1、靶向药物的分类及适应症靶向药物的分类及适应症第九人民医院第九人民医院 姜姜 斌斌 教授教授上海交通大学医学院上海交通大学医学院w目前已知有目前已知有31条细胞信号通路、条细胞信号通路、432个信号个信号蛋白的蛋白的679个磷酸化位点个磷酸化位点w19971997年年,抗抗CD20CD20利妥昔单克隆抗体利妥昔单克隆抗体(美罗华美罗华)标志着肿瘤靶向治疗的开始标志着肿瘤靶向治疗的开始w100100余种在临床验证中余种在临床验证中临床常用靶点药物临床常用靶点药物端粒及端粒酶、端粒及端粒酶、DNA 拓扑拓扑异构酶、泛素途径调控因子异构酶、泛素途径调控因子 其他其他 同源重组、基因敲除同源重组、基因敲
2、除 修复、去除致病基因修复、去除致病基因 反义寡核苷酸，反义寡核苷酸，SiRNA 抑制突变基因产物形成抑制突变基因产物形成 致病基因致病基因 MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等等XR9576 P-gp 肿瘤耐药肿瘤耐药 Marimastat 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)肿瘤转移、侵袭肿瘤转移、侵袭 Angiostatin,Endostatin 血管生成抑制因子血管生成抑制因子 Bevacizumab VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成血管生成 R115777,BAY 43-9006 MAPK BAY 43-9006，ISIS 5132 raf kinase ZD
3、1839,STI571,OSI-774,trastuzumab EGFR，PDGFR等等 Ras途径途径 ISIS 3521,SCH66336,LY317615 PKC 信号转导通路信号转导通路 G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL 细胞凋亡细胞凋亡 HMK1275 抑制抑制CDK，cyclin活性活性 细胞增殖细胞增殖 代表药物代表药物 作用机制或靶点作用机制或靶点 作用的主要环节作用的主要环节 按药物作用机制、靶点不同按药物作用机制、靶点不同肿瘤靶向药物分类肿瘤靶向药物分类小分子化合物：小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）
4、、多吉易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低口服给药，运输储存要求简单，生产成本低单抗大分子类单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高静脉给药，运输储存要求高，生产成本高靶向性原理靶向性原理小分子化合物小分子化合物：理化结合，类理化结合，类似配体似配体/受体结合，
5、通常和激受体结合，通常和激酶的酶的ATPATP结合位点特异性结合结合位点特异性结合抗体抗体：通过抗体通过抗体-抗原特抗原特异性结合异性结合小分子靶向药物小分子靶向药物w作用于在肿瘤形成过程中作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质起重要作用的基因或蛋白质的化的化合物合物w目前多数是一些目前多数是一些酶的抑制剂酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂酸激酶家族抑制剂重要靶点：蛋白激酶重要靶点：蛋白激酶w人类有人类有 518518种蛋白激酶，种蛋白激酶，9090种酪氨酸激酶种酪氨酸激酶w在各种肿瘤中相互交织在各种肿瘤中相互交织Manning G,et a
6、l.Science 2002;298:191234蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况volume 10 number 4，2009 nature immunology抗抗EGFR类药物类药物Ciardiello F.N Engl J Med 2008;358:1160-1174EGFREGFR活化信号转导途径活化信号转导途径N Engl J Med 2008;358:1160-1174 抗抗EGFREGFR单抗的作用机制单抗的作用机制TKNormal EGFR FunctionTKATPATPCell ProliferationAntiapoptosisAngiogene
7、sisGene TranscriptionCell Cycle Progression+配体受体结配体受体结合合受体二聚化受体二聚化ATP结合结合受体磷酸化受体磷酸化信号传导信号传导细胞细胞膜膜TKTKEGFR 小分子靶向药物小分子靶向药物ATPTKIs：肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡NivolummabNivolummab目前批准上市的目前批准上市的EGFR EGFR 抑制剂抑制剂K-RAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌,头颈部头颈部鳞癌鳞癌全人源型单抗（全人源型单抗（IgG2）Panitumumab帕尼单抗帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌,头颈部头颈部鳞癌，鳞癌，NSCLC人鼠嵌合型
8、单抗（人鼠嵌合型单抗（IgG1）Cetuximab昔妥西单抗昔妥西单抗NSCLC可逆性可逆性TKI(quinazoline-derivative molecule）Gefitinib吉非替尼吉非替尼NSCLC；胰腺癌；胰腺癌可逆性可逆性TKI(quinazoline-derivative molecule）Erlotinib厄罗替尼厄罗替尼批准适用症批准适用症分子特性分子特性药物药物 N Engl J Med 2008;358:1160-1174EGFR EGFR 抑制剂的功能和药理学特点抑制剂的功能和药理学特点不能不能可以。可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如作用是某些单抗的抗瘤机
9、制之一，如cetuximab；但是在；但是在panitumumab没有发现没有发现激活宿主免疫反应激活宿主免疫反应有关有关有可能，因为目前还不了解有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况胞外区突变情况活性与活性与EGFR突变有突变有关关可以可以可以可以抑制抑制EGFR信号转导信号转导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、下调、降解）降解）可以可以诱导诱导EGFR内化、下内化、下调、降解调、降解抑制细胞增殖（抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前停滞），余同前抑制肿瘤细胞增殖（抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制停滞）；抑制VEGF产生，产生，从而抑制肿瘤
10、诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果对细胞影响对细胞影响与与ATP竞争性结合胞内竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体机制机制可以抑制可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）EGFR特异性特异性靶
11、点特异性靶点特异性低分子化合物（低分子化合物（400-600kD）重组免疫球蛋白重组免疫球蛋白(150-180kD)结构结构口服（一般口服（一般qd）静脉（静脉（qW or Biw）给药途径给药途径小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂单抗单抗特点特点 N Engl J Med 2008;358:1160-1174EGFR EGFR 抑制剂在肺癌中的应用抑制剂在肺癌中的应用NSCLC已进入驱动基因决定已进入驱动基因决定治疗选择的时代治疗选择的时代Horn L,Pao W.J Clin Oncol 2009;26:42325K-K-rasrasEGFREGFRB-rafB-rafHer2H
12、er2PIK3PIK3CACAALKALKMETMET UnknownUnknownAdenocarcinoma 1999Adenocarcinoma 1999组织病理决定化疗选择组织病理决定化疗选择Adenocarcinoma 2010Adenocarcinoma 2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择中国和日本腺癌中中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因突变驱动基因50%50%1.Wu,et al.JSMO 20112.Mitsudomi,et al.JJCO 2010日本2中国12015NCCN指南：晚期指南：晚期NSCLC治疗路径治疗路径NCCN gui
13、deline NSCLC 2015.V1晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RETEGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突变未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型EGFR常见和罕见突变的检测常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测突变状态检测EGFR M+外显子外显子19De
14、l19外显子外显子21L858R外显子外显子18 G719x外显子外显子20 S768I外显子外显子21L861QShepherdFA,et al.ASCO 2015 poster 7539外显子外显子20 T790MIPASS临床研究结果Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.IPASS临床研究结果Tony S.Mok et al.Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmo
15、naryAdenocarcinoma.N Engl J Med 2009;361:947-57.BR.21:厄罗替尼提高厄罗替尼提高OS、PFSShepherd,NEJM 2005;353:123-132*Erlotinib granted FDA approval in November 2004*吉非替尼或厄罗替尼吉非替尼或厄罗替尼 对于对于EGFREGFR突变的晚期突变的晚期NSCLCNSCLC患者患者,一线选择吉非替尼或一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗 对于无对于无EGFREGFR突变晚期突变晚期NSCLCNSCLC患者患者,采用联合化疗作为一线采用联合化疗作为一线治疗治疗7
16、28875761729688824823762EGFR突变情况：突变情况：3016 例分析例分析EJC 2006 42 17.从从2 2个病例开始个病例开始病例病例1：吴：吴*，女，女，78岁，岁，2014年年8月确诊为肺腺癌多发骨转移，月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：基因突变检测：L861Q。于。于2014年年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标三次检测血中肿瘤标志物志物CEA均均 1000ng/ml。病例病例2：陈：陈*，女，女，67岁，岁，2011年年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：基因突变检测：L858R，T790M。
17、于。于2011年年7.11、8.20、二次检测血中、二次检测血中肿瘤标志物肿瘤标志物CEA均增高，但均增高，但 小于小于100ng/ml。罕见突变者的罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了也少了10.6月月Exon19和和21的经典突变和罕见突变（各的经典突变和罕见突变（各2种）患者种）患者的的PFS曲线对比曲线对比EGFR TK Inhibitors:RashwClinical predictor:RashPhase II trial of erlotinib in NSCLC 57 ptsAcneiform rash occurred
18、in 75%Clark,ASCO 2003 Abstract 786Phase III Trials INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEwGefitinib/erlotinib+化疗化疗 与与 单独化疗治疗单独化疗治疗NSCLC相比相比 没有显没有显示任何优势示任何优势 w但是但是 erlotinib吉西他滨吉西他滨 治疗进展性治疗进展性胰腺癌胰腺癌的的期临床试验期临床试验(PA3(PA3试验试验)显示显示中位生存期中位生存期较单用吉西他滨组延长较单用吉西他滨组延长 1、耐药突变：、耐药突变：T790M突变（突变（50%）：）：FDA 2015.11月批准月批准
19、Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：、旁路激活：MET基因扩增（基因扩增（20%）3、原因不明、原因不明EGFR-TKI 继发耐药继发耐药肺癌其它驱动基因肺癌其它驱动基因w1、Her-2基因突变基因突变(2%)w2、BRAF V600E基因突变基因突变(2%)w3、C-MET基因突变基因突变w4、ROS-1基因融合（基因融合（2%）w5、RET基因融合（基因融合（1%）NSCLCNSCLC临床亚组的不同反应临床亚组的不同反应 特罗凯特罗凯(BR.21)易瑞沙易瑞沙(ISEL)Response rateResponse rate女女 vs 男男14 Vs 614 Vs 615
20、vs 515 vs 5腺癌腺癌 vs 其它其它14 vs 414 vs 412 vs 512 vs 5亚洲人亚洲人 vs 其他其他19 vs 819 vs 812 vs 712 vs 7不吸烟不吸烟 vs 吸烟吸烟25 vs 425 vs 418 vs 518 vs 5N Engl J Med.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.0%0%1 1 大细胞癌大细胞癌20%20%1515 腺鳞癌腺鳞癌0%0%3333 鳞癌鳞癌44.2%44.2%5252 腺癌腺癌4.5%4.5%6666 吸烟吸烟65.7%65.7%3535 不吸烟不吸烟48.3%4
21、8.3%2929 女女16.7%16.7%7272 男男25.7%25.7%101101 NSCLCsNSCLCsEGFREGFR突变率突变率总数总数 临床特征临床特征 Clinical Oncology(2006)18:635 西妥昔单抗在结直肠癌中的应用西妥昔单抗在结直肠癌中的应用RAS蛋白与蛋白与EGFRwRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖w阻断EGFR可阻断该通路wKRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效w在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%Adapted from Robert
22、s Der.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生PFS KRAS wild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-free survival estimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRAS wild-type(n=348)HR
23、=0.68;p=0.017 mPFS Cetuximab+FOLFIRI:9.9 months mPFS FOLFIRI:8.7 months1-year PFS rate25%vs 43%NEJM 2009PFS KRAS mutantKRAS mutant (n=192)HR=1.07;p=0.47 mPFS Cetuximab+FOLFIRI:7.6 months mPFS FOLFIRI:8.1 months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-free survival estimateVan
24、Cutsem,NEJM 2009Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI临床研究证实：对于临床研究证实：对于KRAS突变的突变的mCRC患者，患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益抑制剂不能获得更好的生存获益Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测检测KRAS突变率：突变率：41.2%PIK ex.20检测检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突变率：突变率：3.
25、1%BRAF检测检测KRAS野生型中野生型中BRAF突变率：突变率：7.2%NRAS检测检测KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突变率突变率：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W,et,al.Lancet Oncology 2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率新新RASRAS状态状态外显子1外显子2外显子3外显子4NRA
26、S外显子外显子1外显子外显子2外显子外显子3外显子外显子4KRAS1213596111714612135961117146新型RAS突变：在KRAS exon2野生型患者中，在KRAS 外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低频突变，突变比占KRAS WT中近20%定义：RAS野生：KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、4都野生RAS突变：任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变4.3%外显子 1外显子 2外显子 3外显子 4外显子 2外显子 3外显子 4KRASNRAS12 1312 136114659 61117 146外显
27、子 1FIRE3 RAS基因突变检测1.Heinemann,et al.ESMO 20134.9%3.8%2%0%突变比例突变比例突变比例突变比例KRAS外显子外显子2野生型中：野生型中：16%为为RAS突突变患者变患者月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRAS WT;MT=外显子2,3或4中的任何KRAS与NRAS MTPRIME n=108OS P=0.305PRIME n=108 PFSp=0.326PRIMEPRIME研究研究:RAS:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响KRAS野生野生RAS突变的患者，突变的患者，PFS及及OS在数值上甚至不优于
28、化疗在数值上甚至不优于化疗Pan+CTPan+CTCTCTSuoyou 所有转移性结直肠癌患者需检测所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态（包括突变状态（包括k-ras和和nras），至少），至少k-ras外显子外显子2状态需明状态需明确。可能的话，确。可能的话，k-ras其他外显子（其他外显子（E3和和E4）和）和nras突变状态都需明确。突变状态都需明确。K-ras状态不明或者状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗最新NCCN指南2014版V3抗抗EGFREGFR单抗敏感性分子标记单抗敏感性分子标记wEGFR 的表达情况、突变情况不
29、能预测单抗疗效的表达情况、突变情况不能预测单抗疗效w全全Ras、BRAF 突变突变:抗抗EGFR单抗对单抗对CRC无效无效wP-TEN 在进一步临床验证中在进一步临床验证中1.1.伊马替尼伊马替尼其它靶点药物其它靶点药物伊马替尼伊马替尼 慢粒慢粒w为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GISTGISTw慢粒的慢粒的BcrBcr-ablabl嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶嵌合蛋白属非受体酪氨酸激酶w格列卫单药能使格列卫单药能使98%98%的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解伊马替尼伊马替尼 GISTGISTwGIST细
30、胞表达细胞表达KIT受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 w超过超过90%GIST患者中出现患者中出现KIT突变突变w7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体血小板衍化生长因子受体)突变突变 Heinrich et al.Hum Pathol.2002;33:484.Corless et al.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44.Abstract R4447.GISTGIST中中 KIT KIT 和和 PDGFRA PDGFRA 突变突变细胞膜细胞质细胞质外显子外显子 11(67.5%)11(67.5%)外显子外显子 9(11%)9(11%)外显子外显子 13(0.9
31、%)13(0.9%)外显子外显子 17(0.5%)17(0.5%)外显子外显子 1212(0.9%)(0.9%)外显子外显子 18(6.3%)18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit79.9%Kit突变突变,7.5%PDGFRA,7.5%PDGFRA突突变。变。总突变率总突变率:87.4%外显子外显子 14(0.3%)14(0.3%)GIST的突变类型与的突变类型与患者对格列卫治疗的反应患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益率突变患者：受益率90（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受益率近
32、突变患者：受益率近 40%，没有，没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为突变患者（病理诊断为CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO 2005基因型可指导基因型可指导GlivecGlivec的治疗剂量的治疗剂量Heinrich et al,ASCO 2005,Abs 0007(years)012340102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harbor
33、ing Kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk:Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring KIT exon 9 mutations800mg400mg800mg400mg外显子外显子11外显子外显子9w除伊马替尼对除伊马替尼对CMLCML的疗效异常显著外的疗效异常显著外,大部分靶向药物大部分靶向
34、药物的有效率基本都相对较低的有效率基本都相对较低w原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程2.2.索拉非尼索拉非尼63索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib,Nexavar Sorafenib,Nexavar）多吉美）多吉美多吉美作用于多吉美作用于RAF/MEK/ERK RAF/MEK/ERK 抑制抑制肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的增殖多吉美作用于多吉美作用于VEGFR VEGFR 和和PDGFRPDGFR，抑制肿瘤血管，抑制肿瘤血管生成生成Wilhelm SM et al.Clin Can Res.2003;9(suppl).Abstract A
35、78.肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞Growth Factor ReceptetVEGFR/PDGFR06054484236302418126随随 机机 入入 组组 时时 间间 (周周)无无 疾疾 病病 进进 展展 患患 者者 百百 分分 数数00.250.500.751.00中位无进展生存期中位无进展生存期索拉非尼索拉非尼=24 weeks安慰剂安慰剂=12 weeks危险比危险比(S/P)=0.44p-value 10:10 拷贝数拷贝数无基因扩增无基因扩增:3:3拷贝数拷贝数临界值临界值:不包括不包括死亡时间死亡时间 (月数月数)Log rank p0.001Log rank
36、p0.001淋巴结阴性淋巴结阴性1008060402000 12 24 36 48 60 72死亡时间死亡时间 (月数月数)HER2 HER2 基因基因 3 30%的肿瘤细胞膜强染色 10%的肿瘤细胞膜强染色ISH阳性 HER2/CEP17比值2.2 平均HER2拷贝数6个 HER2/CEP17比值2.0，直接判定为HER2阳性 HER2/CEP17比值2.0，平均HER2拷贝数6.0个，直接判定为HER2阳性 HER2/CEP17比值2-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831/B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCa
37、rboH10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007;Smith et al 2007无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFSDFS获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831/B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours HerceptinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007;S
38、mith et al 200712.贝伐单抗贝伐单抗 BevacizumabAngiogenesis Role in Tumor Growth Bevacizumab 93%93%人源化人源化 能够识别多种能够识别多种 VEGFVEGF 阻断阻断VEGFVEGF信号传导信号传导 阻断肿瘤血管生成阻断肿瘤血管生成Bevacizumb P PP P VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX贝伐珠单抗维持治疗的机制：肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-E
39、CGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin贝伐珠单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者 贝伐珠单抗+XELOX(6 周期)STOP and GO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX维
40、持治疗研究：维持治疗研究：CAIRO3CAIRO3（2013 ASCO2013 ASCO）Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2 组织学确认的mCRC 年龄18岁 WHO PS 0-1 6个周期X
41、ELOX+贝伐一线治疗后SD/RR 可进一步接受XELOX+贝伐治疗 转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨(8.5个月PFS1)优化一线治疗：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持CAIRO3贝伐珠单抗+XELOX(4.5 个月 诱导)PD10月71312345689101112wBevacizumab联合联合GP(GEM/DDP)GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLCNSCLC的的期临床研究，延长期临床研究，延长 PFSPFSJ Clin Oncol,2007,25(18suppl)Bevacizu
42、mab NSCLCBevacizumab NSCLCwE4599 E4599 试验试验:贝伐单抗贝伐单抗+紫杉醇紫杉醇+卡铂治疗卡铂治疗B B 期和期和期的非鳞期的非鳞 NSCLCNSCLC与单纯化与单纯化疗相比疗相比 w可使有效率从可使有效率从10%10%提高到提高到27%27%w中位无进展生存期从中位无进展生存期从4.5 4.5 个月提高到个月提高到6.4 6.4 个月个月w中位生存时间从中位生存时间从10.2 10.2 个月提高到个月提高到12.5 12.5 个月个月Relapse or Stage IV and medically or surgically unresectable
43、Clinical trial Sunitinib 1 Temsirolimus(1 for poor-prognosis patients,2B for selected patients of other risk groups)Bevacizumab+IFNa a 1 High-dose IL-2 for selected patients Nexavar for selected patients And best supportive care Clinical trial(preferred)Temsirolimus(1 for poor-prognosis patients,2B
44、for selected patients of other risk groups)Sunitinib Nexavar Chemotherapy 3:gemcitabine or capecitabine or floxuridine or 5-FU or doxorubicin(in sarcomatoid only)And best supportive carePredominant clear-cell histologyNon-clear cell histologyDisease ProgressionFirst-line TherapySubsequent Therapy(us
45、e crossover regimen)Clinical trial(preferred)Nexavar(1 followed by cytokine Tx;2A followed by TKI Tx)Sunitinib(1 followed by cytokine Tx;2A followed by TKI Tx)Temsirolimus(2A followed by cytokine Tx and 2B followed by TKI Tx)IFNa 2B High-dose IL-2 2B Low-dose IL-2IFNa 3B Bevacizumab 2B And best supp
46、ortive care*Targeted agents are highlighted.=NCCN category of evidence and consensus.5-FU=fluorouracil;IL-2=interleukin-2.其它已批准靶点药物其它已批准靶点药物Everolimus(RAD001/Afinitor)mTORC1 Advanced renal cell carcinomaRapamycin/sirolimus(Rapamune)mTORC1 Advanced renal cell carcinoma Bortezomib(Velcade)UbiquitinPro
47、teosomemantle-cell lymphoma,multiple myelomaVorinostat(SAHA;Zolinza)Histone Deacetylases primary cutaneous T-cell lymphomaAlemtuzumab CD56 B-CLL总 结靶向药物正在快速、全面发展靶向药物正在快速、全面发展 具有独特的疗效，并与化疗互补或协同作用，改善生存具有独特的疗效，并与化疗互补或协同作用，改善生存应用策略在不断完善（单药、联合、时机）应用策略在不断完善（单药、联合、时机）个体化治疗（分子标记）个体化治疗（分子标记）对肿瘤致命性、特异性靶点不多对肿瘤致
48、命性、特异性靶点不多靶向治疗最终能否解决人类肿瘤问题靶向治疗最终能否解决人类肿瘤问题肿瘤干细胞靶向治疗肿瘤干细胞靶向治疗谢谢 谢谢Angiogenesis:VEGF family,receptors,signal transduction and its effectsShibuya M.Cell Struct Funct 2001;26:2535VEGF binding to VEGF receptor-2 activates a signalling cascade resulting in cellular effectsCation channel Permeability P PP P P PP P P PP P VEGF receptor-1VEGF receptor-2VEGF-CVEGF-DVEGF receptor-3DAGDAGPLCPLCProtein kinase CRaf-1MAPKProliferation,migration PermeabilitySAPK/JNKApoptosisSurvivalCalcium releaseCa2+ProliferationMigrationIP3PLCP13KProtein kinase BVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-A
