1、结缔组织病和风湿病东南大学附属中大医院风湿科第一节 概 述一、概 念风湿（rheumatism)：泛指关节、关节周围软组织、肌肉、骨的慢性疼痛风湿性疾病（rheumatic diseases)：泛指影响骨、关节及其周围软组织的一组疾病（感染、代谢、免疫、内分泌、退变地理环境、遗传、肿瘤）弥漫性结缔组织（diffuse connective tissue disease)：一组影响多脏器、多系统的自身免疫病；包括SLE、RA、Pss、SSc、DM/PM、MCTD、血管炎等疾病二、分 类 主要疾病名称弥漫性结缔组织病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱关节病 AS、Reiter综
2、合征、银屑病关节炎、炎症性肠病关节炎退行性病 OA晶体性 痛风、假性痛风感染因子相关性 反应性关节炎、风湿热其他 纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症三、临床特点 5D：残废（disability）痛苦（discomfort）死亡（death）经济损失（dollar lost）药物中毒（drug toxicity）1、与感染、遗传相关2、多为自身免疫病，呈慢性病程3、以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础4、累及多个系统，个体差异大5、对糖皮质激素的治疗有一定的反应四 病理特点炎症性反应炎症性反应：多为免疫反应：多为免疫反应血管病变血管病变：血管炎：血管炎 造成广泛组织损害造成广泛组织损害病名
3、靶器官病变RA滑膜炎AS附着点炎pSS 唾液腺炎、泪腺炎PM/DM肌炎SLE 小血管炎痛风关节腔炎症血管炎大、中、小动脉和静脉炎五 实验室检查一、一般性检测：血、尿常规，肝肾功能（贫血、血小板减少、白细胞变化、蛋白尿）二、特异性检查关节液：鉴别炎症、非炎症（细胞分类、计数）自身抗体:ANAs、RF、ANCA、抗磷脂抗体三、影像学检查X线平片：关节病变（缺点为早期病变不宜发现）CT：骶髂关节炎、肺部检查 MRI：滑膜、软组织改变 血管造影：血管炎的诊断六 治 疗包括：教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等 非甾体抗炎药（NSAIDs)改善症状 糖皮质激素 慢作用抗风湿药(SAARD)抗风湿药物
4、 控制疾病：研制中六 治 疗非甾体抗炎药：（NSAIDs）机制：通过抑制环氧酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺 素，控制关节肿痛 特点：以口服为主，多为酸类化合物，有不同程度胃肠道 不良反应，长期使用可出现肾毒性 COX-1 和COX-2 常用药物：消炎痛、布诺芬、双氯芬酸、美洛昔康和罗 非昔布、塞来昔布等六 治 疗慢作用抗风湿药 特点：起效慢，停药后作用消失慢 作用：细胞毒作用，抑制免疫反应过程中不同环节 细胞周期作用：MTX、AZA 非细胞周期作用：CTX、缺点：肝肾毒性，长期使用常用慢作用抗风湿药物 甲氨蝶呤（MTX）柳氮磺吡啶（SASP）氯喹、羟氯喹 金制剂 青霉胺 雷公藤 环磷酰胺（CT
5、X）硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CSA）来氟米特（LEF）霉酚酸酯（MMF)FK506（泰克立姆）糖皮质激素 强大而快速的抗炎作用 受体的两个作用部位：中枢神经（调节本激素的昼夜活性规律）；细胞（抑制巨噬细胞吞噬和抗原提呈作用，减少循环中TB淋巴细胞和NK细胞数量，对产生抗体的成熟B细胞抑制作用很少）较多的副作用：感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡第二节 类风湿关节炎Rheumatoid Arthritis(RA)概 述 病因与感染、遗传有关的全身自身免疫性疾病 主要表现周围对称性、多关节、小关节慢性炎症 主要病理关节的滑膜炎 可有系统性损害心、肺、血
6、管等 血清6070类风湿因子（）晚期关节强直、畸形 患病率0.32%-0.36%流行病学 白人1 中国0.32-0.34%2060岁，但40-50岁多发 女:男约3倍 病 因q 感染：支原体、细菌、EB病毒q 遗传因素q 性激素：怀孕期间（雌激素）关节症状缓解q 诱发因素：寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等感 染q 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其特性（逆转录病毒）q 活化B淋巴细胞（EB病毒）q 活化T淋巴细胞和巨噬细胞并释放细胞因子（超抗原性能：金葡菌、链球菌、支原体）q 分子模拟：共同表位（病毒的糖蛋白和HLA-DR4有一段相同的氨基酸自身抗原）遗传因素q 多基因遗传q 遗传
7、物质基础：HLA-DR4、HLA-DW4，易感性23倍于正常人q 其它基因：T细胞受体基因、性别基因、球蛋白基因等发病机制一、T细胞免疫反应：CD4细胞二、滑膜细胞免疫反应：A型滑膜细胞三、细胞因子：IL-1、TNF-、IL-6、IL-8等促使滑膜处于慢性炎症；TNF-破坏关节软骨和骨；IL-1是引起RA全身性症状如：低热、乏力、急性期蛋白合成增多而造成CRP和ESR升高。四、B细胞产生自身抗体MHC易感人群HLA-DR4感染诱因激发免疫反应激活Th细胞巨噬细胞滑膜细胞激活B细胞产生自身抗体RF激活补体淋巴因子、IL-1,2,3,4,6,8TNF-、IFN-、破骨细胞活化因子 组织损伤病 理q
8、 关节滑膜炎：急性期：渗出、水肿、中性粒细胞浸润 慢性期：滑膜肥厚，绒毛形成，破坏骨质和软骨 绒 毛：多层滑膜细胞、大量淋巴细胞、纤维母 细胞、新生血管q 关节外血管炎（中、小动脉、静脉）类风湿结节：关节伸侧受压部位的皮下和肺 中心-纤维素样坏死组织 周围-上皮样细胞浸润，环状排列 外层-肉芽组织（含大量淋巴细胞、浆细胞）临床表现q前驱症状：乏力、发热、纳差q关节q关节外关节表现q部位q晨僵：关节胶黏着样感觉q关节痛与压痛：对称性、持续性q关节肿胀：炎症、积液或滑膜肥厚q关节畸形：关节强直和脱位q特殊关节受累：颈椎、肩、髋、颞颌关节q关节功能障碍：分四级关节畸形q尺侧偏斜：掌指关节半脱位q天鹅
9、颈样畸形：近端指间关节过伸远端指间关节过屈q钮孔花样畸形q鸡爪样畸形关节外表现 血管炎：指端缺血性坏死、雷诺现象、巩膜炎 类风湿结节：皮肤表现，关节隆突部位及受压部位的皮下，质硬、无压痛、对称，提示病情活动 肺：肺间质（30%）、结节样改变（肺内的类风湿结节）、胸膜炎（10%）心包炎：最常见的心脏受累表现（30%）肾脏：少，淀粉样变，注意药物的肾损害 神经系统：脊髓受压、周围神经因滑膜炎受压 血液系统：小细胞低色素性贫血（病变或药物副作用）、血小板升高；（Felty综合症：RA脾大粒细胞）继发性干燥综合征：3040实验室及辅助检查q血常规：贫血、血小板q炎性指标：血沉、C-反应蛋白活动期 q自
10、身抗体：类风湿因子、其它自身抗体q补体和CIC：补体正常，血管炎时补体q关节滑液：白细胞增多q关节X线：手指及腕关节q类风湿结节活检类风湿因子（RF）q一种自身抗体：抗变性IgG的FC端q分为IgM、IgG、IgA型q70%患者（+），数量与本病的活动性和严重性呈正比q也可见于其它病：SLE、SS、硬皮病、结核、高球蛋白血症、5%正常人其他自身抗体q抗核周因子（APF）q抗角蛋白抗体（AKA）q抗Sa抗体q抗RA33抗体q抗环瓜氨酸抗体意义：早期诊断关节X线期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松期：关节间隙狭窄（软骨破坏）期：关节面虫凿样破坏期：关节半脱位和关节破坏后纤维性和骨性强直诊断标准
11、晨僵，每天1小时，6周 3个关节肿，6周 (多)腕、掌指、近端指间关节肿6周 (小）对称性关节肿，6周 (对称)手X线至少骨质疏松、关节间隙狭窄 血清类风湿因子（RF）1:20(乳胶凝集)有皮下结节 七项中符合四项即可诊断鉴别诊断 强直性脊柱炎：年轻男性，骶髂关节炎，HLA-B27阳性，RF阴性 其它血清阴性脊柱关节病：PSA（远端指间关节，RF阴性）骨关节炎：50岁，负重关节为主，骨性增生 风湿性关节炎：风湿热的临床表现之一，青少年，四肢大关节游走性肿痛，畸形少 系统性红斑狼疮：非侵蚀性关节炎，多种自身抗体阳性 痛风：突发急性关节肿痛，第一跖趾关节，与高嘌呤饮食有关 肺内类风湿结节、空洞与肺
12、结核、肺癌治疗目的q减轻关节肿痛、晨僵及关节外症状q控制病情进展，防止和减少骨关节破坏，保护受累关节功能q促进关节骨的修复，改善关节和肌肉功能治疗方法q一般治疗：休息、关节制动（急性期）、关节功 能锻炼（恢复期）、物理治疗q药物治疗 非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一种 慢作用抗风湿药（SAARDs）：尽早，联合 糖皮质激素：桥梁 生物制剂：抗TNF-抗体、IL-1受体拮抗剂 q免疫净化：免疫清除、免疫重建q外科治疗：滑膜切除术、关节置换术治疗原则q早期、联合、递减q用药个体化q急性期：非甾体类消炎药+激素+慢作用药q慢性期：慢作用药糖皮质激素q非首选，快速改善症状，不能控制病q适应症：桥梁
13、关节外症状 关节炎明显，不能被非甾体消炎药控制时 关节炎明显，慢作用药尚未起效时q剂量：强的松1030mg/日，然后递减预 后q10%自行缓解q15%者12年后进入关节、骨明显破坏q75%发作、缓解交替进行，轻重不一的关节畸形，功能障碍q死因：感染、淀粉样变、肺纤维化、系统性血管炎、消化道出血第三节 系统性红斑狼疮Systemic Lupus Erythematosus(SLE)概 述系统性损害皮疹多种自身抗体阳性流行病学 种族差异-我国明显高于西方，7/万 黑人3倍于白人 性别差异年青女性多见，女性7-10倍于男性 年龄差异-育龄妇女更多见，占病人的9095%老人、儿童也可发病病 因 遗传：
14、同卵双胎40%，异卵双胎3%；HLA-类分子类分子（DR2、DR3、DQ）；患者家族中患SLE高达13%性激素：雌激素 育龄期男:女=1:9，绝经期男:女 =1:3 女性雌激素减少期(55岁)，发病率显著减少 男女SLE患者雌激素代谢产物增加 妊娠可诱发SLE 环境：感染、日光、药物、食物发病机制遗传素质者性激素或和环境因素异常免疫应答多种自身抗体发病病 理基本病理变化：CT的纤维蛋白样变性（CIC和纤维蛋白沉积）CT的基质黏液性水肿，见于疾病的早期 坏死性血管炎（血管壁的纤维蛋白样变性，坏死）特征性改变特征性改变狼疮细胞狼疮性肾炎型 正常或轻微病变型型 系膜病变型 型 局灶节段型型 弥漫增殖
15、型 型 膜性病变型型 肾小球硬化型临床表现 诱因：光照、感染、妊娠、分娩、手术、药物 临床表现特点：可急可缓、多样性、迁延、反复 全身症状：90%发热、乏力、体重下降 各脏器损害各脏器损害 皮肤与粘膜：80%骨关节与肌肉：85%关节痛、40%肌痛、5%肌炎 浆膜炎 肾：几乎都有病理变化 心血管：心包炎、心肌炎 肺：胸膜炎、狼疮性肺炎 消化道：食欲差、转氨酶 神经系统：CNS，脑脊液中蛋白Glu颅压 血液系统：三系 眼：眼底变化 干燥综合征：30%-40%特点：多系统损害皮肤与粘膜 暴露部位，对称性，多样性 蝶形红斑：颧颊、鼻梁，色素沉着，40%盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑 手部红斑：指腹
16、红斑、甲周红斑、掌红斑 网状青斑、斑丘疹、紫癜、水疱 雷诺氏现象：苍白（小动脉痉挛）-紫绀（静脉丛扩张）-潮红（小动脉痉挛解除）光过敏：40%口腔粘膜溃疡：30%脱发：前额发际，40%实验室及其他检查 一般检查：血、尿常规，ESR，肝肾功能 狼疮带检查：免疫荧光法，70%，腕上方伸侧皮肤 肾活检 活动性病变：肾小球坏死、细胞性新月体、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎 慢性病变：肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩 免疫学检查免疫学检查 自身抗体：抗核抗体谱、抗磷脂抗体、其它自身抗体 补体：C3，C4，CH50，与病情活动有关 其它：IL-2受体，血沉自身抗体 抗核抗体谱：针对细胞核不
17、同成份抗原而产生的一组抗体针对细胞核不同成份抗原而产生的一组抗体 ANA，抗dsDNA，抗ssDNA，抗Sm，抗HP，抗RNP，抗SSA，抗SSB 抗磷脂抗体：（抗磷脂综合征：抗磷脂抗体阳性、A/V血栓、血小板减少、习惯性流产）其它自身抗体：类风湿因子、抗红细胞膜抗体、抗血小板GP-抗体、抗粒细胞抗体、抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体等抗核抗体（ANA)1：80以上 敏感性高95 用于SLE的筛选，ANA（）可基本排除SLE 特异性低65 也可见于其它风湿性疾病，ANA（）不一定就是SLE 抗双链DNA抗体 （抗dsDNA)敏感性稍低70 特异性较高95 与病情活动相平行，活动期抗dsDNA 阳性
18、 抗Sm抗体 敏感性低2030 特异性高99，是SLE标志性抗体 与病情活动不平行，缓解期Sm抗体可阳性其它抗核抗体 抗DNP抗体（抗脱氧核糖核蛋白抗体）：SLE 抗RNP抗体（抗核糖核蛋白抗体）：40，MCTD 抗Rib-P(rRNP)抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：15%特异性较高 抗SSA（Ro)抗体：15，干燥综合征 抗SSB（La)抗体：10，干燥综合征 抗HP抗体（抗组蛋白抗体）：药物性狼疮SLE诊断标准1982年ARA制订的诊断标准：颧颊部红斑：平的或高于皮肤的固定性红斑盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆鳞屑口腔溃疡：医生证实光过敏：日晒后皮肤过敏关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节浆膜
19、炎：胸膜炎或心包炎神经系统病变：癫痫发作或精神症状肾脏病变：蛋白尿（0.5g）或管型尿血液系统异常：溶血性贫血或白细胞(4.0109)或淋巴细胞(1.5109)或血小板(38），乏力，疲倦 脏器损害：癫痫、精神异常、脑血管病；关节痛、关节炎；持续尿、肾功能异常；皮疹、口腔溃疡；浆膜炎；溶贫、血小板、白细胞减少 免疫学：抗ds-DNA滴度，C3、C4，血沉治疗目标 控制病情活动 减少复发次数和程度 防治并发症 保护重要脏器功能治 疗 一般治疗 轻型SLE 重型SLE 急性爆发危重型 缓解期一般治疗 避免劳累 避孕忌用含雌激素的避孕药 避免日光及紫外线照射 避免感染 暂不预防接种轻型SLE 约25
20、%症状轻：疲倦、关节痛、肌痛、皮疹 无重要脏器损伤 非甾类消炎药：关节肌肉痛 氯喹：光过敏和关节症状 小剂量糖皮质激素：强的松0.5mg/kg/d重型SLE 活动度较高，全身症状（发热、乏力)，重要脏器受损，实验室检查明显异常 糖皮质激素：细胞毒药物或其它免疫抑制剂：与糖皮质激素合用 (用于LN、脑狼疮等或不能用大量激素者)静脉注射大剂量丙种球蛋白 中药糖皮质激素 诱导缓解：强的松12mg/kg/d8周 减量：每12周减10（2.510mg），减至小剂量时 需缓慢减量 维持：515mg/d（晨顿服）冲击疗法：用于突然恶化的LN、狼疮脑病的癫痫发作或 明显精神症状、严重溶血性贫血等 甲基强的松龙
21、0.41.0g/d静滴3天 副作用：感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌 性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡细胞毒药物或免疫抑制剂 CTX（环磷酰胺）0.61.0/次或1016mg/kg/次 静滴1次/24周，渐至1次/3月至静止后1年 MTX(氨甲蝶呤)1015mg/次 1次/周 AZA(硫唑嘌呤)100150mg/d312月，维持25mg/d 23年 VCR(长春新碱)12mg/次 1次/周 CSA(环胞素A)35mg/kg/d MMF(霉酚酸酯)选择性抑制淋巴细胞 11.5g/d 雷公藤：20mg/次，3次/d预 后 生存率5年8594%，10年7090%，20年70 影响预后的因素：血肌酐 高血压 严重脑狼疮 心肌损害并心力衰 死因感染、肾衰、脑狼疮、心力衰竭 课程要点1、熟悉风湿病的基本概念2、熟悉风湿病的药物治疗3、熟悉RA、SLE的临床表现4、掌握RA、SLE的诊断标准5、掌握RA、SLE的治疗原则题 型 名词解释：风湿、RF、ANA、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体 间答：RA的诊断标准 SLE的诊断标准 RA的治疗原则（指主要方法，药物治疗）SLE的治疗原则细胞核成份抗原不溶性抗原可溶性抗原组蛋白抗原DNA抗原dsDNA抗原ssDNA抗原多种核糖核蛋白抗原SSA/SSB/RNP/Sm细胞膜成份抗原红细胞、白细胞、血小板表面抗原细胞其它成份抗原磷脂抗原
