1、 影响药物效应的因素影响药物效应的因素第四章第四章药物方面的因素药物方面的因素Pharmaceutical Factors机体方面的因素机体方面的因素Biological Factors第一节、药物方面的因素第一节、药物方面的因素n药物的剂型药物的剂型n给药方式给药方式n联合用药联合用药一、药物剂型一、药物剂型n药物经过加工制成便于患者应用的形态。药物经过加工制成便于患者应用的形态。n分类分类(按形态按形态)：n液体剂型：液体剂型：注射剂、溶液剂、合剂注射剂、溶液剂、合剂(口服口服液液)、洗剂等；、洗剂等；n固体剂型：固体剂型：散剂散剂(粉剂粉剂)、片剂、丸剂、颗、片剂、丸剂、颗粒剂、膜剂等；
2、粒剂、膜剂等；n半固体剂型：半固体剂型：软膏剂、糊剂等；软膏剂、糊剂等；n气体剂型：气体剂型：气雾剂、喷雾剂等。气雾剂、喷雾剂等。药物剂型对药效的影响硝酸甘油硝酸甘油舌下含服：舌下含服：0.2-0.4 mg0.2-0.4 mg口服：口服：2.5-5 mg2.5-5 mg贴皮：贴皮：10 mg10 mg剂型对药效的影响剂型对药效的影响n影响潜伏期和持续时间影响潜伏期和持续时间n缓释剂：缓释剂：非恒速释放非恒速释放n控释剂：控释剂：恒速释放恒速释放n靶向作用：靶向作用：微粒剂型可以将药物运送微粒剂型可以将药物运送到特定组织。如脂质体药物具有淋巴到特定组织。如脂质体药物具有淋巴和肝脏定向性，防治肿瘤
3、转移或肝寄和肝脏定向性，防治肿瘤转移或肝寄生虫等。生虫等。二、给药方式二、给药方式n给药间隔与给药次数给药间隔与给药次数n给药时间给药时间n给药途径给药途径n服药与饮食服药与饮食n反复用药反复用药给药间隔与给药次数给药间隔与给药次数n常用给药次数：常用给药次数：q.d,b.i.d,t.i.d,q.i.d;nt t1/21/2间隔：间隔：如如:t t1/2SMZ1/2SMZ=10=10 12h,0.48g b.i.d；t t1/21/2氨氯地平氨氯地平=35h,5=35h,510mg q.d。n病情病程：病情病程：t t1/21/2阿托品阿托品=4h,=4h,严重有机磷中毒时，严重有机磷中毒时，
4、iv q15iv q1530minn剂型：剂型：如如t t1/21/2硝苯地平硝苯地平=5=5h,20mg t.i.d；控释片；控释片20mg q.d。给药时间给药时间n根据起效、生物利用度和不良反应选择饭前根据起效、生物利用度和不良反应选择饭前(空腹空腹)、饭后服用：、饭后服用：如氟哌酸空腹服用生如氟哌酸空腹服用生物利用度是饭后服用的物利用度是饭后服用的2 23 3倍；红霉素起倍；红霉素起效快宜空腹效快宜空腹(餐前餐前1h1h或餐后或餐后3h)3h)用；消炎用；消炎痛胃肠刺激强，可餐后服。痛胃肠刺激强，可餐后服。n根据昼夜节律根据昼夜节律-时辰药理学规律选择清晨、睡时辰药理学规律选择清晨、睡
5、前给药：前给药：如糖皮质激素多早晨给药。如糖皮质激素多早晨给药。给药途径给药途径n不同给药途径影响药物的吸收不同给药途径影响药物的吸收:静静脉、肌肉、皮下、口服、舌下、直脉、肌肉、皮下、口服、舌下、直肠、吸入、椎管内、透皮等。肠、吸入、椎管内、透皮等。n不同给药途径影响药物的作用性质不同给药途径影响药物的作用性质:MgSO4口服导泻利胆口服导泻利胆,肌内注射则肌内注射则有抗惊厥和降压的作用。有抗惊厥和降压的作用。三、联合用药及药物相互作用三、联合用药及药物相互作用n定义：定义：指相同或不同途径，同时或指相同或不同途径，同时或先后给予两种或多种药物在体内所先后给予两种或多种药物在体内所起药效学或
6、药动学的相互影响而使起药效学或药动学的相互影响而使原有作用增强或减弱的现象。原有作用增强或减弱的现象。(一一)影响药动学的相互作用影响药动学的相互作用n影响药物吸收：影响药物吸收：甲氧氯普胺促进胃肠排空加速甲氧氯普胺促进胃肠排空加速药物吸收等；药物吸收等；n影响血浆蛋白结合率：影响血浆蛋白结合率：阿斯匹林与口服抗凝药阿斯匹林与口服抗凝药和口服降糖药合用可导致出血或低血糖。和口服降糖药合用可导致出血或低血糖。n影响肝药酶活性：影响肝药酶活性：苯巴比妥苯巴比妥华法林抗凝华法林抗凝n影响肾脏排泄影响肾脏排泄:(1)肾小管分泌：肾小管分泌：丙磺舒丙磺舒PG(2)肾小管重吸收：肾小管重吸收：NaHCO3
7、解救巴比妥、水杨解救巴比妥、水杨酸类中毒。酸类中毒。(二二)影响药效学的相互作用影响药效学的相互作用n药效学相互作用：药效学相互作用：n相加作用：相加作用：12，如：如：SMZco SMZ+TMP(抑制抑制FH2合成、合成、还原酶还原酶)n拮抗作用：拮抗作用：1+11，如：三环类抗如：三环类抗抑郁药降低可乐定等中枢性降压药抑郁药降低可乐定等中枢性降压药作用。作用。(三三)配伍禁忌配伍禁忌n配伍禁忌：同时输注或组成复方时药配伍禁忌：同时输注或组成复方时药物之间发生质量和药效改变。物之间发生质量和药效改变。l氨基苷类抗生素不能与氨基苷类抗生素不能与内酰胺类抗生素合内酰胺类抗生素合用，因为用，因为内
8、酰胺环可使氨基苷类失去抗菌内酰胺环可使氨基苷类失去抗菌作用。作用。l红霉素可放入葡萄糖溶液作静脉滴注而不能红霉素可放入葡萄糖溶液作静脉滴注而不能混于生理盐水溶液中，否则红霉素将析出结混于生理盐水溶液中，否则红霉素将析出结晶而沉淀。晶而沉淀。配伍使用时，应查配伍使用时，应查配伍禁忌表配伍禁忌表第二节第二节 机体因素机体因素n生理因素：生理因素：年龄和性别年龄和性别n精神因素：精神因素：暗示或安慰疗法等暗示或安慰疗法等n病理因素：病理因素：肝肾功能、营养状况等肝肾功能、营养状况等n遗传因素：遗传因素：吸收、分布、代谢异常吸收、分布、代谢异常一、一、AGE（年龄年龄）l小儿和老人肝肾功能低，对药物较
9、敏感；l小儿发育阶段，易受药物影响；l灰婴综合征l庆大霉素（18 h,6h,14h)l药物靶点敏感性发生改变l机体组成发生变化l老年人药物相互作用概率增加Developmental profile of hepatic drug metabolizing enzymesBirthAdulthoodElderlyEnzyme level Most drug-metabolizingenzymesAge药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。二、二、GENDER（性别性别）l酒精在女性代谢较男性慢；l女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢女性
10、对药物的清除能力多比男性弱l 遗传多态性是药物反应的遗传多态性是药物反应的决定因素，可影响决定因素，可影响PK、PD三、三、遗传因素遗传因素 Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine rationNumber of subjectsExtensive metabolizers(EM)Poor metabolizers(PM)4-羟基异喹胍羟基异喹胍 CYP2D6HoursHoursTimololMetoprololPMPMEMEMPlasma concentration(g/ml)Plasma concentration(ng/ml)In
11、 his 2015 State of the Union address,U.S.President Barack Obama stated his intention to infuse funds into a United States national precision medicine initiative.种族种族（ETHNICITYETHNICITY）GenesSocialCulturalEnvironmentINTRINSICEXTRINSIC特异质反应特异质反应n是一种性质异常的药物反应，通常有害，是一种性质异常的药物反应，通常有害，甚至致命甚至致命n通常与遗传变异有关通常
12、与遗传变异有关n举例举例n葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏引起）缺乏引起的溶血，并导致严重贫血的溶血，并导致严重贫血四、病理状态四、病理状态n病理导致机能改变时，药量也要发生改病理导致机能改变时，药量也要发生改变。变。如中枢抑制病人用中枢兴奋药剂量如中枢抑制病人用中枢兴奋药剂量加大，肝肾功能降低时药物清除率降低，加大，肝肾功能降低时药物清除率降低，需降低剂量等。需降低剂量等。葡萄糖醛葡萄糖醛酸转移酶酸转移酶磺基转磺基转移酶移酶乙酰基转乙酰基转移酶移酶谷胱甘肽谷胱甘肽转移酶转移酶酶活性（酶活性（mmol/min/mg蛋白）蛋白）左：左：正常人正常人 右：右：肝脏疾病患
13、者肝脏疾病患者普萘洛尔血浆浓度（普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化肝硬化正常正常h五、心理因素和安慰剂五、心理因素和安慰剂n安慰剂安慰剂（placebo）：）：是不具药理作用，但和临是不具药理作用，但和临床试验药物具有相同形状的剂型，用作空白对床试验药物具有相同形状的剂型，用作空白对照。照。n安慰剂对有心理因素参与控制的自主神经系统安慰剂对有心理因素参与控制的自主神经系统功能如血压（功能如血压（如白大衣高血压如白大衣高血压）、心率、胃分）、心率、胃分泌、呕吐、性功能等影响较大泌、呕吐、性功能等影响较大Pharmacological effectNon-specific drug effectNa
14、tural recovery Placebo effectOften caused by psychological factors,patient-physician interactionEffective rates:30%,pain,anxiety,angina Total responseNon-specific medical effect六、长期用药引起的机体反应性变化六、长期用药引起的机体反应性变化n耐受性耐受性(tolerance)：指连续用药后机体指连续用药后机体对药物的效应逐渐减弱或无效对药物的效应逐渐减弱或无效n耐药性耐药性(drug resistance):病原体或肿瘤病原体或肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性细胞在长期用药后产生的耐受性n药物依赖性药物依赖性(dependence)和药物滥用和药物滥用n停药症状：停药症状：受体数量或敏感性的变化受体数量或敏感性的变化合理用药原则合理用药原则n掌握药物的适应症；掌握药物的适应症；n设计剂量和疗程；设计剂量和疗程；n科学联合用药；科学联合用药；n对症治疗和对因治疗相结合；对症治疗和对因治疗相结合；n对病人始终负责对病人始终负责.
