1、ALEXANDER T.TEICHMANN MD,PHDPROFESSOR AND DIRECTOR DEPT.of OBSTETRICS AND GYNAECOLOGYKLINIKUM ASCHAFFENBURG-GERMANY左炔诺孕酮炔雌醇三相片左炔诺孕酮炔雌醇三相片(特居乐特居乐)超过超过3030年的应用经验年的应用经验三相片是德国先灵公司于三相片是德国先灵公司于2020世纪七、世纪七、八十年代研制成功并正式用于临床的八十年代研制成功并正式用于临床的世界上第一个三相口服避孕药，在欧世界上第一个三相口服避孕药，在欧洲、拉美等多个国家作了第三期及扩洲、拉美等多个国家作了第三期及扩大临床试验
2、。该产品于大临床试验。该产品于19941994年在我国年在我国上市，由华西医科大学制药厂生产。上市，由华西医科大学制药厂生产。左炔诺孕酮左炔诺孕酮(LNG)(LNG)炔雌醇炔雌醇(EE)(EE)关于左炔诺孕酮的研究“左炔诺孕酮是研究最为广泛的孕激素之一，它拥有充分而可靠的药理学、临床及流行病学资料回顾过去是颇有价值的：我们偶尔可以确定有些新事物未见得比旧事物更优越。不同孕激素的有效性孕激素孕激素内膜转化剂量内膜转化剂量(mg/周期周期)抑制排卵剂量抑制排卵剂量(mg/天）天）氯地孕酮氯地孕酮251.7醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮251.0地诺孕素地诺孕素41.0炔诺酮炔诺酮1200.4醋酸炔诺酮醋
3、酸炔诺酮500.5诺孕酯诺孕酯70.2左炔诺孕酮左炔诺孕酮0.50.06去氧孕烯去氧孕烯20.06孕二烯酮孕二烯酮30.03屈螺酮屈螺酮502.0001 01 02 02 03 03 04 04 05 05 06 06 07 07 08 08 09 09 0第 一 季 度第 一 季 度第 二 季 度第 二 季 度第 三 季 度第 三 季 度第 四 季 度第 四 季 度东 部东 部西 部西 部北 部北 部生物利用度比较生物利用度比较DYG28%NET and NETA50-77%DRSP76%NGM60-80%DSG76%DienogestDienogest9292-95%95%LNG接近 10
4、0GSD接近 100MPA接近 100CMA,CPA接近 100Half-lives of selected progestogens in the plasma(Oettel et al.1993)8918212448588001020304050607080NETA DNGGSDDSGLNGCPANMG CMA半衰期半衰期半衰期半衰期8918212448588001020304050607080NETA DNGGSDDSGLNGCPANMG CMA应用最广泛的孕激素 短效短效OCsOCs：复方：复方左炔诺孕酮左炔诺孕酮片、片、21+721+7、三相片。、三相片。长效长效OCsOCs：左炔诺
5、孕酮左炔诺孕酮炔雌醚片炔雌醚片(悦可婷悦可婷)。速效速效OCsOCs：左炔诺孕酮左炔诺孕酮片。片。紧急紧急OCsOCs：左炔诺孕酮左炔诺孕酮片（毓婷）。片（毓婷）。皮皮 埋：埋：左炔诺孕酮左炔诺孕酮硅胶棒。硅胶棒。IUDIUD：左炔诺孕酮左炔诺孕酮宫内节育器宫内节育器(LNG-IUD)(LNG-IUD)。FDAFDA调查优思明调查优思明欧盟要求修改说明书欧盟要求修改说明书 记者昨日从美国食品和药品管理局记者昨日从美国食品和药品管理局(FDA)(FDA)了解到，了解到，FDAFDA正对德国拜耳医药公司旗下四款避孕药进行调查，原正对德国拜耳医药公司旗下四款避孕药进行调查，原因是这四款避孕药可能导致
6、血栓，风险高于同类药物。因是这四款避孕药可能导致血栓，风险高于同类药物。这四款药物包括这四款药物包括Yasmin(Yasmin(优思明优思明)，中国有售。，中国有售。当屈螺酮与雌激素产生反应后，可导致体内血液增稠，当屈螺酮与雌激素产生反应后，可导致体内血液增稠，从而造成血栓、中风。从而造成血栓、中风。今年今年3 3月，欧盟已经要求拜耳修改这四款避孕药的说明月，欧盟已经要求拜耳修改这四款避孕药的说明书，增加静脉栓塞风检警示。书，增加静脉栓塞风检警示。sinasina 2019 2019年年0606月月0202日日安安 全全 第第 一一 在处方口服避孕药时，还是应该优先选择已知安在处方口服避孕药时
7、，还是应该优先选择已知安全性高的药物，除非是有足够的理由才可更换为其他全性高的药物，除非是有足够的理由才可更换为其他类型的避孕药，而这种情况常较少见。类型的避孕药，而这种情况常较少见。英国南安普敦大学邓恩英国南安普敦大学邓恩(Dunn)(Dunn)中国医药论坛报中国医药论坛报 2019.4.282019.4.28为什么叫做三相片三 相 片 的 特 点三 相 片 的 特 点0.03mg0.05mg0.075mg0.125mg独特的三相避孕片独特的三相避孕片LNG:EE:0.03mg0.04mg复方左炔诺孕酮单相片与三相片雌、孕激素剂量比较 从上可知，三相片中雌、孕激素周期服药总量从上可知，三相片
8、中雌、孕激素周期服药总量比单相片减少了比单相片减少了1.175mg1.175mg（31.1%31.1%），），孕激素减少孕激素减少1.225mg1.225mg（38.88%38.88%）。）。贴合女性正常生理变化贴合女性正常生理变化 在保证避孕可靠的前提下在保证避孕可靠的前提下，大幅减少了激素的剂量，大幅减少了激素的剂量，从而从而减少了不良反应减少了不良反应发生的风險。发生的风險。三相片各时相雌、孕激素服药顺序 药片颜色 片数 EE（mg/片）LNG（mg/片）第一时相黄色60.030.050第二时相白色50.040.075第三时相棕色100.030.125三相片的优点三相片的优点 选择三相片
9、的N N个理由高高 效效 只要正确使用，只要正确使用，避孕有效率接近避孕有效率接近100%100%。国内临床研究证明：国内临床研究证明：402402名育龄妇女服用三相片名育龄妇女服用三相片70307030周期，周期，一例于服药第一例于服药第1616周期因漏服妊娠，校正避周期因漏服妊娠，校正避孕有效率为孕有效率为100%100%。本组效果与国外报道同类药物避孕。本组效果与国外报道同类药物避孕效果相近。效果相近。无撤血无撤血 避孕失败避孕失败突血突血滴血滴血周期周期例数例数Zador G.（1979）25414406.63.50.90carlbory L.（1983）41731972.76.00.
10、61Lachnitt-（1983）227286.51.01Lachnitt-（1980）69666282.04.60.40Theodor B.（1988）43427028210.01.012张桂英张桂英 等等 （1991）10012200.220.330.351本本 组组 (1993)40270300.871.050.051注：三相片的激素组份和配伍相同。注：三相片的激素组份和配伍相同。资料来源资料来源服药人数服药人数周期数周期数经间期出血（周期经间期出血（周期%）三相片的避孕效果和周期控制安安 全全 国内上市十多年，未見发生重大不良反应事件的报导。国内上市十多年，未見发生重大不良反应事件的报
11、导。月经周期控制良好。月经周期控制良好。经间出血和不良反应发生率低。经间出血和不良反应发生率低。对代谢干扰小。对代谢干扰小。n%n%n%n%n%161912432.25211.10643.3520.10663.457121439110.76151.04261.8110.07271.8813241969150.76160.81311.5710.05321.632536111040.3670.63110.9900110.56375960010.1720.3330.050030.05合计合计7030741.05610.871351.9240.051391.98滴滴+突突假性闭经假性闭经小计小计周期分
12、组周期分组 服用周期服用周期滴血滴血突血突血服三相片经间出血假性闭经服三相片经间出血假性闭经周期发生率周期发生率n%n%n%n%n%n%1619121035.39 150.78110.5870.3790.471457.58712143990.63 161.1140.2810.0740.28342.361324196930.15 271.3720.1020.1010.05351.782536111050.45 252.2510.090000312.793759600142.33 254.170040.6700437.5合计合计70301341.91 108 1.54180.25140.20140
13、.202884.1其它其它小计小计周期分组周期分组 服用周期服用周期类早孕类早孕色素沉着色素沉着 乳房胀痛乳房胀痛腹痛腹痛三相片副反应周期发生率对代谢干扰小对代谢干扰小 肝、肾功能和尿糖、血压肝、肾功能和尿糖、血压与服药前相比未发现异常，与服药前相比未发现异常，服药一年及二年服药一年及二年体重及体质指数体重及体质指数与服药前比较未见明与服药前比较未见明显改变，对脂代谢的影响也是安全的。显改变，对脂代谢的影响也是安全的。对脂代谢和糖代谢基本无影响体重体重(kg)体质指数体质指数（XSD）（XSD）服药前服药前19650.416.7820.392.50服药服药1年年18550.676.6720.4
14、72.43服药服药2年年8851.336.6121.062.54例数例数P0.05 体质指数体质指数=体重（体重（kg）/身高（身高（M）2服三相片前、后体重和体质指数的特居乐对体重影响的研究（特居乐对体重影响的研究（n=278)可 逆 停药后即可怀孕，不需要长时间等待。停药后即可怀孕，不需要长时间等待。对生育及子代没有影响。对生育及子代没有影响。非非 避避 孕孕 益益 处处 对月经失调性疾病（功能失调性子宫出血、卵对月经失调性疾病（功能失调性子宫出血、卵巢早衰、痛经、围绝经期巢早衰、痛经、围绝经期 综合征）等具有良好疗效。综合征）等具有良好疗效。治疗无排卵型功血有效率治疗无排卵型功血有效率9
15、5.74%95.74%，有排卵型功血有效率达，有排卵型功血有效率达100%100%，与传统雌孕激素与传统雌孕激素EE+MPAEE+MPA序贯疗法无显著差异。序贯疗法无显著差异。三相片对月经失调性疾病的治疗三相片对月经失调性疾病的治疗文献摘录 三相片避孕效果可靠，剂量低，能控制月経周期，三相片避孕效果可靠，剂量低，能控制月経周期，维持子宫内膜的稳定性及减少撤药性出血，血脂在正维持子宫内膜的稳定性及减少撤药性出血，血脂在正常范囲内，也可减少皮脂的分泌，对面部痤疮、多毛常范囲内，也可减少皮脂的分泌，对面部痤疮、多毛有一定的治疗效果。三相片价格便宜，服用方便，除有一定的治疗效果。三相片价格便宜，服用方
16、便，除避孕外，是临床调节月经周期、作为性激素治疗的良避孕外，是临床调节月经周期、作为性激素治疗的良好选择好选择。-郭涛，韩字研.雌孕激素制剂的特点及临床应用 实用妇产科杂志2019，27(1)：11-13.使使 用用 须须 知知 如何正确使用三相片如何正确使用三相片哪些人适合使用三相片？哪些人适合使用三相片？要求避孕的健康育龄妇女，无使用口服避孕药的禁忌者均可要求避孕的健康育龄妇女，无使用口服避孕药的禁忌者均可使用。使用。月经初潮后至绝经期前这段时间内都可使用月经初潮后至绝经期前这段时间内都可使用，年龄大于，年龄大于40岁岁的妇女使用时应的妇女使用时应 加强体检及定期隨访，警惕心、脑血管疾病的
17、风加强体检及定期隨访，警惕心、脑血管疾病的风險。險。未产妇或经产妇均可使用，未产妇或经产妇均可使用，新婚妇女计划生育之前或未婚经新婚妇女计划生育之前或未婚经常有性生活的女性适宜选用。常有性生活的女性适宜选用。产后产后21天的不哺乳妇女可以使用，天的不哺乳妇女可以使用，流产后（早孕、中孕或感流产后（早孕、中孕或感染性流产后）可立即开始使用。染性流产后）可立即开始使用。患有以下生殖系统疾病或症状者可以使用：患有以下生殖系统疾病或症状者可以使用：痛经、经前期综痛经、经前期综合征、月经量多或伴点滴出血、排卵疼痛、慢性盆腔炎、子宫内合征、月经量多或伴点滴出血、排卵疼痛、慢性盆腔炎、子宫内膜异位症、功能性
18、卵巢囊肿、良性乳腺疾病、子宫肌瘤（需定期膜异位症、功能性卵巢囊肿、良性乳腺疾病、子宫肌瘤（需定期隨访）、性传播疾病（但不能预防性传播疾病或隨访）、性传播疾病（但不能预防性传播疾病或HIV感染）。感染）。哪些人不能使用三相片哪些人不能使用三相片 有下述疾病的患者禁止使用三相片：乳腺癌、生殖器有下述疾病的患者禁止使用三相片：乳腺癌、生殖器官癌、官癌、肝功能异常或近期有肝病或黄疸史肝功能异常或近期有肝病或黄疸史、肾功能不、肾功能不全、阴道异常出血、镰状细胞性贫血、全、阴道异常出血、镰状细胞性贫血、深部静脉血栓深部静脉血栓病病、脑血管意外、高血压、心血管病脑血管意外、高血压、心血管病、高脂血症、精、高
19、脂血症、精神抑郁症、神抑郁症、严重糖尿病严重糖尿病、上次怀孕有经久不退的搔痒、上次怀孕有经久不退的搔痒症及哺乳期妇女。症及哺乳期妇女。对本品中任一成份过敏者禁用。对本品中任一成份过敏者禁用。用法用量 口服，口服，首次首次服药从服药从月经的月经的第第3 3日开始，每晚日开始，每晚1 1片，片，连续连续2121日，先服黄色片日，先服黄色片6 6日，继服白色片日，继服白色片5 5日，最后服日，最后服棕色片棕色片1010日。以后各服药周期均于日。以后各服药周期均于停药第停药第8 8日日按上述顺按上述顺序重复服用。序重复服用。不得漏服不得漏服。若停药。若停药7 7天，连续两月闭经者，天，连续两月闭经者，
20、应咨询医师。应咨询医师。服用三相片可能出现些什么服用三相片可能出现些什么不良不良反应？应如何处理？反应？应如何处理？复方口服避孕药的不良反应复方口服避孕药的不良反应常見的不良反应常見的不良反应 恶心（胃部不适）、轻度头痛、乳房触痛、体重轻度恶心（胃部不适）、轻度头痛、乳房触痛、体重轻度增加或减轻；增加或减轻；不规则出血：典型的表现是，在最初的几个月内可能不规则出血：典型的表现是，在最初的几个月内可能有不规则的出血，出血时间难以预料。隨后月经量减有不规则的出血，出血时间难以预料。隨后月经量减少，经期缩短，并且周期趋于规律。少，经期缩短，并且周期趋于规律。这些不良反应通常这些不良反应通常不是疾病的
21、征象；不是疾病的征象；常常在数月后消失；常常在数月后消失；很多妇女没有任何不良反应。很多妇女没有任何不良反应。处处 理理一般性解釋及告知：一般性解釋及告知：继续服用口服避孕药，漏服药有妊娠风險，而且可能继续服用口服避孕药，漏服药有妊娠风險，而且可能加重一些不良反应；加重一些不良反应；与食物一起服用或在就寝时服药有助于避免恶心；与食物一起服用或在就寝时服药有助于避免恶心；每天在相同时间服药有助于減少不规则出血，也有助每天在相同时间服药有助于減少不规则出血，也有助于按时服药。于按时服药。较重类早孕反应的处理较重类早孕反应的处理 症状：恶心、头晕、乏力、困倦、食欲不振、呕吐等；症状：恶心、头晕、乏力
22、、困倦、食欲不振、呕吐等；原因：雌激素刺激胃粘膜所致；原因：雌激素刺激胃粘膜所致；处理：处理：1、每晚加服、每晚加服B620mg、Vc100mg、山莨菪碱、山莨菪碱10mg，连，连用用1周。服用后仍有症状者，可按上述剂量每日周。服用后仍有症状者，可按上述剂量每日23次次服用。服用。2、每晚加服、每晚加服抗副反应片抗副反应片（含奋乃静、（含奋乃静、B6、咖啡因等）、咖啡因等）1片，或早晚各服一片；片，或早晚各服一片；3、睡前服用睡前服用避孕片可减轻不良反应。避孕片可减轻不良反应。不规则出血的处理不规则出血的处理 不规则出血不规则出血：在预期的出血之外（例如，在规律的月经之：在预期的出血之外（例如
23、，在规律的月经之外）的点滴或突破性出血。外）的点滴或突破性出血。原因：原因：1、漏服漏服；每天不在相同时间服药（；每天不在相同时间服药（不定时不定时）；）；药物质量药物质量受损；受损；呕吐或腹泻呕吐或腹泻；同时服用；同时服用有拮抗作用的药物有拮抗作用的药物，如抗惊，如抗惊厥药或抗结核药。厥药或抗结核药。2、个体因素：、个体因素：体内激素水平不平衡体内激素水平不平衡，不能维持子宫内膜不能维持子宫内膜生长的完整性而引起出血。生长的完整性而引起出血。处处 理理1)补充雌、孕激素：补充雌、孕激素：出血发生在周期的前半期：加服炔雌醇出血发生在周期的前半期：加服炔雌醇510g，与避，与避孕药同时服到孕药同
24、时服到21天停药；天停药；出血发生在周期的后半期：每日加服棕色片出血发生在周期的后半期：每日加服棕色片1/21片，片，直到服完本周期为止直到服完本周期为止。2)在不规则出血开始时，可使用在不规则出血开始时，可使用布洛芬布洛芬，每次，每次800mg，每，每天天3次，餐后服用，连用次，餐后服用，连用5天。天。3)出血量如同月经量时或出血时间接近月经期，可停止出血量如同月经量时或出血时间接近月经期，可停止服药，将此次出血当作月经，在出血的第服药，将此次出血当作月经，在出血的第5天重新开始天重新开始服下周期的避孕药。服下周期的避孕药。4）若无邦助，则可考虑更换不同配方的）若无邦助，则可考虑更换不同配方
25、的COC，要求对新，要求对新药至少试用三个月。药至少试用三个月。较少见的有较少见的有抑郁、皮疹及不能耐受隐形眼镜。抑郁、皮疹及不能耐受隐形眼镜。较严重的不良反应有较严重的不良反应有血栓形成，高血压、肝病、黄疸血栓形成，高血压、肝病、黄疸以及过敏反应等。以及过敏反应等。如发生上述如发生上述少见的少见的，或出现或出现较严重的较严重的不良反应不良反应时时应应停停药并去看医生药并去看医生。出现下列症状时应停药：出现下列症状时应停药：怀疑妊娠、怀疑妊娠、血栓栓塞病、血栓栓塞病、听力或视觉障碍，高血压、肝功能异常听力或视觉障碍，高血压、肝功能异常、精神抑郁、精神抑郁、缺血性心脏病、胸部锐痛或突然气短、偏头
26、痛缺血性心脏病、胸部锐痛或突然气短、偏头痛、乳腺、乳腺肿块、癫痫发作次数增加、严重腹痛和腹胀、皮肤黄肿块、癫痫发作次数增加、严重腹痛和腹胀、皮肤黄染或全身瘙痒等。染或全身瘙痒等。如果出现下述情况需停药并就诊 胸、腹或腿胸、腹或腿的严重而持续的的严重而持续的疼痛疼痛 非常严重的非常严重的头痛头痛 失明、失明、視力視力模糊、視野中出现一个亮点模糊、視野中出现一个亮点 皮肤和眼睛皮肤和眼睛发黄发黄药物相互作用药物相互作用可使本品避孕效果降低的药物可使本品避孕效果降低的药物：抗菌药尤其是广谱抗：抗菌药尤其是广谱抗菌药、药酶诱导剂如利福平、苯巴比妥、苯妥英等，菌药、药酶诱导剂如利福平、苯巴比妥、苯妥英等，应避免同时服用。应避免同时服用。本品影响其他药物的疗效，使其作用减弱本品影响其他药物的疗效，使其作用减弱的有抗高血的有抗高血压药，抗凝血药以及降血糖药：使其疗效增强的有三压药，抗凝血药以及降血糖药：使其疗效增强的有三环类抗抑郁药。环类抗抑郁药。如正在服用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。如正在服用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。川大华西药业祝全国妇女健康快乐
