1、第一页，共89页。第三章 主要内容o制剂稳定性化学动力学公式及计算o药物化学降解途径o影响制剂降解因素及稳定化方法o药物稳定性试验方法o药物剂型的物理稳定性及稳定性方法o稳定性重点考察工程o经典恒温法2021/1/122第二页，共89页。1.药物制剂的稳定性概述2021/1/123第三页，共89页。一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反响造成经济损失 保证产品质量，新药申请必须提供有关稳定性资料 合理地进展剂型设计，进步制剂质量，保证药品疗效与平安，进步经济效益2021/1/124第四页，共89页。药物制剂稳定性五个方面l化学稳定性：水解、氧化等化学反响l物理稳定性：结块、
2、沉淀等物理性能改变l微生物稳定性：受微生物的污染l治疗学稳定性：疗效l毒理学稳定性：毒性(致畸、致癌、致突变)2021/1/125第五页，共89页。二、研究药物制剂稳定性的任务p讨论影响药物制剂稳定性因素p进步制剂稳定化措施p研究制剂稳定性试验方法p制订药物产品有效期 保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性根据。挑选出最正确处方，为临床提供平安、稳定、有效的药物制剂。2021/1/126第六页，共89页。2.药物的化学降解途径及影响因素和稳定性方法 2021/1/127第七页，共89页。o 研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反响速率的影响。o Arrhenius、Higuchi等用化学动力
3、学的原理来评价药物的稳定性。o 反响级数是用来说明反响物浓度与反响速率之间的关系。(多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反响处理。)o 通常将反响物降解一半所需的时间为半衰期,记作t1/2。o 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称非常之一衰期，记作，称为有效期。一、药物稳定的化学动力学根底2021/1/128第八页，共89页。降解速度与浓度的关系：odC/dt为降解速度；ok反响速度常数；oC反响物的浓度；on反响级数；o n=0为零级反响；o n=1为一级反响；o n=2为二级反响，o 以此类推。nkCdtdC2021/1/129第九页，共89页。一当n0时为零级反响kdtdc积分C
4、=-kt+C0CtkCt2021kCt09.01.0浓度浓度*时间时间-1 半衰期半衰期 有效期有效期K的单位的单位 p C与t呈线性关系，直线的斜率p 为-k，截距为C0。p 零级反响速度与反响物浓度无关p 而受其它因素如反响物的溶解p 度，或某些光化反响中光的照度 p 等影响。p零级反响半衰期和有效期与反响物浓度成正比。2021/1/1210第十页，共89页。kCdtdc积分lgC=-kt/2.303+lgC0kt693.021kt1054.09.0时间时间-1 半衰期半衰期 有效期有效期K的单位的单位 lgCt二当n1时为一级反响p一级反响速率与反响物浓度成正比。p以lnC与t作图呈直线
5、，直线的斜率p 为，截距为lgC0。p一级反响半衰期和有效期与反响物浓度无关。2021/1/1211第十一页，共89页。2kCdtdc积分半衰期半衰期 有效期有效期K的单位的单位 tC1011CktC三当n2时为二级反响kCt0211浓度浓度-1*时间时间-1 k9Ct09.01p反响速率与两种反响物浓度的乘积成p 正比的反响。p假设其中一种反响物的浓度大大超过另p 一种反响物，或保持其中一种反响物p 浓度恒定不变的情况下，那么此反响表p 现出一级反响的特征，故称为伪一级p 反响。p二级反响半衰期和有效期与反响物浓度成反比。2021/1/1212第十二页，共89页。反响速率方程及特征 2021
6、/1/1213第十三页，共89页。反响速率的特征 2021/1/1214第十四页，共89页。p阿仑尼乌斯Arrhenius方程p k=Ae-E/RTp 式中,K是速度常数；A频率因子；E为活化能；R为气体常数p 上式取对数形式为：p lgk=-E/2.303RT+lgAp 或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)p药物的降解反响速度常数与温度有关，反响温度越高，药物的降解速度也就越快。(每升高10oC，反响速率增加2-4倍)p以lgK对1/T作图得一直线，那么为一级反响。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和。E越大，直线越陡峭，越大。p药物制剂的灭菌
7、、枯燥、储存和运输中选择适宜的温度、减少受热时间。温度对反响速率的影响2021/1/1215第十五页，共89页。o降解反响水解氧化其他反响异构化聚 合脱 羧二、药物的化学降解途径药物由于化学构造的不同，其降解反响也不一样。光降解脱 水与其他药物或辅料的作用主要途径2021/1/1216第十六页，共89页。水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类包括内酯、酰胺类包括内酯类。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反响加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂
8、，生成醇和酸，酸与OH-反响，使反响进展完全。酯类水解往往是pH下降，提示可能发生水解。OCO2021/1/1217第十七页，共89页。1.酯类药物的水解H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2.HCl+H2OH2NCOOH +HOCH2CH2N(C2H5)2+HCl盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠 2021/1/1218第十八页，共89页。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚扑热息痛等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解1氯霉素2青霉素和头孢菌素类3
9、巴比妥类2021/1/1219第十九页，共89页。1氯霉素氯霉素固体比较稳定，保质20年，水溶液在pH=7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH=27，pH对水解速度影响不大；pH=6，最稳定；pH8，水解加速。脱氯的水解作用2021/1/1220第二十页，共89页。青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。药物最稳定pH为，水溶液贮藏7天，效价失去80%，只能制成无菌粉针。(2)青霉素和头孢菌素类药物青霉素头孢菌素氨苄西林2021/1/1221第二十一页，共89页。苯巴比妥-酮式体苯巴比妥-烯醇式体碱性酸性二酰亚胺基H2
10、OpH6789分解率%261741H5C2H5C6CHCOONaCONHCONH2(3)巴比妥类pH较高加速水解2021/1/1222第二十二页，共89页。o氧化也是药物变质主要途径之一。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进展缓慢的氧化过程。o药物的氧化作用与化学构造有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。o氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。氧化2021/1/1223第二十三页，共89
11、页。左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。1.酚类药物的氧化肾上腺素左旋多巴吗 啡水杨酸钠2021/1/1224第二十四页，共89页。肾上腺素肾上腺醌肾上腺色素O2O2 肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定，最适宜2021/1/1225第二十五页，共89页。2.烯醇类药物的氧化维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。氧化水解再氧化2021/1/1226第二十六页，共89页。芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反响。3.
12、其他药物的氧化磺胺嘧啶钠安乃近盐酸氯丙嗪维生素A维生素D2021/1/1227第二十七页，共89页。对氨基水杨酸间氨基酚有毒二苯醌类化合物四羟基二苯醌类化合物-CO2O2NHSNSO O 噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物2021/1/1228第二十八页，共89页。其他反响一异构化作用 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。外消旋化作用：左旋肾上腺素的水溶液在pH=4左右产生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位
13、上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素，其活性比四环素低得多。四环素OHOOHOHOHN(CH3)2OHHHCONH2O2021/1/1229第二十九页，共89页。某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差异。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了能发生氧化外，还可发生几何异构化作用在2，6位形成顺式异构体，活性降低。n 几何异构化维生素A2021/1/1230第三十页，共89页。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合作用头孢类聚合 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可防止聚合，使本品在一定时
14、间内稳定。-内酰胺类易发生氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反响：一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反响形成二聚物，此过程可继续下去可形成高聚物。2021/1/1231第三十一页，共89页。脱羧作用o对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。o盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外，也可渐渐脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，注射液变黄。o碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳本质上是脱羧作用，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。盐酸普鲁卡因2021/1/1232第三十二页，共89页。三、影响药物制剂降解的因素及稳定
15、化方法o处方因素o -pH值o -广义酸碱催化o -离子强度o -溶剂 o -基质或添加剂o -外表活性剂o o外界因素 -温度 -光线 -空气 -金属离子 -湿度与水分 -包装材料2021/1/1233第三十三页，共89页。o许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。opH对速度常数K的影响可用下式表示：o k=k0+kH+H+kOH-OH-o 式中，k0参与反响的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。的影响(一)处方
16、因素及稳定措施2021/1/1234第三十四页，共89页。这样，根据上述动力学方程可以得到反响速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。在pH很低时：主要是酸催化，那么上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。pH-速度图lgkpHm2021/1/1235第三十五页，共89页。opH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，
17、典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。o某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式即质子型和游离碱型存在。硫酸阿托品盐酸普鲁卡因lgklgk2021/1/1236第三十六页，共89页。opHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。o计算公式：o实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下恒温，例如60下进展加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。o在较高恒温下所
18、得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。最稳定pH(pHm)确实定：2021/1/1237第三十七页，共89页。o一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反响的氧化-复原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明。opH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，进步疗效。如吗啡醌与氢醌在pH4以下较为稳定，在之间反响速度迅速增加。2021/1/1238第三十八页，共89页。药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡
19、因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最
20、稳定pHp 研究药物的降解，需查阅资料或通过理论找出其最稳定的pH范围，并调节pH。2021/1/1239第三十九页，共89页。opH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，消费上常用与药物本身一样的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。o为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广义酸碱催化的影响。氨茶碱2021/1/1240第四十页，共89页。2.广义酸碱催化的影响o广义的酸或碱催化(一般酸碱催化)o一种或多种缓冲组分所起的催化作用o 广义的酸碱:处方中参加的缓冲剂
21、如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等。o考察方法:可以用增加缓冲液浓度的方法使pH恒定，假如分解速度随缓冲液浓度的增加而增加，那么可确定该缓冲剂对该药物有广义的酸碱催化作用。o为了减少这种广义的酸碱催化作用，应尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。2021/1/1241第四十一页，共89页。在制剂处方中，往往参加电解质调节等渗，或参加盐如一些抗氧剂防止氧化，参加缓冲剂调接pH。因此存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀释(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为，外推到=0可求得ko
22、。3.离子强度的影响2021/1/1242第四十二页，共89页。离子强度对反响速度的影响lg k-lg k0线：一样电荷离子之间的反响，如药物离子带负电，并受OH-催化，参加盐使溶液离子强度增加，那么分解反响速度增加；线：假如药物是中性分子，因ZAZB=0，离子强度增加对分解速度没有影响；线：相反电荷离子之间的反响，如药物离子带负电，而受H+催化，那么离子强度增加，分解反响速度低。2021/1/1243第四十三页，共89页。4.溶剂的影响p溶剂对稳定性的影响比较复杂，下式可以说明介电常数对药物稳定性的影响。pk-降解速度常数；pk-溶剂的=时的降解速度常数，p-介电常数(反响分子极性大小，大，
23、溶剂极性大)pK-固定温度下的常数；pZA 和ZB 溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷。p对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。kZZkBAlglg介电常数水 甘油 46乙醇 25蓖麻油 2021/1/1244第四十四页，共89页。4.溶剂的影响o药物离子与攻击离子的电荷一样，那么lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度苯巴比妥的OH-的催化水解。o假设药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。那么采取介电常数高的溶剂将降低药物分解的速度。kZZkBAlglg当ZA ZB=+时，k ；当ZA
24、ZB=时，k 。p说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。2021/1/1245第四十五页，共89页。5.处方中基质或添加剂l聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月l聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解l维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，那么产品变色。l硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反响形成乙酰水杨酸钙、镁，进步了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。2021/1/1246第四十六页，共89页。润滑剂润滑剂pH每小时产生的水杨每小时产生的水杨酸酸mg数数硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸钙硬脂酸钙硬脂酸镁硬脂酸镁2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430 时
25、一些光滑剂对乙酰水杨酸水解的影响n 消费乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类光滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。2021/1/1247第四十七页，共89页。6.外表活性剂的影响o易水解药物，参加外表活性剂可使稳定性增加。o因为外表活性剂在溶液中形成胶束胶团，由于胶束的“屏障作用，阻止OH-或H+进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因此药物的稳定性进步。o苯佐卡因酯键易受碱催化水解，在5%十二烷基硫酸钠溶液中，30 时t1/2增加到1150min不加时那么为64min。o制备但外表活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。2021/1/1248第四十八页，共89页。o外界因素(
26、二)外界因素及稳定措施温度光线空气氧金属离子湿度和水分包装材料各种降解途径如水解、氧化等易氧化物固体药物稳定性各种产品2021/1/1249第四十九页，共89页。1.温度的影响o一般来说，温度升高，反响速度加快。根据Vant Hoff规那么，温度每升高10C，反响速度约增加23倍。oArrhenius方程，定量地描绘了温度与反响速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要理论根据。l lg gA A2 2.3 30 03 3R RT TE El lg gk k)T T1 1T T1 1(2.303R2.303RE Ek kk klglg1 12 21 12 2l温度，反响的活化分子，降解速率。202
27、1/1/1250第五十页，共89页。p经典恒温法-根据Arrhenius方程药物制剂稳定性-稳定性预测直线斜率计算活化能E。直线外推求出室温时的速度常数k25。由k25求出一级反响分解10%所需的时间(即t0.9)。适用于均相系统溶液2021/1/1251第五十一页，共89页。o药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。o有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。o那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、消费制品，要根据药物性质，设计适宜的剂型如固体剂型，消费中采取特殊的工艺，如冷冻枯燥，无菌操作等，同时产品要低
28、温贮存，以保证产品质量。解决方法2021/1/1252第五十二页，共89页。o光能激发氧化反响，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反响，加速药物的分解。o有些药物分子受辐射光线作用使分子活化而 产 生 分 解 的 反 响 叫 光 化 降 解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。o 硝普钠是一种强效速效降压药，实验说明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开场变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。o药物构造与光
29、敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。光敏感药物制备、存放要避光。(棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸)2.光线的影响2021/1/1253第五十三页，共89页。3.空气氧的影响p大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。p大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定溶解度。药物容器空间空气中。解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装温度0C25C50C100C水含氧量ml/L10.195.753.8502021/1/1254第五十四页，共89页。抗氧剂antioxidants)p一些药物
30、能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸、维生素C等。p使用抗氧剂包括协同剂时，还应注意主药是否与此发生互相作用。亚硫酸盐叔丁基对羟基茴香 醚(BHA)2021/1/1255第五十五页，共89页。抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO3(碱性环境碱性环境)0.10.2 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO3(酸性环境酸性环境)0.10.2 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O5(酸性环境酸性环境)0.10.2 甲醛合亚硫酸甲醛合亚硫酸氢钠氢钠HCHONaHSO3(酸性环酸性环境境)
31、0.1 硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O3(碱性环境碱性环境)0.1 硫脲硫脲常用抗氧剂2021/1/1256第五十六页，共89页。维生素维生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸蛋氨酸C H3-S-(C H2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油H S-C H-C H O H-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基叔丁基对羟基茴香茴香 醚醚(BHA)0.0050.022021/1/1257第五十七页，共89页。二 丁 甲 苯 酚二 丁 甲 苯 酚(B
32、HT)0.0050.02 培酸丙酯培酸丙酯(PG)0.050.1 生育酚生育酚 0.05-0.5油溶性抗氧剂2021/1/1258第五十八页，共89页。o来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。o微量金属离子如铜、铁、钴、镍、锌、铅等对自动氧化反响有显著的催化作用，如的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。o解决方法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可参加螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂结合应用，效果更佳。4.金属离子的影响2021/1/1
33、259第五十九页，共89页。o水是化学反响的媒介，固体药物吸附了水分以后，在外表形成一层液膜，分解反响就在膜中进展。无论是水解反响，还是氧化反响，微量的水均能加速药物的分解。o药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度CRH%的大小。o氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，假如在相对湿度RH%75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。o解决方法：o控制环境湿度o控制药物水分含量o采用防潮包装o参加吸湿剂5.湿度和水分的影响2021/1/1260第六十页，共89页。6.包装材料的影响o意义：包装材料长期
34、与药物接触，影响大o种类：玻璃、塑料、橡胶、金属等o特性：保护作用、相容性、平安性与功能性o指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性o解决方法：选择适当包装材料 2021/1/1261第六十一页，共89页。l玻璃：理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。缺点是释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。包装材料的影响l塑料：聚氯乙烯PVC、聚苯乙烯PS、聚乙烯 PE、聚丙烯PP等一类高分子聚合物的总称。缺点是透气、透湿和吸着性。2021/1/1262第六十二页，共89页。1.改进药物剂型或消费工艺(1)制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。供口服做成片剂、胶囊剂
35、、颗粒剂、干糖浆等供注射那么做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大进步。包衣工艺是解决片剂稳定性常规方法之一。一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒，如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用结合式压制包衣机制成包衣片.(三)药物制剂稳定化的其他方法2021/1/1263第六十三页，共89页。n制成微囊、微球或包合物 隔离作用n微囊是利用天然的或合成的高分子材料统称为囊材作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。通常粒径在1250m之间的称微囊，粒径在0.11m之间的称亚微囊，粒径在10100nm之间的称纳米囊。n药物制成微囊或微球可以进
36、步药物的稳定性n可以掩盖药物的不良气味及口味n减少药物对胃的刺激n固化液态药物，以方便其使用n减少复方药物的配伍变化n应用最多的是通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂n一些微囊还可以将活细胞或者生物活性物质包裹在内。2021/1/1264第六十四页，共89页。n构造改造：制成难溶性盐、酯、酰胺类或高熔点衍生物，进步稳定性。水溶性越小，稳定性越好。n例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G水中溶解度为1:250，稳定性显着进步。n青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G长效西林，其溶解度进一步减小1:6000，故稳定性更佳，可以口服。2.制成稳定的衍生物2021/1/1265第六十五
37、页，共89页。3.改善包装n易吸潮药物采用防潮包装n光敏感药物存放于棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸n易氧化药物采用小剂量包装或以单剂量熔封于充有惰性气体的容器中n装样实验：选择一个实验模型，将药用包装材料和药物互相接触或彼此接近地持续一定时间周期下进展影响因素试验(高温试验、湿度试验、强光照射试验)、加速试验以及长期试验，检验其结果，选择最优包装材料。2021/1/1266第六十六页，共89页。3.药物与制剂的物理稳定性2021/1/1267第六十七页，共89页。药物及制剂的物理稳定性o药物的物理状态：无定形、多晶型、水合物和溶剂化物。o-年，FDA召回的药物中91个涉及物理稳定性问题。o片剂
38、和缓释制剂溶出度问题。o80%注射剂涉及外观或结晶发生变化o药物的多晶型：粉粹、加热、熔融、冷却、湿法制粒o快速冷却或参加高分子材料、外表活性剂使药物保持亚稳定型o药物与辅料同时喷雾枯燥以减缓向稳定性转变o药物的无定形：研磨、高温、高压、骤冷o参加微晶纤维素防止由无定形转变为晶型2021/1/1268第六十八页，共89页。物理稳定性变化剂型外观所有剂型气味固体剂型pH溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂黏度溶液剂、混悬剂、乳剂、半固体制剂水分含量片剂、胶囊剂、散剂崩解片剂、胶囊剂、栓剂溶出片剂、胶囊剂、散剂硬度片剂、栓剂铺展性黏膜用药（软膏剂等）脆碎度片剂粒径及分布混悬剂、乳剂、气雾剂、脂质体等纳
39、米粒药物制剂常见的一些物理稳定性变化2021/1/1269第六十九页，共89页。4.原料药物与制剂稳定性试验方法2021/1/1270第七十页，共89页。稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律为药品的消费、包装、贮存、运输条件提供科学根据通过试验，建立药品有效期。2021/1/1271第七十一页，共89页。一、稳定性研究设计的考察要素o样品的批次和规模o研究采用一定规模消费的供试品，片剂、胶囊剂应为1-2万片(粒)，大体积包装的制剂(注射剂)每批中试规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍，以代表规模消费条件下的产品质量。o药物制剂的处方、制备工艺应
40、与消费规模一致。o影响因素试验采用1批供试品进展，加速试验和长期试验采用3批供试品进展。o包装及放置条件o放置条件充分考虑药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素o加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致o考察时间点o设置多个时间点考察样品的质量变化o长期试验中，考察时间涵盖所预期的有效期2021/1/1272第七十二页，共89页。一、稳定性研究设计的考察要素o考察工程o化学稳定性：水解、氧化等化学降解反响o物理稳定性：物理性能发生变化的现象和机制o生物学稳定性：药效学、毒理学及滋生微生物情况o分析方法和质量标准o要采用专属性强、准确、精细、灵敏的药物分析方法与
41、有关物质含降解产物和其他变化所生成的产物检查方法，并对方法进展确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。o在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。o显著变化o显著变化工程主要有性状、含量和有关物质等。o如样品发生了显著变化，那么实验终止。2021/1/1273第七十三页，共89页。二、药物稳定性试验方法影响因素试验影响因素试验1 1加速试验加速试验 (accelerated testing)(accelerated testing)2 2长期试验长期试验3 3高温试验高湿度试验强光照射试验其它稳定性试验其它稳定性试验4 4也称为强化试验stress testing 2021/1/1274第七十四页，共
42、89页。p影响因素试验强化试验stress testing是在比加速试验更剧烈的条件下进展高温、高湿、强光试验。p目的：考察制剂处方的合理性与消费工艺及包装条件，为制剂工艺挑选、包装材料和容器的选择、贮存条件确实定等提供根据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件以及分析方法的选择提供根据。2021/1/1275第七十五页，共89页。60不符合要求10day取样高温试验稳定性重点考察工程检测40下一样方法进展试验符合要求试验方法:原料药用一批，将供试品置适宜的容器(称量瓶或培养皿)中，摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进展以下试验。5day取样制剂含量下降40%202
43、1/1/1276第七十六页，共89页。高湿度试验试验方法:供试品置恒湿密闭容器RH905%25C放置10天吸湿增重5%RH75%5%吸湿增重5%稳定性重点考察吸湿增重工程一样方法进展试验饱和盐溶液u饱和盐溶液：NaCl饱和溶液(15-60 oC，RH 75 1%)KNO3(25oC，RH 92.5%)5、10天取样2021/1/1277第七十七页，共89页。试验方法:强光照射试验照度为4500500 Lx的光照箱放置10天于5、10天取样稳定性重点考察工程检测特别注意供试品外观变化u光照强度是一种物理术语，指单位面积上所承受可见光的光通量。简称照度，单位勒克斯Lux或Lx。2021/1/127
44、8第七十八页，共89页。2.加速试验(Accelerated testing)v加速试验是通过加速药物的化学或物理变化，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。v原料药物与药物制剂均需进展此试验。v取拟上市包装的供试品3 批，在温度402，相对湿度755%的条件下放置6个月。v取样时间：在试验期间0、1、2、3、6个月末取样检测v在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，那么应在中间条件下即在温度302C，相对湿度655%的情况下，进展加速试验，时间仍为六个月。2021/1/1279第七十九页，共89页。u试验条件：u一般制剂 402；755%RHu
45、混悬剂、乳剂：302；605%RH u输液袋、塑料瓶包装：402；255%RHu温度敏感：252；6010%RHu特别不稳定的：62；605%RHu冷冻保存药品可不进展加速试验2.加速试验2021/1/1280第八十页，共89页。长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进展。目的：考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接反响药品的稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终根据。3.长期试验(Long-term testing)2021/1/1281第八十一页，共89页。3.长期试验l试验样品：三批、市售包装l试验条件：l 一般 252；6010%RHl 南方 302；655%RH l 温度
46、敏感 62；605%RHl 半透性包装 252；405%RHl 302；355%RHl考察时间：3、6、9、12、18、24、36个月 l6个月数据可用于新药申报临床研究，12个数据用于申报消费。2021/1/1282第八十二页，共89页。4.其它试验o热循环(热融)试验o低温条件下的影响因素试验，考察是否分层、是否稳定(凝胶剂、霜剂、冻伤软膏剂)o需重新配置使用的药品稳定性要求(配伍试验)o采用溶解或稀释后的制剂产品进展质量评价，以确定配置使用的有效期(粉针剂)o多剂量包装产品拆封后的稳定性考察o模拟临床使用方法和环境，考察产品屡次拆封后的稳定性研究(滴眼剂、滴鼻剂)o考察工程包括样品物理、
47、化学、微生物指标。o根据试验结果，确定开封后产品的使用期，并写入说明书。2021/1/1283第八十三页，共89页。剂型 稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目片 剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度胶囊剂性状、内容物色泽、含量、有关物质、溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质软膏剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质乳膏剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、分层现象稳定性重点考察工程2021/1/1284第八十四页，共
48、89页。剂型 稳定性重点考察项目眼用制剂如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、有关物质；如为混悬液，应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌丸 剂性状、含量、有关物质、溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度稳定性重点考察工程2021/1/1285第八十五页，共89页。剂型 稳定性重点考察项目喷雾剂每瓶总吸次、每喷喷量、每喷主药含量、有关物质、雾滴分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、
49、溶化性或溶出度或释放度贴剂性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象(乳状剂)、分散性(混悬剂)，冲洗剂应考察无菌涂剂、搽剂、涂膜剂性状、含量、有关物质、分层现象(乳状剂)、分散性(混悬剂)，涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质，耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查稳定性重点考察工程2021/1/1286第八十六页，共89页。考虑题o药物制剂稳定性有哪些方面？o什么是药物及其制剂的的半衰期和有效期？药物及其制剂的零级、一级、二级反响的半衰期和有效期如何计算？o药物常见化学降解途径有哪些？o影响制剂稳定性的因素有哪些？o药物及
50、其制剂的稳定性试验包括哪些工程？2021/1/1287第八十七页，共89页。计算题计算题o一个药物的水溶液浓度为，其降解速率常数一个药物的水溶液浓度为，其降解速率常数为年为年-1，那么此药物的半衰期和有效期为多，那么此药物的半衰期和有效期为多少？少？o某某800IU/ml的抗生素溶液，在的抗生素溶液，在25下放下放置置20天其含量变为天其含量变为600IU/ml。假设此抗。假设此抗生素的降解服从零级反响，问：生素的降解服从零级反响，问：1第第50天时的含量为多少？天时的含量为多少？2半衰期为多少？半衰期为多少？3有效期为多少？有效期为多少？2021/1/1288第八十八页，共89页。谢谢！第八
