1、药剂学第七版第十三章半固体制剂2021/1/1222021/1/123皮肤的基本生理结构与吸收途径p由无生命活性的多层扁平角质细胞组成，细胞间则主要为类脂质形成的双分子层结构。p主要屏障，脂溶性物质易透过。p含水量90%，脂溶性药物的渗透屏障。p存在着丰富的毛细血管网，主要吸收部位，p皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。p从皮肤表面到达真皮底部，p占皮肤总面积的1%，p大分子、离子药物的吸收途径，能缩短吸收的时滞。2021/1/1242021/1/125软膏剂的质量要求应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。性质稳定，无酸败、变质等现象。无刺激性、过
2、敏性及其它不良反应。用于创面的软膏剂还应无菌。2021/1/126一、软膏剂的基质软膏=药物+基质 软膏的赋型剂，药物的载体，药物释放、皮肤扩散。理想软膏剂基质应该是：性质稳定，与主药和其它基质混合不发生配伍变化，长期贮存不变质；无刺激性、过敏性，稠度适宜，容易涂布；具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物；具有良好的释药性；易于清洗，不污染皮肤和衣物等。2021/1/127 软膏基质油脂性基质乳剂型基质水溶性基质2021/1/128油脂性基质 润滑性好，无刺激性；促进皮肤水合作用，对皮肤保护、软化作用强；可与多种药物配伍，不易长菌；油腻性大、疏水性强，药物难释放；适用于遇水不稳定药物，不适用于有多量
3、渗出液的皮损，脂溢性皮炎、痤疮等。烃类烃类类脂类类脂类动植物油脂动植物油脂分类：分类：从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。高级脂肪酸甘油酯及其混合物；花生油、棉籽油-稳定性较差；氢化植物油-稳定性提高，稠度增大。2021/1/129凡士林（vaselin）软石蜡（soft paraffin）石蜡（paraffin）液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性）。分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的
4、稠度。2021/1/1210羊毛脂（wool fat）蜂蜡（beeswax）鲸蜡（spermaceti）胆固醇类的棕榈酸酯及游离胆固醇类；淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂；增加凡士林的吸水性与皮肤穿透性。棕榈酸蜂蜡醇酯/鲸蜡醇酯；较弱的W/O型乳化剂；与其它基质配伍以提高基质的稠度或增加稳定性。二甲基硅油（dimethicone）聚二甲硅氧烷 CH3Si(CH3)2OnSi(CH3)3 润滑性、涂展性好，无刺激性；常用于乳剂型基质起润滑作用；常与其它油脂性成分合用制成防护性软膏。2021/1/1211 乳剂型基质组成水相、油相、乳化剂类型O/W型
5、（雪花膏）W/O型（冷霜）涂布容易，稠度适中；对油、水均有亲和力，易与创面渗出液混合；释放药物及皮肤穿透性能好，不适于有多量渗出液和糜烂面的皮肤；O/W型基质易洗除，需加入保湿剂与防腐剂；W/O型油腻性较小，润滑作用和稳定性比O/W型好。硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液体石蜡、植物油2021/1/1212乳剂的种类基本型基本型O/WW/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油包水复合型复合型W/O/W O/W/O水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油2021/1/1213 1.肥皂类 一价皂HLB值15-18：O/W 型乳化剂 多价皂HLB值6：W/O型乳化剂 常用的
6、乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸三乙醇胺硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝2.高级脂肪醇硫酸酯类十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）常与其它W/O型合用调整适当HLB值；常用的助乳化剂为十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯。乳化作用适宜pH为67。2021/1/1214处方 硬脂酸 100g 蓖麻油 100g 三乙醇胺 8g 液体石蜡 100g 甘油 40g 蒸馏水 452g2021/1/1215处方 硬脂醇 220g 十二烷基硫酸钠 15g 白凡士林 250g 羟苯甲酯 0.25g 丙二醇 120g 羟苯丙酯 0.15g 蒸馏水加至1000g 2021/1/12163.高级脂肪酸及多元醇酯类十六醇、十八醇（ce
7、tylalcohol,stearyl alcohol）：弱W/O型乳化剂辅助乳化、稳定；增加乳剂稠度；有软化剂的作用。单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）：弱W/O型乳化剂用于O/W 型乳剂基质，辅助乳化；作为稳定剂、增稠剂，起润滑作用，HLB 3.8。2021/1/1217脂肪酸山梨坦：司盘类Span 即脱水山梨醇脂肪酸酯 根据脂肪酸品种数量不同分为：应用：HLB值1.8-8.6，因其亲油性较强，一般用作W/O型乳化剂。Span204060658085脂肪酸单月桂酸酯单棕榈酸酯单硬脂酸酯三硬脂酸酯单油酸酯三油酸酯2021/1/1218聚山梨酯：吐温Tween 即聚氧乙
8、烯脱水山梨醇脂肪酸酯 脂肪酸品种和数量不同分为：应用：HLB值11-16，为水溶性O/W型乳化剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。Tween204060658085脂肪酸单月桂酸酯单棕榈酸酯单硬脂酸酯 三硬脂酸酯单油酸酯三油酸酯 2021/1/1219处方硬脂酸甘油酯 35g 硬脂酸 120g白凡士林 10g 羟苯乙酯 1g 液状石蜡 60g羊毛酯 50g 三乙醇胺 4ml 蒸馏水加至1000g 2021/1/1220处方硬脂酸 120g 聚山梨酯80 44g 甘油 100g 油酸山梨坦 16g 硬脂醇 60g 液状石蜡 90g 白凡士林 60g 山梨酸 2g 蒸馏水加至1000g 202
9、1/1/12214.聚氧乙烯醚类2021/1/1222 水溶性基质 由天然或合成的水溶性高分子物质所组成；能吸收组织渗出液，易洗除；不适用于遇水不稳定的药物；需加保湿剂、防腐剂；有刺激性，对皮肤的润滑、软化作用较差。2021/1/1223甘油明胶（glycerogelatinum）纤维素衍生物 MC、CMC-Na等甘油（1030）、明胶（13）加水至100，加热制成的。高分子聚合物，常用平均分子量300-6000，常以不同分子量配合使用，对皮肤保护、润滑作用较差。聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）纤维素的合成衍生物，水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐
10、剂。白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶，无毒，无刺激性，对眼粘膜有严重刺激。2021/1/1224 2021/1/1225二、软膏剂的处方设计基质组成-附加剂、乳化剂p 皮肤保护、润滑作用-油脂性基质p 皮脂溢出性皮炎、痤疮-水溶基质、O/Wp 分泌物多的-水溶性基质p 皮肤炎症、真菌感染-活性表皮，乳剂型l 目标-药物顺利从基质中释放l 局部作用-避免通过皮肤吸收进入体内l 全身作用-到达真皮被毛细管吸收进入体循环p 脂溶性 lgP1；分子量 耳后腋窝头皮手臂腿部胸部2021/1/1229酸碱度、刺激性和过敏性 表皮渗透及皮肤滞留5、软膏基质的评价2021/1
11、/1230体外经皮渗透试验2021/1/1231三、软膏剂的制备研磨法熔合法乳化法适用于由半固体和液体组分组成的软膏基质；小量制备且不需加热即能调制均匀者，或药物不宜受热者；常温下将药物与基质等量递加研磨均匀。适用于熔点不同的或含有固态的油脂性基质、水溶性基质及含固体药物量较多的软膏。基质加热（先高熔点后低熔点）熔化加入研细药粉混匀搅拌至冷凝。油溶性物质(油相)熔化(7580)水溶性成分(水相)溶解(7580)混合乳化搅拌冷却至半固体药物药物药物2021/1/1232药物加入的一般方法 药物不溶于基质时 药物可溶于基质时 半固体黏稠性药物 共熔性成分共存时 中药浸出物为液体时 受热易破坏或挥发
12、性药物2021/1/1233四、软膏剂的质量检查 物理外观 含量测定 物理性质（熔点、粘稠度、流变性）稳定性（粒度、装量、无菌、微生物限度）刺激性 药物释放度与吸收2021/1/1234第二节 眼膏剂眼膏剂（Eye ointments）药物与适宜基质均匀混合成的无菌溶液型或混悬型膏状的眼用灭菌半固体制剂。质量要求均匀、细腻、无刺激性，稠度适当；药物粒径：不得75m；成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌；用于创伤、手术时无菌；每个包装的装量不超过5g，启用后4周内使用。黄凡士林 8份 液体石蜡 1份 羊毛脂 1份1、熟悉眼膏剂的概念、常用基质。2、了解眼膏剂的种类、质量要求、制备及质量检查。20
13、21/1/1235 基质加热熔化 过滤150干热灭菌12h；用具、容器清洗干净，灭菌备用；将药粉与少量基质或液状石蜡研成糊状，再与基质混合制成混悬型眼膏剂；必须在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。眼膏剂的制备2021/1/1236第三节 凝胶剂凝胶剂（gels）药物与适宜的辅料制成的溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。分类：双相凝胶-小分子药物胶体小粒分布于网状结构的液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。也称混悬型凝胶剂、触变胶。单相凝胶有机高分子化合物形成的，水性、油性凝胶1、熟悉凝胶剂的概念、种类、水性凝胶基质及其特性。2、了解凝胶剂的制备及处方举例。触变性-静止时形成半固体，
14、搅拌或振摇时成为液体。高分子基质以物理交联形成的网状结构，网络中充满不能自由流动的溶剂，表现弹性的半固体性质。对温度等外界条件敏感 具有溶胀性、脱水收缩、触变性2021/1/1237凝胶剂的质量要求：混悬型凝胶剂中胶粒应分散均匀，不应下沉结块，并在标签上注明“用前摇匀”；均匀、细腻，在常温时保持胶状，不干涸或液化；根据需要可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、增稠剂和透皮促进剂；所用基质不应与药物发生理化反应；应避光封闭，宜在25以下贮存，并应防冻。2021/1/1238水性凝胶基质卡波沫（carbomer)、卡波普（carbopol)丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的聚合物 pH611粘稠度最大 纤维
15、素衍生物 甲基纤维素（MC）：冷水中溶解 羧甲基纤维素钠（CMC-Na)：冷热水均可溶 常用浓度：2 6%粘附性强，较易失水涂布性好，不油腻，易洗除；能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能；黏滞度小，有利于药物的释放；润滑性较差，易失水，易霉变。2021/1/1239卡波普2021/1/1240水性凝胶剂的制备方法 水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成分按基质配制方法制成水性凝胶基质，将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得。2021/1/1241 处方 吲哚美辛 10g 交联型聚丙烯酸钠
16、(SDB-L-400)10g 聚乙二醇4000(PEG 4000)80g 甘油 100g 苯扎溴铵 8g 纯化水 加至 1000g【课堂活动】吲哚美辛凝胶剂制备主药凝胶基质经皮吸收促进剂保湿剂防腐剂制法：取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDB-L-400加入800ml水在乳钵中研匀后，与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得。2021/1/1242第四节 栓剂栓剂(suppositories)药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形 阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形尿道栓：棒状栓剂的分类按腔道分按
17、范围分按剂型分局部作用全身作用普通栓中空栓双层栓渗透泵栓缓释栓1、掌握栓剂的概念、分类、质量要求；2、熟悉栓剂的处方组成、制备及处方分析；3、了解质量评价。2021/1/12432021/1/12442021/1/1245扩散释放吸收药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用。一、栓剂的作用特点药物扩散、溶解入直肠分泌液2021/1/1246直肠吸收途径1.局部作用2.全身作用 门肝系统 非门肝系统 淋巴系统 药物经直肠上静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止
18、痒、抗菌消炎等作用。主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用。药物经直肠中、下静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处。药物经直肠粘膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液的吸收。2021/1/1247 达峰时间快、吸收完全、血药浓度高；不刺激胃肠道、减少肝脏首过效应；替加氟微粉栓静脉注射液2021/1/1248药物不受胃肠药物不受胃肠pH或酶的破坏而失或酶的破坏而失去活性。去活性。对胃有刺激的药物可用直肠给药对胃有刺激的药物可用直肠给药。用药方法得当，可以避免肝脏的用药方法得当，可以避免肝脏的首过效应。首过效应。直肠吸收比口服干扰因素少。
19、直肠吸收比口服干扰因素少。对不能或者不愿吞服药物的成人对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用药较方便。或小儿患者用药较方便。给药不如口服方便。给药不如口服方便。药物与基质应混合均匀药物与基质应混合均匀;栓剂外形应完整光滑，无刺激性栓剂外形应完整光滑，无刺激性;塞入腔道后，应能融化、软化或溶塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物药物;有适宜的硬度，便于包装、储存或有适宜的硬度，便于包装、储存或使用。使用。2021/1/1249二、栓剂的处方组成栓剂=药物+基质 栓剂的赋型剂，药物的载体，影响药物的作用+附加剂 可溶于基质 混悬于基质 研磨
20、，全部通过六号筛硬化剂增稠剂表活剂抗氧剂防腐剂吸收促进剂2021/1/1250(1)基质的要求（理想基质条件）室温下具有一定硬度，遇体温时能熔化、溶解或软化，熔点与凝固点的间距不宜过大；不与主药起作用，不妨碍主药作用及含量测定；无毒、无刺激性；具有润湿和乳化的性质，水值较高；适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模；释药速度符合治疗要求：局部作用释药慢 全身作用释药快。水值指常温下每100g基质所能吸收水的克数。2021/1/1251(2)基质的种类 油脂性基质 要求：酸价0.2 皂化价200245 碘价7 水溶性基质 可可豆脂 半合成脂肪酸甘油酯 甘油明胶 聚乙二醇（PEG）聚氧乙烯（40）
21、单硬脂酸酯类 泊洛沙姆 梧桐科可可树种仁中提取的黄白色固体(常温)；性质稳定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍；同质多晶体：、。2021/1/1252半合成脂肪酸酯类不饱和碳链少，化学性质稳定，不易酸败。成形性良好，具有保湿性和适宜的熔点。2021/1/1253酸价中和1g脂肪油或其它类似物中含有的游离脂肪酸所需 KOH的mg数。（酸价高，质量差）碘价100g油脂吸收I2的克数。（碘价高，则不饱和键多，易氧化）皂化价水解1g油脂所需要KOH的mg数。（说明油的种类和纯度油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量的多少）2021/1/1254体积0.5-1.25ml，pH值 7-8，酶活性低，对刺激耐
22、受性强。三、栓剂的处方设计药物经直肠上静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。药物经直肠中、下静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处。药物经直肠粘膜进入淋巴系统，大分子药物的重要吸收途径。2021/1/12553.影响吸收的因素 生理因素 药物的理化性质 基质和附加剂 溶解度（分泌液少）粒径 脂溶性与解离度 选择与药物溶解特性相反的基质，有利于药物的释放与吸收。加入表面活性剂。吸收位置（2cm）pH（7.4）粪便 保留时间2021/1/1256基质的选择原则 全身作用栓剂，选择与药物溶解性相反的基质，药物释放，吸收；局部
23、作用栓剂，选择水溶性基质，药物释放，作用持久。基质pH有利于药物保持非解离状态；表面活性剂增加药物的亲水性，加速药物向分泌物中转移，药物释放，吸收。2021/1/12572021/1/1258三、栓剂的制备冷压法（cold compression method）适于热不稳定药物，不溶性药物 模型冷压 搓捏法热熔法（fusion method）应用最广泛 主要用于油脂性基质栓剂，避免了加热对主药或基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降。2021/1/1259栓模：扁鸭嘴形 圆锥形 鱼雷形2021/1/12602021/1/12612021/1/1262热熔法冷却冷却基质熔融基质熔融 药物
24、药物混匀混匀注模注模整理整理启模启模润滑剂：水溶性润滑剂（软皂乙醇液）油溶性润滑剂（液体石蜡、植物油）2021/1/1263栓剂的制备示例化胶 注模 2021/1/1264栓剂的制备示例成型拆模 2021/1/1265栓剂的制备示例成品2021/1/1266置换价（DV，displacement value）定义 计算药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。W G-（M-W）DV=y DVx=(G-)nn2021/1/12671.1.重量差异重量差异 2010 2010版药典：取栓剂版药典：取栓剂1010粒，精密称出总粒，精密称出总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。取每粒重量与平均粒重相比较，粒的重量。取每粒重量与平均粒重相比较，超出限度的药粒不得多出一粒，并不得超出超出限度的药粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。限度一倍。外观应光滑、无裂缝、外观应光滑、无裂缝、不起霜或变色，并应作重量不起霜或变色，并应作重量差异、融变时限等项目检查。差异、融变时限等项目检查。
