1、格列美脲中国循证证据1目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验中国单纯OAD治疗应用最多的方案均涉及磺脲类纪立农.中华糖尿病杂志.2012.4(7):397-401.05101520253035双胍类磺脲类格列奈类OAD单药治疗最常用方案(%)20092010051015202530双胍+磺脲双胍+格列奈OAD两联治疗最常用方案(%)2009201005101520253035双胍+磺脲+糖苷酶抑制剂双胍+磺脲+增敏剂OAD三联治疗最常用方案(%)200920102009、2010年连续2年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊
2、就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的T2DM患者，2009年入组143123例患者，2010年入组172199例患者，旨在了解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。磺脲类是中国使用最多的胰岛素促泌剂Ji L,et al.J Diabetes.2015 Mar;7(2):166-73.53.742.727.535.917.20.80102030405060二甲双胍磺脲类格列奈类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂百分比（%）中国OAD治疗现状胰岛素促泌剂一项多中心、横断面调查研究，纳入中国103家医院的9872例门诊2型糖尿病患者，评估中国真实临床实践中口服降糖药物使用
3、现状格列美脲：第三代磺脲类最早在瑞典上市，2000年进入中国1956甲苯磺丁脲1969格列本脲1971格列吡嗪1975格列喹酮1979格列齐特第1代第2代第3代格列美脲1995(瑞典上市)2000(中国上市)格列美脲已在全球广泛应用Basit A,et al.Vasc Health Risk Manag.2012;8:463-72.格列美脲已在全球多个国家上市应用关于格列美脲的国内外研究不断涌现Pubmed项研究涉及格列美脲中国知网项研究涉及格列美脲目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验格列美脲：独特的双重作用机制格列美脲双重作用机制
4、HbA1c生理性胰岛素分泌胰岛素抵抗格列美脲具有独特的结合位点格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离 Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.K+K+格列美脲格列本脲增溶作用格列本脲格列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa 细胞膜磺酰脲受体钾通道快速结合，迅速解离格列美脲与受体结合与解离速度均快于格列本脲Muller G,Hartz D,Punter J,Biochim Biophys Acta.1994;1191(2):2
5、67-77.迅速解离、低血糖少010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类(%)3H磺脲类与 细胞的解离动力学结合的 3H磺脲类(最大%)格列美脲 格列本脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类与 细胞的结合动力学快速结合、快速起效格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与 体外培养的大鼠胰岛细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与结合受体结
6、合和解离动力学的不同格列美脲血糖依赖性促胰岛素分泌Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41 Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(mol/L)*分离的人胰岛在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺一项体外实验，研究格列美脲对
7、人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应格列美脲血糖依赖性，促进双相胰岛素分泌Gregorio F,et al.Acta Diabetol.1996;33(1):25-9 免疫反应胰岛素(U/mL)02040605mM血糖2.22mM血糖0mM血糖时间（min）时间（min）免疫反应胰岛素(U/mL)02040600150300450血糖 5mM 8.33mM格列美脲输注格列美脲输注0150300450输注70M格列美脲无格列美脲体外
8、灌注一项动物实验，通过经典分离灌注的鼠胰腺模型，评估输注70M格列美脲在4种葡萄糖浓度下（从5mM升高到8.33mM葡萄糖刺激下及稳定在0mM、5mM和2.22mM葡萄糖浓度水平）对胰腺胰岛素和胰高糖素分泌的影响。细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖GSK-3糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪合成糖原合成葡萄糖格列美脲具有独特的胰外作用改善胰岛素抵抗目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在
9、中国的临床应用经验 单药起始治疗 联合起始治疗 加药联合治疗 胰岛素加药联合治疗 其他治疗换用格列美脲GREAT研究：格列美脲单药起始全面改善患者血糖控制郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.2012;28(12):979-983.一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为2型糖尿病患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的2型糖尿病患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，可调整剂量最大至4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖则加入二甲双胍5直至第16周，随后观察2周GREAT研究：格列美脲单药不影响患者
10、体重和腰围郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.2012;28(12):979-983.69.3869.801020304050607080基线16周(kg)格列美脲治疗16周体重变化P0.0588.4888.810102030405060708090100基线16周(cm)格列美脲治疗16周腰围变化P0.05一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为2型糖尿病患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的2型糖尿病患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，可调整剂量最大至4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血
11、糖则加入二甲双胍5直至第16周，随后观察2周GREAT研究：格列美脲单药起始显著改善胰岛素抵抗和细胞功能郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.2012;28(12):979-983.17.2141.13051015202530354045基线16周(kg)格列美脲治疗16周HOMA-变化P0.052.322.0700.511.522.5基线16周(cm)格列美脲治疗16周HOMA-IR变化P0.05一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为2型糖尿病患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性。研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的2型糖尿病患者，其中195例为新诊断患者，受
12、试者给予格列美脲1mg/d治疗，可调整剂量最大至4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖则加入二甲双胍5直至第16周，随后观察2周0123456TCTGLDL-CHDL-C血脂（mmol/l）格列美脲治疗12周血脂变化基线12周*格列美脲单药起始治疗显著改善血脂及纤溶Xu DY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2010;88(1):71-5.与基线比较：*P0.05*P0.01一项随机对照研究，涉及565例新诊断2型糖尿病患者，随机接受格列美脲(1-2mg，每日1次，n=333)或格列本脲(2.5mg，每日1-2次，n=232)。治疗12周，观察血糖控制、胰岛素
13、抵抗、血脂以及纤溶活性等变化情况。00.20.40.60.81T-PA（IU/mL）PAI-1(AU/mL)格列美脲治疗12周改善纤溶基线12周*格列美脲单药起始非致死性心血管事件发生风险低一项回顾性队列研究，对1998 到 2007年间纳入台湾全民健康保障研究资料库的1159例新诊断的、年龄30岁的2型糖尿病患者进行回顾性分析，基于处方患者分为3组：格列本脲单药(n=330)，格列美脲单药(n=234)和二甲双胍单药(n=595)，随访至2009年底，评估三种药物发生非致死性心血管事件的风险。Hung YC,et al.Diabetes Metab Res Rev.2013 Nov;29(8
14、):673-9.时间（年）累计发生率组间差异，P0.0001格列本脲格列美脲二甲双胍非致死性心血管事件发生风险 vs 格列本脲格列本脲-格列美脲0.52(95%CI 0.400.69)二甲双胍0.31(95%CI 0.240.40)非致死性心血管事件包括：冠状动脉疾病、外周动脉疾病、卒中和心衰。格列美脲单药起始具有药物经济学优势：HbA1c每降低1%，格列美脲花费最低WANG Zhi-liang,et al.China Pharmacy.2014,25(22):2019-2021.46.7743.139.6836384042444648格列喹酮格列吡嗪格列美脲费用（元）HbA1c每下降1%的花
15、费一项药物经济学评价研究，230例中国2型糖尿病患者，按给药方案分成：格列美脲组（n=90）、格列喹酮组（n=70）、格列吡嗪组（n=70），治疗12周，评估3 种磺脲类药用于2 型糖尿病初始治疗的短期经济学效果目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验 单药起始治疗 联合起始治疗 加药联合治疗 胰岛素加药联合治疗 其他治疗换用格列美脲格列美脲与二甲双胍起始联合治疗：全面改善血糖控制与格列齐特相似杨敏等.实用医学杂志.2009.25(13):2153-2154.*与治疗前比较，p0.01一项对照研究，104例60岁以上新诊断2型糖尿病患者
16、分为：格列美脲1-6mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=56）,格列齐特 80-160mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=48）,治疗12周，评估格列美脲联合二甲双胍治疗老年人轻中度2型糖尿病的有效性和安全性-1.7-1.9-2.7-2.4-2.1-1.8-1.5-1.2-0.9-0.6-0.30HbA1c自基线改变（%）-2.1-7.1-2.1-7.7-8-7-6-5-4-3-2-10自基线改变（mmol/l）格列齐特+二甲双胍格列美脲+二甲双胍FPG2h-PPGHbA1cP=NSP=NSP=NS9.3 9.411.4 11.316.8 17.0基线值*格列美脲与二甲双胍起始联合治疗：显著降
17、低空腹胰岛素水平优于格列齐特一项对照研究，104例60岁以上新诊断2型糖尿病患者分为：格列美脲1-6mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=56）,格列齐特 80-160mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=48）,治疗12周，评估格列美脲联合二甲双胍治疗老年人轻中度2型糖尿病的有效性和安全性14.313.114.610.50246810121416基线12周空腹胰岛素mU/L(%)格列齐特+二甲双胍(n=48)格列美脲+二甲双胍（n=56）2*与治疗前比较，*p0.01，与格列美脲组比较*p0.01杨敏等.实用医学杂志.2009.25(13):2153-2154.格列美脲与二甲双胍起始联合治疗：对
18、患者BMI的影响与格列齐特相似一项对照研究，104例60岁以上新诊断2型糖尿病患者分为：格列美脲1-6mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=56）,格列齐特 80-160mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=48）,治疗12周，评估格列美脲联合二甲双胍治疗老年人轻中度2型糖尿病的有效性和安全性25.523.725.723.822.52323.52424.52525.526基线12周BMI(kg/m2)BMI变化情况格列齐特+二甲双胍(n=48)格列美脲+二甲双胍（n=56）2P=NS*与治疗前比较，p0.01，杨敏等.实用医学杂志.2009.25(13):2153-2154.格列美脲与二甲双胍起始
19、联合治疗：低血糖发生率显著低于格列齐特杨敏等.实用医学杂志.2009.25（13）：2153-2154.一项对照研究，104例60岁以上新诊断2型糖尿病患者分为：格列美脲1-6mg/d+二甲双胍1.0g/d （n=56）,格列齐特 80-160mg/d+二甲双胍1.0g/d（n=48）,治疗12周，评估格列美脲联合二甲双胍治疗老年人轻中度2型糖尿病的有效性和安全性510123456格列奇格列美轻度低血糖*发生率（人/次）低血糖发生情况P0.001*血糖2.8mmol/L目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验 单药起始治疗 联合起始治疗
20、 加药联合治疗 胰岛素加药联合治疗 其他治疗换用格列美脲二甲双胍单药控制不佳加用格列美脲：全面改善血糖控制Charpentier G,et al.Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34格列美脲+二甲双胍二甲双胍+安慰剂A1C自基线的变(%)血糖自基线的变化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.81.8*0.82.6*1.10.74*0.07HbA1CFPGPPG*两组相比：P 0.001一项多中心、随机双盲、双模拟的研究，比较了格列美脲与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗的
21、疗效和安全性研究纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG 7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者随机接受二甲双胍安慰剂(75例)、格列美脲安慰剂(150例)或格列美脲二甲双胍(147例)治疗，共20周单纯饮食/二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不佳的患者加用格列美脲治疗显著改善血糖控制张俊清等.中国临床药理学杂志.2003.6:409-412.一项多中心、开放性、非对照性临床研究，共纳入129例单纯饮食或用二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不佳(7.8mmol/LFBG13.5mmol/L)的2型糖尿病患者加用格列美脲(格列美脲)1mg起始，最大剂量4mg，目标血糖为3.4mmol/L
22、FBG7.0mmol/L，8周剂量调整期及8周治疗维持期后，评估有效性与安全性9.513.88.18.20246810121416FBG2h-PPG治疗前后FBG和2h-PPG情况(mmol/L)治疗前治疗后p0.001p0.0019.67.8012345678910治疗前治疗后治疗前后HbA1c情况(%)p0.001单纯饮食/二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不佳的患者加用格列美脲治疗显著改善胰岛素抵抗张俊清等.中国临床药理学杂志.2003.6:409-412.一项多中心、开放性、非对照性临床研究，共纳入129例单纯饮食或用二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不佳(7.8mmol/LFBG13.5mm
23、ol/L)的2型糖尿病患者加用格列美脲(格列美脲)1mg起始，最大剂量4mg，目标血糖为3.4mmol/LFBG7.0mmol/L，8周剂量调整期及8周治疗维持期后，评估有效性与安全性8.26.90246810治疗前治疗后治疗前后HOMA-IR情况p0.001单纯饮食/二甲双胍/格列本脲控制不佳加用格列美脲：低血糖发生率低于格列本脲Gonzlez-Ortiz M,et al.J Diabetes Complications.2009;23(6):376-9.轻/中度低血糖事件发生率（%）28.917.101020304050格列本脲+二甲双胍格列美脲+二甲双胍P0.05格列美脲二甲双胍组未发生
24、严重低血糖事件一项随机、双盲、多中心临床试验，纳入了152名入组前3个月接受了二甲双胍，或格列本脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组：二甲双胍 1000mg+格列美脲 2mg或+格列本脲 10mg治疗12个月目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验 单药起始治疗 联合起始治疗 加药联合治疗 胰岛素加药联合治疗 其他治疗换用格列美脲疗效：格列美脲+胰岛素与安慰剂相比，胰岛素联合亚莫利治疗控制血糖更快速，胰岛素用量更少Riddle et al.Diabetes Care 1998;21:1052-1
25、057*p0.001;p0.05 vs 格列美脲安慰剂+胰岛素(n=62)格列美脲+胰岛素(n=70)Units/day周025507510004812162024*78 U/day49 U/day-38%改善血糖控制所需的平均胰岛素剂量周平均 FPG(mg/dL)10015020025030004812162024*FPG 随时间变化一项为期24周的随机、双盲研究，纳入磺脲类治疗继发性失效、体重130%理想体重的2型糖尿病患者，患者随机接受安慰剂+胰岛素治疗或格列美脲+胰岛素治疗疗效：格列美脲+胰岛素治疗节约胰岛素用量Kabadi MU,Kabadi MM.Ann Pharmacother.
26、2003;37:1572-6*p0.01 vs 安慰剂,p7.4%的患者随机加用安慰剂或者70/30预混胰岛素治疗，FBG控制目标为80-120mg/dL目 录 格列美脲在中国的临床应用情况 格列美脲的作用特点 从循证证据看格列美脲在中国的临床应用经验 单药起始治疗 联合起始治疗 加药联合治疗 胰岛素加药联合治疗 其他治疗换用格列美脲口服药控制不佳换用格列美脲联合胰岛疗：显著改善HbA1c口服药控制不佳替换为格列美脲联合甘精胰岛素或NPH治疗均可显著改善HbA1c，联合甘精胰岛素效果更佳Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.
27、-0.6-0.2 0NPH胰岛素+格列美脲（n=223）甘精胰岛素+格列美脲（n=220）0.99%HbA1c自基线下降（%）-1.0-8.0-0.40.77%P=0.0319一项开放、随机、平行、多国、24周、非劣效研究，共涉及443名口服药物疗效不佳的亚洲T2DM患者，在格列美脲3mg qd基础上加用甘精胰岛素或NPH胰岛素(胰岛素剂量优化目标FBG6.67mmol/L)，治疗24周后评估疗效与安全性口服药控制不佳换用格列美脲联合胰岛素治疗:显著改善空腹血糖Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.一项开放、随机、平行、多国
28、、24周、非劣效研究，共涉及443名口服药物疗效不佳的亚洲T2DM患者，在格列美脲3mg qd基础上加用甘精胰岛素或NPH胰岛素(胰岛素剂量优化目标FBG6.67mmol/L)，治疗24周后评估疗效与安全性-5.8-5.9-7-6-5-4-3-2-10NPH胰岛素+格列美脲(n=223)甘精胰岛素+格列美脲(n=220)FBG自基线变化（mmol/L）FBG变化情况口服药控制不佳替换为格列美脲联合甘精胰岛素或NPH治疗均可显著改善空腹血糖，组间无显著差异口服药控制不佳换用格列美脲联合胰岛素治疗：显著降低日平均血糖Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007
29、;76(1):111-8.一项开放、随机、平行、多国、24周、非劣效研究，共涉及443名口服药物疗效不佳的亚洲T2DM患者，在格列美脲3mg qd基础上加用甘精胰岛素或NPH胰岛素(胰岛素剂量优化目标FBG6.67mmol/L)，治疗24周后评估疗效与安全性14.915.310.510.10246810121416NPH胰岛素+格列美脲(n=219)甘精胰岛素+格列美脲(n=214)血糖变化(mmol/L)平均日间血糖变化(mmol/L)基线终点-4.4-5.2p=0.018口服药控制不佳换用格列美脲联合胰岛素治疗：低血糖风险低Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pr
30、act.2007;76(1):111-8.一项开放、随机、平行、多国、24周、非劣效研究，共涉及443名口服药物疗效不佳的亚洲T2DM患者，在格列美脲3mg qd基础上加用甘精胰岛素或NPH胰岛素(胰岛素剂量优化目标FBG6.67mmol/L)，治疗24周后评估疗效与安全性020040060080010001200总体低血糖事件症状性低血糖严重低血糖夜间低血糖低血糖事件情况NPH胰岛素+格列美脲p0.004p0.0003p0.03p0.001口服药控制不佳替换为格列美脲联合甘精胰岛素治疗，低血糖发生率显著低于联合NPH总 结 磺脲类药物在中国应用广泛，其中格列美脲在临床的应用一直保持领先地位 格列美脲具有独特的双重作用机制，促进胰岛素分泌的同时改善胰岛素抵抗 多项中国循证证据表明，格列美脲无论单药或联合治疗均可全面改善患者血糖控制，不影响患者体重，不增加患者低血糖风险，兼顾疗效与安全性Thanks
