1、难治性癫痫难治性癫痫刘建光 阎平建湖北医药学院附属东风总医院2005年（年（ILAE）对癫痫的定义）对癫痫的定义 癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续性存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并出现相应神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。基本条件：基本条件：至少一次癫痫发作。相伴随的状态相伴随的状态：慢性脑功能障碍是癫痫的发病基础。癫痫新定义三要素癫痫新定义三要素能够增加将来出现发作可能性的脑部持久性改变：具有反复癫痫发作的倾向。癫痫综合症癫痫综合症 在癫痫中,由特定症状和体征组成的特定癫痫现象称为癫痫综合症。癫痫性脑病癫痫性脑病：指癫痫性异常本身造成的进行性脑功能障碍。湖北医药学院附属东
2、风总医院难治性癫痫的定义难治性癫痫的定义目前普遍认可的定义目前普遍认可的定义目前国内吴逊教授等定义为目前国内吴逊教授等定义为“采用正规的药物治疗未能有效控制的癫痫”。参考文献：王学峰,肖波,孙红斌.难治性癫痫.上海:上海科技出版社,2002.1,7,382,404.频繁的癫痫发作,至少每月4次以上,应用适当的抗癫痫药物正规治疗且血药浓度在有效范围内,至少观察2年,仍不能控制且影响日常生活,无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。流行病学活动性癫痫患病率活动性癫痫患病率：即在最近某段时间（：即在最近某段时间（1年或年或2年）内仍有发作的癫痫病例数与同期平均人口年）内仍有发作的癫痫病例数与同期平
3、均人口之比。我国活动性癫痫患病率为之比。我国活动性癫痫患病率为4.6，年发病，年发病率在率在30/10万左右。万左右。癫痫万%常规的一线抗癫痫药物治疗可获得满意疗效终生患病率：4-7医源性“难治性癫痫”(1)诊断错误；(2)发作分型不确切；(3)选药不当；(4)用药量不足；(5)病人依从性差等。诱发因素持续存在,如患者忘药、断药、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈。属于这一类的非真性难治性癫痫,只要纠正相应的“因素”就可以解决。难治性癫痫的原因先天遗传变异:West综合征,基因定位于Xq11.4 Xpter;结节性硬化,基因定位于TSC1/TSC2;原发脑部结构异常:脑皮质发育不良、脑神经元移
4、行障碍、多脑回、巨小脑回、皮质异位、微小发育畸形等继发性的脑部病理因素:包括各种后天获得性损伤或疾病。主要有:海马硬化(或称颞叶内侧硬化、Ammon角硬化,HS)伴或不伴有海马以外的病理性改变诱发癫痫的因素持续存在。参考 AraiN,OdaM.Surgical neuropathology of intractable epilepsy J.Epilepsia.1997,38(Suppl6):1116.易于成为难治性癫痫的危险因素易于成为难治性癫痫的危险因素:(1)复杂部分性发作、婴儿痉挛及LennoxGastaut 综合征等年龄依赖性癫痫性脑病；(2)发作频繁,每天数次；(3)出现过癫痫持续
5、状态；(4)有明确的病因,尤其是先天性代谢异常、颅内发育障碍及脑外伤等。难治性癫痫的发病机制1.难治性癫痫脑组织中多药耐药基因异常表达多药耐药基因(MDR1)编码P-糖蛋白(MRP1)为细胞膜上本身所固有的一大类跨膜蛋白,MRP1只是ATP能量依赖性膜泵转运蛋白超家族中的成员之一。其具体的分子作用机制是依靠ATP的转化能量,像“泵”样将到达或进入细胞内的药物或细胞毒性物质泵出,最终真正作用于药物“靶点”的药物量降低,也就是临床上所表出来的药物耐药现象。2.点燃（Kindling）效应3.分子机制4.免疫机制难治性癫痫的主要类型1.特殊类型的癫痫综合征:常见的有大田原综合征(早发性婴儿癫痫性脑病
6、)、婴儿痉挛征、Lennox gastaut综合征、腊斯默森综合征(Rasmussens Syndrome)、Sturge Weber综合征、持续性部份性癫痫、颞叶内侧癫痫等2.特殊病因引起的症状性癫痫,常见的有皮质发育不全性癫痫、慢性肿瘤性癫痫、糖尿病性癫痫、艾滋病性癫痫、重症颅脑外伤引起的头伤性癫痫等3.特发性或隐源性癫痫发展成为难治性癫痫。难治性癫痫在儿童以LennoxGastaut 综合征为代表,在成人以颞叶癫痫最为常见。颞叶癫痫颞叶癫痫 颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）颞叶外侧癫痫颞上回颞中回颞下回Wernicke区颞叶外侧颞叶内侧颞叶内侧癫痫（杏仁核颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）
7、海马发作）v发作后期：常有定向障碍，遗忘和失语。v常有热性惊厥史和家族癫痫史。v癫痫发作常为顽固性发作，发作间隙可有行为紊乱，多为抑郁。颞叶内侧癫痫（杏仁核颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）海马发作）颞叶外侧癫痫颞叶外侧癫痫单纯发作的特点为听幻觉、视幻觉,当优势半球有病灶时出现感觉性失语。如果发作扩散到内侧颞叶或颞叶以外结构，则可发展为复杂部分性发作。头皮EEG呈现单侧或双侧中颞区和后颞区棘波，这种棘波在外侧面导联最为显著。Lennox-Gastaut综合征综合征学龄前(18岁)起病,弥漫性脑损害,伴精神发育迟滞&人格改变发作形式:轴性强直性非典型失神失张力性发作,常伴肌阵挛发作GTCS部分性发
8、作等,发作频繁,数十次/天,不易控制,易出现持续状态Lennox-Gastaut综合征综合征觉醒EEG背景活动异常,常见弥漫性3Hz棘慢波&多灶性异常,睡眠出现快节律(约10Hz)爆发用丙戊酸钠拉莫三嗪治疗,多预后不良 West综合征综合征(婴儿痉挛症婴儿痉挛症)典型婴儿痉挛症典型婴儿痉挛症 1岁前发病,发病高峰37个月 三主征:肌阵挛发作(快速点头状痉挛双上肢外展下肢&躯干屈曲,下肢伸直状);智力低下;EEG高峰节律紊乱 病因多样,特发性(或隐原性)与症状性,后者多见 预后不良,早期用ACTH或皮质类固醇疗效较好 West综合征综合征(婴儿痉挛症婴儿痉挛症)非典型婴儿痉挛症非典型婴儿痉挛症
9、v无智力损害,发作形式不典型(如出现惊吓性 发作)v起病早于3个月,无特征性EEG改变 West综合征综合征(婴儿痉挛症婴儿痉挛症)1岁前发病 肌阵挛性发作智力低 下EEG高峰节律紊乱 特发性(或隐原性)与症 状性(多见)预后不良 典型典型非典型非典型 无智力损害 发作形式不典型 (惊吓性发作)起病3个月 可无特征性EEG改变发展期表现难治性癫痫的诊断诊断步骤:严格按照前IE的定义作出诊断，并对发作类型作出评价;排除假性发作及假性难治;是否可以找到明确的病因及诱发因素FIG 1.Images of a 10-year-old male patient who had meningitis at
10、 age 6 months and then onset of temporal lobe epilepsy at age 3 years.A,Coronal view fast spin-echo image(2975/98)shows typical left hippocampal sclerosis,with loss of volume and increased signal intensity in the left hippocampus(arrow).B and C,Coronal view proton attenuation-weighted images(2975/17
11、)show lack of anterior temporal gray-white matter definition(arrows)and atrophy compared with the normal right side.D,Coronal view fast spoiled gradient-recalled volume acquisition T1-weighted image shows subtle decreased signal intensity within the anterior temporal white matter compared with the l
12、eft side,with no cortical thickening.癫痫定位检查 SPECT可通过脑血流显像检测癫痫灶,在发作期表现为高灌注,在发作间期为低灌注PET能从生化、代谢、功能、血流灌注、化学递质及神经受体等方面对致痫灶进行显像和定量分析，Engel等最早应用PET进行致痫定位,发现致痫灶在发作间期PET显示局部葡萄糖代谢降低,而在发作期原来葡萄糖代谢降低区反而增高,发作间期18F-FDG PET显像对致痫灶的阳性率为90%。Engel J Jr,Henry TR,Risinger MW,etal.Presurgical evaluation for partial epile
13、psy:relative contributions of chronic depth electrode recordings versus FDG PET and scalp Sphenoidal ictal ECG.Neurology,1990,40(11):16701677.【PET所见】于左颞叶底面见放射性分布明显降低，范围较局限，AI值为26%。【PET诊断】发作间期：左颞叶低代谢灶，考虑为致痫灶【PET诊断】发作期：右颞叶内侧皮质高代谢灶，考虑为致痫灶。【PET所见】注射显像剂时出现癫痫大发作，持续约20min。右颞叶见1个范围较大的放射性缺损灶，于缺损灶的内侧缘（右颞叶内侧皮质
14、）见2个放射性异常浓聚灶，边界清楚，范围皆比较局限，AI值为85%。难治性癫痫的处理方法学：组织化癫痫医疗，即依靠癫痫临床分类和治疗指南，以及整合的临床路径，为患者提供高质量、标准化、合理卫生经济学的服务。治疗原则遵循癫痫治疗一般原则;合理多药联合治疗;在控制不良的发作中应确保用最大耐受量;正确使用抗癫痫新药;药物治疗失败可选用手术治疗及其它方法。1药物治疗1.1 最大耐受剂量一线AEDS单药治疗。1.2 在确认单药治疗失败后,可考虑进行多药联合治疗。根据发作类型和综合征分类选择药根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则物是癫痫治疗的基本原则1卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪拉莫三嗪、
15、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴喷丁、奥卡西平可用于部分性发作的单药治疗。2.丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各种类型的全面性发作的单药治疗。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平可用于全面性强直阵挛发作的单药治疗。3.丙戊酸钠、拉莫三嗪拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是广谱的AEDs，对部分性发作和全面性发作均有效，可作为发作分类不确定时的选择。4.所有的新型AEDs物都可以作为部分性癫痫的添加治疗。辅助药物治疗(1)别嘌呤醇(2)氟桂利嗪(3)维生素(4)大剂量静注丙种球蛋白(5)乙酰唑胺(6)苯二氮卓类。国内外大量文献报道辅助药物添加可减少难治性癫痫发作，机理
16、不是很详细，有些存在争议。2.酮食疗法生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的饮食方案 3 迷走神经刺激治疗 (vagus nerve stimulation,VNS)迷走神经刺激术是将一脉冲发射器植入病人胸前皮下组织内,其电极与迷走神经相连,进行间歇性迷走神经刺激以控制癫痫发作的一种治疗方法。VNS治疗难治性癫痫的机制至今尚未完全阐明,两个具有代表性的理论:直接联系理论认为VNS通过与孤束核及其它相关结构的联系使癫痫发作阈值提高而产生抗癫痫效应。递质学说认为VNS通过增加抑制性神经递质的量和减少兴奋性神经递质的量而发挥抗癫痫的作用近年来,VNS作为难治性癫痫的一种新疗法已经愈来愈多地应用
17、于临床,在美国与欧洲已被批准用于治疗年龄超过12岁的青少年和成年难治性部分性癫痫患者。4丘脑底核高频电刺激治疗 丘脑底核高频（100Hz）电刺激治疗难治性癫痫目前主要是试验研究，临床病例较少，但是有比较肯定结论。可能机理：丘脑底核抑制阻断神经元点燃。参考文献：Bikson M,Lian JHahn PJ,et al.Suppression of epileptiform activity by high frequency sinusoidal fields in rat hippocampal slices,J Physiol,2001,531(1):181-192.5.手术治疗手术仍是治疗
18、难治性癫痫最为重要的手段之一,适用于对正规抗癫痫药治疗多年,效果不佳,且进行性加重的难治性癫痫及脑部有确定的癫痫灶者,如颞叶内侧癫痫、腊斯默森综合征等。常用的方法有:(1)致痫灶切除术。(2)胼胝体切断术。(3)前颞叶切除术。(4)杏仁核-海马切除术。脑多处软膜下横纤维切断术。立体定向放射治疗。其中颞叶外皮质切除术是治疗小儿难治性癫痫最常用的方式难治性癫痫持续状态持续的癫痫发作，对初期的一线药物地西泮等无效，连续发作1小时以上者。异戊巴比妥咪达唑仑：首剂0.15-0.2mg/kg维持0.06-0.6mg/kg.h丙泊酚利多卡因:无呼吸抑制作用，可用于阻塞性肺气肿或地西泮静注无效的患者。利多卡因100 mg稀释于10%葡萄糖液20 ml，以50 mg/h速度静脉滴注，根据病情可重复给药(24 mg/kg)。房室传导阻滞及心动过缓者慎用或禁用。Thank You for Your Attention
