1、胆固醇吸收抑制剂研究进展?高胆固醇血症是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。?大规模的临床试验已经证实，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平能够显著降低冠心病的发生率和死亡率。?世界最大的药品市场,估计2011年的4O0亿美元。?目前应用最广泛、最有效的调脂药物是他汀类药物(statin)。但是由于大剂量他汀类药物的不良反应或患者药物敏感性的差异，很多患者不能达到理想的降脂目标。背景依泽替米贝(ezetimibe)?2002年，一种新型胆固醇吸收抑制剂-ezetimibe(商品名Zetia)正式在美国上市，为临床治疗高胆固醇血症提供了一种新选择。?依泽替米贝(ezetimibe)是由S
2、chering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，商品名为Zetia，艾泽庭。化学名称为(1-(4-氟苯基)-(3R)-3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基卜-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)，分子式C H F2NO，分子量为409.42，结构式如下：?SCH-48461是第一个用于临床试验的 2-氮杂环丁酮类药，高胆固醇血症患者能很好地耐受它 1400 mg/d的剂量，在大鼠和猕猴所做的活性分析表明，它以不同的代谢产物起作用。通过对其代谢产物的结构活性关系研究而发现了 ezetimibe(E，SCH-58235)。E抑制喂胆固醇的能力比 SCH-48461
3、高400多倍。Ezetimibe的临床应用?高胆固醇血症?纯合子家族性高胆固醇血症?谷固醇血症ezetimibe的作用?不抑制肝内胆固醇合成或增加胆酸分泌.?作用于小肠细胞的刷状缘，选择性地抑制食物及胆汁来源胆固醇的吸收而不影响胆固醇酯、甘油三酯、牛磺酸和脂溶性维生素的吸收。?Ezetimibe主要是以糖脂化代谢产物起作用.?ezetimibe吸收后进入肝肠循环并被广泛糖脂化，ezetimibe及其糖脂化代谢产物反复作用于胆固醇吸收部位，发挥持久的胆固醇吸收抑制作用。?Ezetimibe几乎不通过主要的药物代谢酶一细胞色素P45O(CYP450)代谢，从而减少了与其他药物的相互作用。靶点?利用
4、基因组-生物信息学方法对大鼠肠内数以千计的DNA序列进行筛选，人NPC1L1的大鼠同系物是唯一可靠的候补基因。?Garcia-Calvo等 也发现标记的ezetimibe糖脂化代谢产物与刷状缘膜的 NPC1L1表达部位特异性结合；体外研究表明ezetimibe和NPC1L1重组蛋白的结合力与在天然的肠上皮细胞黏膜上观察到的完全相同；?更重要的是，ezetimibe不再与NPC1L1敲除鼠的肠黏膜结合，这些结果都表明 NPC1L1是ezetimibe的作用靶点。NPC1L1?NPC1L1是一种高度糖基化的膜蛋白，其基因位于7p13，包含20个外显子和19个内含子。?人NPC1L1拥有几种质膜转运
5、体的特征，包括一个分泌信号、13个跨膜域和胞外区广泛的N-联糖基化位点。更重要的是，这种蛋白包含一个固醇敏感结构域(SSD)。?NPC1 Ll的亚细胞定位存在着一些争议，?认为小肠NPC1L1既在细胞膜上分布，也在细胞内的内源性循环囊泡(endocytic recycling compartment，ERC)。这种囊泡能较快地往返于细胞膜和核周区域。?当细胞快速缺失胆固醇时，含 NPC1L1的囊泡迅速向细胞膜靠近并最终融合，这样大量的 NPC1Ll就暴露于细胞膜表面，并且优先形成“apicallike”亚结构域，这样就增加胆固醇的摄入量。当胆固醇摄入过多时，NPC1L1则转换储存在ERC中。?
6、NPC1L1表达下调能够抑制游离胆固醇和脂酰 CoA向胆固醇酯的转变，促进体内胆固醇合成，从而在体内胆固醇代谢平衡中起到重要的调控作用。?NPC1L1基因敲除能够同时抑制胆固醇和植物固醇的吸收，提示胆固醇和植物固醇的吸收可能存在共同的通路，并且NPC1L1在这条通路中发挥重要作用。?NPC1L1基因敲除对胆固醇吸收以及动脉粥样硬化的抑制作用，提示NPC1L1作为高胆固醇血症治疗以及抗动脉粥样硬化靶点的可行性和有效性。不良反应?口服ezetimibe后，少数患者出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状、血清肌酸激酶升高、过敏反应、氨基转氨酶升高、血小板减少等不良反应。尽管如此，大量临床研究表明ezet
7、imibe仍具有良好的耐受性和安全性，不良反应的程度与安慰剂类似。目前尚未发现有关长期单用ezetimibe的不良反应报道。?调脂药物主要有6类：他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螫合剂、胆固醇吸收抑制剂及普罗布考。目前的联合方案最常见的方式是在他汀类药物的基础上加用其他类调脂药物，然而，他汀类药物与贝特类药物联用，其肝脏毒性反应和肌病的发生危险性增大，他汀类药物与烟酸类药物联用，患者的耐受性差.?临床研究表明，ezetimibe不但单用对治疗高胆固醇血症有良好的疗效，与其他的调脂药物联合应用也可以产生明显的协同降血脂作用。联合应用?胆固醇的吸收和合成是维持胆固醇自身平衡的两个重要的调节机制，一种途
8、径的改变会引起另一种途径的代偿改变。胆固醇合成抑制剂他汀类和胆固醇吸收抑制剂ezetimibe的联合应用，能够发挥协同降血脂作用，达到降低血浆胆固醇的目的。?Zetia正面临来自最近上市的阿司利康公司的Crestor(rosuvastatm罗苏伐他汀)的巨大挑战，后者标签内容更为有利。他说，必须考虑对Zetia及其复方增加投资。依折麦布+他汀类药物?MerckScheringPlough制药公司已申请Zocor(simvastatin，辛伐他汀)及一种新的胆固醇吸收抑制剂ezetimibe(Zetia)的复方制剂 ORIN，已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，
9、用于单纯他汀治疗不能控制达标和或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前，该药已在超过 40个国家广泛应用，有四种剂型.?Ezetimibe+他汀组患者有85 达到美国胆固醇教育计划成人治疗组(adult lreatment panel m，ATPm)的控制目标，而单用他汀组仅有 73。美国批准Zetia与非诺贝特联合用药?MerckScheringPlough公司的胆固醇吸收抑制剂Zetia(ezetimube)(I)经FDA审批扩大了适应症范围，可以与非诺贝特(fenofibrate)联合使用。?联合用药对混合高脂血症有互补作用-ezetimube可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，而非诺贝特降低甘油三酯水平并提升高密度脂蛋白胆固醇水平。
