减轻了。其中以每天服用一次300mg莫达非尼治疗的患者治疗效果更为显著。总的来看，在本研究中大约有60的儿童经过莫达非尼治疗后症状有所改善，相比之下，在安慰剂治疗组有效率只有30。对ADHD
17、/DSM-IV等级量表的分析结果，也证实了老师的评价结果。测试者的ADHD/DSM-IV等级量表包括26项评价指标，对包括注意力不集中、发脾气和情绪改变在内的多种行为改变进行了评价。莫达非尼在一般情况下具有较好的耐受性，最常见的不良反应主要包括失眠和食欲减退。1的合成路线较多，主要有以下几种：二苯甲醇(2)与硫脲反应后水解，与氯乙酸缩合得2-(二苯甲基)硫基乙酸，再经酯化、氨解得2-(二苯甲基)硫基乙酰胺，最后氧化得1，总收率41。2与硫脲反应后水解，与氯乙酰胺缩合得2-(二苯甲基)硫基乙酰胺，再经氧化得1，粗品总收率694。2和巯基乙酸经缩合、氯代、氨化得2-(二苯甲基)硫基乙酰胺，再经氧化
18、得1，总收率585。这三种方法都存在最后氧化时易产生过度氧化杂质2-(二苯甲基)磺酰基乙酰胺的问题，需反复重结晶纯化，影响产品纯度和总收率。合成用图1所示路线制得1：2和巯基乙酸缩合得2-(二苯甲硫基)乙酸(3)6，3经双氧水氧化得2-(二苯甲基)亚硫酰基乙酸(4)6，4与氯化亚砜反应得2-(二苯甲基)亚硫酰基乙酰氯(5)，5再经氨解即可得1。制备4时，双氧水氧化条件温和；浓硫酸用量较文献6增加了二倍，反应时间由1 h延长至3 h，收率提高至92，纯度可达99.4(HPLC法)。改进后的工艺只需在最后一步用甲醇重结晶一次即可，操作简化，总收率为74，适合大规模生产。实验部分2-(二苯甲硫基)乙
19、酸(3)二苯甲醇(370 g，2 mol)、巯基乙酸(140 ml，2 mol)和三氟乙酸(2 L)置圆底烧瓶中，室温搅拌反应1 h。减压浓缩至干，得白色固体3(518 g，100)，mp 123124。纯度98.5HPLC归一化法：色谱柱 ODS柱，4.6 mm250 mm(5 m)，流动相 乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾缓冲盐(用磷酸调至pH 3)(25 75)，检测波长 210 nm，流速 1 ml/min，柱温 30。1H NMR(300 MHz,CDCl3):9.449.51(m,1H,COOH),7.247.37(m,10H,Ar),5.46(s,1H,PH2CH),3.13(
20、s,2H,CH2CO)。2-(二苯甲基)亚硫酰基乙酸(4)3(500 g，1.8 mol)溶于甲醇(3 L)中，加入异丙醇(764 ml)和浓硫酸(30 ml)的混合液，搅拌5 min。室温滴加30双氧水(554 ml，5.4 mol)，加毕反应3 h。加入饱和盐水(3 L)，用二氯甲烷(1 L3)萃取，合并有机层。减压浓缩至干，残留物中加入1 mol/L氢氧化钠水溶液(3.75 L)，再加浓盐酸(约400 ml)调至pH 12，析出白色固体。抽滤，干燥后得白色固体4(484 g，92)，mp 148149。纯度99.4(HPLC归一化法，条件同上)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)
21、:9.41(s,1H,COOH),7.287.46(m,10H,Ar),5.31(s,1H,PH2CH),3.51(s,2H,CH2CO)。2-(二苯甲基)亚硫酰基乙酰氯(5)4(274 g，1 mol)溶于无水二氯甲烷(2 L)中，冰浴控温于5 以下滴加氯化亚砜(180 g，1.5 mol)的无水二氯甲烷(2 L)溶液。加毕加热回流反应6 h。减压回收二氯甲烷，剩余淡黄色油状物5冷却至室温，加入无水二氯甲烷(2 L)混匀，直接用于下步反应。莫达非尼(1)冰浴冷却下，如上所得5的二氯甲烷溶液加至浓氨水(1 L)中，滴加过程中控制内温低于5。加毕逐渐升至室温反应8 h。加1 mol/L盐酸(约6
22、 L)调至pH 67。分出有机层，水层用二氯甲烷(1 L)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收二氯甲烷，剩余物用甲醇重结晶，得白色固体1(244 g，82)，mp 165166。纯度99.7(HPLC归一化法，条件同上)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):7.80(s,2H,CONH2),7.307.52(m,10H,Ar),5.46(s,1H,PH2CH),3.60(s,2H,CH2CO)。评价莫达非尼只是新生活药物的第一波，用来改变睡眠，让它摆脱自然规律的桎梏。自古以来，人类的生活已形成了固定的睡眠结构。在不久的将来，我们将可能首次显著改变我们的睡眠结构，以适应未
23、来的生活方式。“我们对于人体的生物钟了解得越多，我们就越能驾驭它。”伦敦帝国学院的节律生物学家拉塞尔福斯特说，“再过1020年，我们就可以利用药理学改变睡眠。”在福斯特设想的世界中，人们一天活动22个小时，睡眠2小时将变为可能，甚至是常规。这并不是一个人人都喜欢的世界。英国萨里大学人类精神药理学研究中心的睡眠研究小组组长尼尔斯坦利就表示，“对于我们的社会，这是将要发生的最可怕的事。”2004年，世界反兴奋剂组织将莫达非尼正式列入禁药清单。怀特、盖因斯等多名运动员因服用莫达非尼受到了国际田联的严厉惩处。管制中国大陆中国大陆在中国大陆，莫达非尼属于第一类精神药品，被严格管制。台湾台湾目前在台湾，此药物被列管属于四级毒品。
