1、山东省医学科学院附属医院病理科杨香山-由国际肺癌研究学会（由国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸）、美国胸科学会（科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（）、欧洲呼吸学会（ERS）3家家机构中的机构中的病理医师、影像学医师、肿瘤学病理医师、影像学医师、肿瘤学医师、胸外科医师、分子生物学家等联合医师、胸外科医师、分子生物学家等联合制定制定了了2011年肺腺癌的国际多学科新分类。年肺腺癌的国际多学科新分类。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm贴壁为主型肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混
2、合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型（以前的非黏液性BAC，浸润灶5mm）腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型 J Thorac Oncol,2011,6(2):244-285-随着分子生物学、病理学、影像学的研究随着分子生物学、病理学、影像学的研究进展，进展，WHO（2004）肺癌分类已不能很好）肺癌分类已不能很好地反映临床诊治肺腺癌的进展和趋势，肺地反映临床诊治肺腺癌的进展和趋势，肺腺癌从单纯的形态学诊断转化到多学科协腺癌从单纯的形态学诊断转化到多学科协作诊断作诊断新分类适应了
3、以下方面的需求：新分类适应了以下方面的需求：1、肿瘤治疗上的需求：、肿瘤治疗上的需求：-肺腺癌或其它肺腺癌或其它NSCLC-NOS的的EGFR突变预示突变预示着对酪氨酸激酶抑制剂有效着对酪氨酸激酶抑制剂有效-腺癌与鳞癌相比，对培美曲赛治疗有更好腺癌与鳞癌相比，对培美曲赛治疗有更好的疗效的疗效-接受贝伐单抗治疗的肺鳞癌患者可能发生接受贝伐单抗治疗的肺鳞癌患者可能发生危及生命的大出血危及生命的大出血-因此鉴别出是肺鳞癌还是腺癌以及腺癌中因此鉴别出是肺鳞癌还是腺癌以及腺癌中是否存在是否存在EGFR突变非常重要。突变非常重要。2、影像诊断上的需要：、影像诊断上的需要：-薄层薄层CT上看到的上看到的“实
4、性病灶实性病灶”和和“毛玻璃毛玻璃样病灶样病灶”与组织学上观察到的与组织学上观察到的“浸润性生浸润性生长长”和和“贴壁样贴壁样”的生长方式有较好的一的生长方式有较好的一致性。致性。-影像学和胸外科专家可以利用影像影像学和胸外科专家可以利用影像-病理病理学的方法预测肺腺癌的组织学分型、改进学的方法预测肺腺癌的组织学分型、改进术前评估，以更好的选择手术治疗的方式术前评估，以更好的选择手术治疗的方式和时间。和时间。3、病理诊断上的需要：、病理诊断上的需要：尽管尽管WHO肺癌分类中对肺癌分类中对BAC下了严格的定下了严格的定义（一种无血管淋巴管、间质和胸膜浸润义（一种无血管淋巴管、间质和胸膜浸润的沿肺
5、泡壁生长的腺癌，即是一种原位的沿肺泡壁生长的腺癌，即是一种原位癌），但这一标准并未被严格掌握和执行。癌），但这一标准并未被严格掌握和执行。另一方面，即使严格掌握了，由于没有充另一方面，即使严格掌握了，由于没有充分取材，也使一些浸润癌诊断为分取材，也使一些浸润癌诊断为BAC，尤其，尤其是易多中心发生的是易多中心发生的“黏液型黏液型BAC”。致使我。致使我国国BAC患者的患者的5年生存率不足年生存率不足50%。2004年年WHO肺腺癌组织学分类肺腺癌组织学分类腺癌腺癌腺癌，混合亚型腺泡状腺癌乳头状腺癌细支气管肺泡癌 非黏液性 黏液性 非粘液与黏液混合性伴有粘液的实性腺癌 胎儿型腺癌 黏液（胶样）腺
6、癌 黏液性囊腺癌 印戒细胞癌 透明细胞腺癌 Lyon:IARC Press,2004:9-872011年年IASLC/ATS/ERS多学科肺腺癌分类多学科肺腺癌分类浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型 J Thorac Oncol,2011,6(2):244-285-废除废除“
7、细支气管肺泡癌（细支气管肺泡癌（BAC）”多种腺癌类型都可以出现多种腺癌类型都可以出现BAC特征特征过去几乎将所有的过去几乎将所有的AIS、MIA和贴壁为主型和贴壁为主型腺癌都诊断为腺癌都诊断为BAC。一些小的孤立性外周性腺癌、含有一些小的孤立性外周性腺癌、含有BAC的混的混合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺癌，也有许多被诊断为癌，也有许多被诊断为BAC黏液型黏液型BAC几乎全部为浸润性腺癌几乎全部为浸润性腺癌BAC的宽泛使用给临床和科研造成极大的混的宽泛使用给临床和科研造成极大的混乱，乱，因此新分类废除了这一术语因此新分类废除了这一术语。-废除废除“混合
8、型浸润性腺癌混合型浸润性腺癌”高达高达95%的浸润性腺癌是由多种组织亚型混合形的浸润性腺癌是由多种组织亚型混合形成。因此保留此型没有多少临床意义成。因此保留此型没有多少临床意义。由于混合的成分和量的不同，混合型腺癌的生物由于混合的成分和量的不同，混合型腺癌的生物学行为和预后不同，因此按腺癌中最主要的成分学行为和预后不同，因此按腺癌中最主要的成分进行诊断分类并将其它成分分别列出是比较科学进行诊断分类并将其它成分分别列出是比较科学合理的。合理的。对临床治疗也有指导意义，如腺泡和乳头为主型对临床治疗也有指导意义，如腺泡和乳头为主型腺癌往往伴有腺癌往往伴有EGFR基因突变，接受基因突变，接受TKLs治
9、疗的可治疗的可能性更高；而黏液型腺癌往往伴有能性更高；而黏液型腺癌往往伴有K-ras基因突变，基因突变，具有原发具有原发TKIs抵抗性。因此，新分类废除了混合抵抗性。因此，新分类废除了混合型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。-废除废除“透明细胞腺癌透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌印戒细胞腺癌”和和“黏液性囊腺癌黏液性囊腺癌”新分类认为这些细胞学特征只是某种类型新分类认为这些细胞学特征只是某种类型腺癌的表现形式，因此，腺癌的表现形式，因此，分别将它们归类分别将它们归类于其他类型腺癌。于其他类型腺癌。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3
10、cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型定义定义-是指肺内小的是指肺内小的(5mm)、局限性的、局限性的、型肺泡细胞和型肺泡细胞和/或或Clara细胞增生性病变。细胞增生性病变。增生的细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉增生的细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样，有轻样，有轻中度异型性，核内包涵体常见，中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空
11、隙、沿肺泡壁生长，有时累细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及细支气管壁。及细支气管壁。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（原位腺癌（3cm以前的以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型定义定义-为一类局限的、小的（为一类局限的、小的（3cm）腺癌，）腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管
12、或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集。癌细胞聚集。分为三种类型：分为三种类型：黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性AIS全部切除后预后很好，全部切除后预后很好，5年无病生存率达年无病生存率达100%。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎
13、儿型（低度和高度）肠型定义定义-MIA是指一类小的（是指一类小的（3cm）、局限）、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大直径一视野下间质浸润的最大直径5mm。如果。如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算。计算。MIA浸润成分的判断指标：浸润成分的判断指标：1、出现贴壁生、出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型。头状或实性类型。2、癌细胞浸润肌纤维母、癌细胞浸润肌纤
14、维母细胞间质。细胞间质。MIA通常是非黏液性，黏液性通常是非黏液性，黏液性MIA罕见。罕见。MIA手术切除后预后很好，手术切除后预后很好，5年无瘤生存率年无瘤生存率几乎达几乎达100%。如果如果1、肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜；、肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜；或或2、出现肿瘤性坏死，则不诊断、出现肿瘤性坏死，则不诊断MIA，而诊断浸润性腺癌贴壁为主型。，而诊断浸润性腺癌贴壁为主型。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳头为
15、主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型定义定义-形态学与形态学与AIS和和MIA相似，但至少一相似，但至少一个视野下浸润癌成分最大直径个视野下浸润癌成分最大直径5mm，浸润，浸润癌的判断标准同癌的判断标准同MIA。另外，如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜，另外，如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜，或者出现肿瘤性坏死，也诊断为或者出现肿瘤性坏死，也诊断为LPA。注意：注意：LPA术语专指贴壁为主型的非黏液性术语专指贴壁为主型的非黏液性腺癌，用于区别浸润性粘液腺癌（相当于腺癌，用于区别浸润性粘液腺癌（相当于
16、以前的黏液性以前的黏液性BAC）。）。1期的期的LPA预后较好，预后较好，5年无复发率达年无复发率达90%。形态学特征形态学特征-肿瘤主要成分为具有中心管腔的圆形或卵肿瘤主要成分为具有中心管腔的圆形或卵圆形腺体；圆形腺体；-有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝向外周，而中央腺腔不明显；向外周，而中央腺腔不明显；-AIS间质胶原化，肺泡结构消失和间质胶原化，肺泡结构消失和/或肌纤或肌纤维母细胞性间质；维母细胞性间质；具有筛状结构的腺癌。具有筛状结构的腺癌。主要由具有纤维血管轴心的分枝乳头构成；主要由具有纤维血管轴心的分枝乳头构成；如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充
17、满乳头如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充满乳头结构也归类为乳头状腺癌，结构也归类为乳头状腺癌，此时肌纤维母此时肌纤维母细胞性间质不是诊断的必要条件。细胞性间质不是诊断的必要条件。指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头细指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头细胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离，或呈环胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离，或呈环样腺样结构样腺样结构“漂浮漂浮”在肺泡间隙内。肿瘤在肺泡间隙内。肿瘤细胞小，立方形，核有轻度异型性。脉管细胞小，立方形，核有轻度异型性。脉管和间质侵犯常见，可见沙砾体。和间质侵犯常见，可见沙砾体。该型预后差，该型预后差，1期患者期患者5年无瘤生存率为年无瘤生存率为67%。主要由片状
18、多角形细胞组成，缺乏可辨认主要由片状多角形细胞组成，缺乏可辨认的腺体结构，如腺泡、乳头、微乳头、贴的腺体结构，如腺泡、乳头、微乳头、贴壁生长等。壁生长等。肿瘤呈肿瘤呈100%实性生长，每实性生长，每2个高倍视野中有个高倍视野中有1个至少有个至少有5个肿瘤细胞含有粘液（可通过个肿瘤细胞含有粘液（可通过组织化学正式）。需要与鳞癌和大细胞癌组织化学正式）。需要与鳞癌和大细胞癌鉴别。鉴别。浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型 腺泡为主型 乳
19、头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性BAC）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型相当于以前的黏液型相当于以前的黏液型BAC，肿瘤由含有粘液，肿瘤由含有粘液的杯状细胞或柱状细胞组成，细胞异型性的杯状细胞或柱状细胞组成，细胞异型性不明显，肺泡腔隙常充满黏液。瘤细胞可不明显，肺泡腔隙常充满黏液。瘤细胞可呈贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头、以及呈贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头、以及实性结构等混合。实性结构等混合。与与AIS和和MIA的区别：肿瘤直径的区别：肿瘤直径3cm、浸润、浸润灶直径灶直径0.5cm、多个癌结节、肿瘤界限不、多个癌结节、肿瘤界
20、限不清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。浸润性粘液腺癌常呈多中心、多肺叶或双浸润性粘液腺癌常呈多中心、多肺叶或双侧肺累及。侧肺累及。胶样腺癌亦即黏液癌或粘液腺癌胶样腺癌亦即黏液癌或粘液腺癌新分类将罕见的黏液性囊腺癌也归类为胶新分类将罕见的黏液性囊腺癌也归类为胶样腺癌。样腺癌。多见于年轻患者，表现为类似胎儿肺小管、多见于年轻患者，表现为类似胎儿肺小管、富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见鳞状样桑椹体。腺腔内可见鳞状样桑椹体。大多数胎儿型腺癌为低
21、级别，预后较好，大多数胎儿型腺癌为低级别，预后较好，少数病例为高级别。少数病例为高级别。肺原发性肠型腺癌为新增加的一种肺癌变肺原发性肠型腺癌为新增加的一种肺癌变型，具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫型，具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫组化特征，肿瘤细胞呈高柱状、假复层排组化特征，肿瘤细胞呈高柱状、假复层排列，形成腺样、乳头状、或筛状结构。列，形成腺样、乳头状、或筛状结构。免疫组化染色至少表达免疫组化染色至少表达1种肠型分化标记种肠型分化标记（如（如CDX-2、CK20、MUC2）。但半数病例）。但半数病例同时表达同时表达CK7和和TTF-1（可与转移癌鉴别）。（可与转移癌鉴别）。如果不表达肠型分
22、化标记，则称为：如果不表达肠型分化标记，则称为：“肺肺腺癌伴肠癌形态学特征腺癌伴肠癌形态学特征”。2011年年IASLC/ATS/ERS多学科肺腺癌分类多学科肺腺癌分类浸润前病变浸润前病变 不典型腺瘤样增生 原位腺癌（3cm以前的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm贴壁为主型肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 贴壁为主型（以前的非黏液性BAC，浸润灶5mm）腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主型伴黏液产生浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸润性粘液腺癌（以前的黏液性）胶样型 胎儿型（低度和高度）肠型 J T
23、horac Oncol,2011,6(2):244-285新分类首次采用新分类首次采用“5%递增递增”这一半定量方这一半定量方法对浸润性肺腺癌进行分类。法对浸润性肺腺癌进行分类。对于一个混合多种组织学类型的浸润性腺对于一个混合多种组织学类型的浸润性腺癌，癌，阅片时要按阅片时要按“5%递增递增”的形式记录每的形式记录每一种类型的比例，计算出肿瘤的主要类型一种类型的比例，计算出肿瘤的主要类型和每种次要类型，和每种次要类型，即使主要类型的比例不即使主要类型的比例不高于高于50%，仍然按此，仍然按此“类型为主类型为主”进行诊断，进行诊断，然后依次按比例多少列出次要类型。然后依次按比例多少列出次要类型。
24、1、在冷冻切片上，病理医师有时很难准确、在冷冻切片上，病理医师有时很难准确区分区分AAH、AIS、和、和MIA，而不同的诊断直，而不同的诊断直接关系到外科医师的手术方式和范围。接关系到外科医师的手术方式和范围。（影像学有助于（影像学有助于AAH、AIS和和MIA的鉴别，的鉴别，CT最大的优势是可以观察肿瘤的全貌，能够最大的优势是可以观察肿瘤的全貌，能够观察到毛玻璃样成分内有无实性成分以及观察到毛玻璃样成分内有无实性成分以及所占的比例）所占的比例）2、新分类对各种类型肿瘤的诊断标准作了、新分类对各种类型肿瘤的诊断标准作了明确规定，但在实际工作中还会遇到一些明确规定，但在实际工作中还会遇到一些问题
25、，需要通过不断实践才能解决。问题，需要通过不断实践才能解决。-如如MIA的浸润灶最大直径的浸润灶最大直径5mm，若肉眼，若肉眼观察时不能通过最大切面取材，则可能影观察时不能通过最大切面取材，则可能影响最大直径的判断；响最大直径的判断；-在确定最大直径时也可能受到肺泡塌陷、在确定最大直径时也可能受到肺泡塌陷、间质纤维化和炎症的影响。间质纤维化和炎症的影响。3、新分类中有些标准还缺乏足够的询证医学支持。、新分类中有些标准还缺乏足够的询证医学支持。-如如MIA的单个浸润灶最大直径的单个浸润灶最大直径5mm作为与浸润性腺作为与浸润性腺癌区分的阈值知否恰当？癌区分的阈值知否恰当？-AIS和和MIA，尤其
26、是，尤其是AIS以最大直径以最大直径 3cm作为阈值也作为阈值也缺乏询证医学的支持，实际上大多数缺乏询证医学的支持，实际上大多数AIS和和MIA 2cm，较大的结节多数可能是浸润性腺癌。，较大的结节多数可能是浸润性腺癌。-又如腺癌中微乳头成分的多少与预后不良有关也需又如腺癌中微乳头成分的多少与预后不良有关也需要进一步证实。要进一步证实。4、基层医院如果缺乏免疫组化条件时，应用新分类基层医院如果缺乏免疫组化条件时，应用新分类做病理诊断时会有一定困难。做病理诊断时会有一定困难。-小活检对于一个差分化小活检对于一个差分化NSCLC如果缺乏腺体或鳞状如果缺乏腺体或鳞状分化形态特点时诊断会有一定困难。只
27、能诊断：分化形态特点时诊断会有一定困难。只能诊断：NSCLC-NOS。-没有免疫组化标记也很难做出大细胞神经内分泌癌没有免疫组化标记也很难做出大细胞神经内分泌癌的诊断，只能诊断：大细胞癌，具有神经内分泌形态的诊断，只能诊断：大细胞癌，具有神经内分泌形态特点，可能为大细胞神经内分泌癌，需做免疫组化进特点，可能为大细胞神经内分泌癌，需做免疫组化进一步证实。一步证实。-过去很多腺癌被诊断成低分化鳞癌。过去很多腺癌被诊断成低分化鳞癌。-形态学上腺癌、鳞癌不易区分的病例形态学上腺癌、鳞癌不易区分的病例，免疫组化结果显示大多数是腺癌。，免疫组化结果显示大多数是腺癌。-罕见的小细胞型鳞癌有可能被误诊为罕见的小细胞型鳞癌有可能被误诊为小细胞癌。小细胞癌。-小活检病例，现有条件不能区分腺、小活检病例，现有条件不能区分腺、鳞癌时，不宜强分，宁肯诊断为：鳞癌时，不宜强分，宁肯诊断为：NSCLC-NOS。-要学习影像学知识，学会观察要学习影像学知识，学会观察CT片，这对片，这对肺腺癌的诊断，尤其是小活检的诊断有很肺腺癌的诊断，尤其是小活检的诊断有很大帮助。大帮助。
