1、免疫性溶贫免疫性溶贫Immune Hemolytic Anemia一、定义一、定义 v由于由于RBC表面有特异性抗体，损害表面有特异性抗体，损害RBC能量代能量代谢和功能，使其存活期缩短进而破坏引起的贫谢和功能，使其存活期缩短进而破坏引起的贫血。血。v属属II型过敏反应，是由于红细胞本身抗原型过敏反应，是由于红细胞本身抗原与外来抗原（包括如药物等的半抗原）结与外来抗原（包括如药物等的半抗原）结合，与相应的抗体（大多是合，与相应的抗体（大多是IgG或或IgM）作用后，在有或无补体的参与下，引起红作用后，在有或无补体的参与下，引起红细胞的聚集和溶解而发生溶血细胞的聚集和溶解而发生溶血v吸附有抗体的
2、红细胞也可通过脾或肝内巨吸附有抗体的红细胞也可通过脾或肝内巨噬细胞的吞噬作用而破坏噬细胞的吞噬作用而破坏二、病因学分类二、病因学分类v同种免疫同种免疫 v自身免疫自身免疫v药物免疫药物免疫自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血(AIHA)autoimmune hemolytic anemiav人群中年发病率为人群中年发病率为1/8000，自婴儿至老年，自婴儿至老年都可发病，多在都可发病，多在40岁以上。岁以上。v家族中类似发病者罕见。家族中类似发病者罕见。一、自身抗体产生机理一、自身抗体产生机理1抗原变异抗原变异v外来抗原或半抗原（如药物、微生物等）外来抗原或半抗原（如药物、微生物等）与红细
3、胞膜作用，使其抗原性改变，或与红细胞膜作用，使其抗原性改变，或 暴露出隐蔽抗原，或使原来的半抗原变暴露出隐蔽抗原，或使原来的半抗原变 为全抗原。为全抗原。2免疫细胞异常免疫细胞异常v免疫系统本身的改变极易改变抗体的性质。免疫系统本身的改变极易改变抗体的性质。vB B细胞直接产生抗自身红细胞抗体。细胞直接产生抗自身红细胞抗体。v辅助辅助T T细胞（细胞（ThTh）功能异常，可能由于功能异常，可能由于T T细细 胞数量的改变或胞数量的改变或T T细胞特定亚群的活化。细胞特定亚群的活化。CD55、CD59表达情况在低于32温度下与红细胞结合并激活补体，但多数停留在C3b阶段（三）阵发性睡眠性血红蛋白
4、尿 （PNH）Coombs直接试验（）为C3型证实只有 一部分PNH的红细胞是异常的且对补体敏感.增生减低，巨核细胞不少，RBC比例较CAA高；膜改变机制（头孢菌素）经典途经：替代途经：贫血好转，血红蛋白尿发C6在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血C6温抗体是IgG或IgG补体（C），或单独补体（C）在低于32温度下与红细胞结合并激活补体，但多数停留在C3b阶段1温抗体型自身免疫性溶血性贫血（1）球形红细胞增多症：部分病例外周血球形红细胞增多，而球形红细胞增多症患者为遗传性疾病，有家族遗传倾向，Coombs试验阴性；PNH AAPIG-A 为 60
5、kDa 蛋白质转糖酶，作用于糖脂GPI 锚(糖化磷脂酰肌醇锚)合成的第一步.Gull 1866 描述了一位年轻的制革工人阵发性夜间性”间歇性血红蛋白尿”Strubing 1882将 PNH与 PCH及行军性血红蛋白尿进行了鉴别.（3）溶血指标3.交叉抗体学说交叉抗体学说v某些外来物质，如病毒、细菌的某些抗原可能某些外来物质，如病毒、细菌的某些抗原可能与人红细胞膜抗原有共同或类似的抗原决定簇，与人红细胞膜抗原有共同或类似的抗原决定簇，机体产生的针对这些外来物质的抗体，同时与机体产生的针对这些外来物质的抗体，同时与自身红细胞发生反应自身红细胞发生反应 4机体免疫细胞失去识别能力机体免疫细胞失去识别
6、能力5隔离抗原释放隔离抗原释放6.遗传因素：遗传因素：同一家族中数人患同一家族中数人患AIHAAIHA或类似自或类似自 身免疫病身免疫病 二、二、自身抗体破坏红细胞机理自身抗体破坏红细胞机理（1 1）自身抗体的分类）自身抗体的分类 v温抗体是温抗体是IgGIgG或或IgGIgG补体（补体（C C），），或单独补体或单独补体（C C）v冷凝集素是冷凝集素是IgMIgMv冷溶血素是冷溶血素是IgGIgG Gull 1866 描述了一位年轻的制革工人阵发性夜间性”间歇性血红蛋白尿”Strubing 1882将 PNH与 PCH及行军性血红蛋白尿进行了鉴别.PIG-A 为 60 kDa 蛋白质转糖酶，
7、作用于糖脂GPI 锚(糖化磷脂酰肌醇锚)合成的第一步.雷诺症：本病与雷诺症均可见“手足紫绀”，但前者以遇冷部位为著，溶血相关症状较突出、后者多为对称性，有向心性和进行性加重的特点单独C3罕见 偶尔IgG+C3增生减低，巨核细胞不少，RBC比例较CAA高；4机体免疫细胞失去识别能力缺陷定位在造血干细胞克隆 的X 染色体上PIG-A gene(磷脂酰肌醇聚糖A型互补基因)（phosphatidylinositol glycan complementation group A)体细胞突变DAT IgGC3 C3 C3 IgG或C3 IgG+C3PIG-A 为 60 kDa 蛋白质转糖酶，作用于糖脂G
8、PI 锚(糖化磷脂酰肌醇锚)合成的第一步.损坏溶解）C3b5b（一）自身免疫性溶贫(AIHA)CD55、CD59表达情况经典途经：替代途经：C5a C5b并发症期/缓解期肝胆系统或血栓形成等/中位存活时间 10-15 yrs（一）自身免疫性溶贫(AIHA)C3b5b(一)抗人球蛋白试验（Coombs test）4名 PNH患者粒细胞上的GPI连接 CD59 表达蛇毒因子溶血试验（复合蛇毒）敏感性，灵敏度高于Hams，特异性不如Hams。（2 2）温抗体）温抗体IgGIgG结合到红细胞膜上的数量与临床结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系表现有密切关系v只有当每个红细胞膜结合的只有当每个红细
9、胞膜结合的IgGIgG量达到量达到8080120120个分子时，直接个分子时，直接CoombsCoombs试验（抗人体球蛋白试试验（抗人体球蛋白试验验 CoombstestCoombstest）才呈现阳性反应才呈现阳性反应v红细胞结合红细胞结合IgGIgG的量是溶血严重程度的一个重的量是溶血严重程度的一个重要因素，它与红细胞寿命负相关而与网织红细要因素，它与红细胞寿命负相关而与网织红细胞正相关。胞正相关。（3 3）冷凝集素）冷凝集素IgMIgMv在低于在低于3232温度下与红细胞结合并激活补体，温度下与红细胞结合并激活补体，但多数停留在但多数停留在C3bC3b阶段阶段v少数少数经过经典反应最终
10、形成攻膜复合物（经过经典反应最终形成攻膜复合物（C5b-C5b-9 9）破坏红细胞膜，导致隐性血管内溶血）破坏红细胞膜，导致隐性血管内溶血（4 4）冷溶血素（又称双相溶血素冷溶血素（又称双相溶血素，D-LD-L抗体抗体）v属属7 7SIgGSIgGv在低于在低于1515下补体存在时与红细胞结合，温度下补体存在时与红细胞结合，温度升高至升高至3737时，在补体作用下发生血管内溶血时，在补体作用下发生血管内溶血 补体被激活的经典途径补体被激活的经典途径 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 C5-9 （红细胞膜红细胞膜 损坏溶解）损坏溶解）C1 C1 C9 C2 C8 C4b2a C567 C4 C3 C
11、3b C4b2a3b C7 C6 C5a C5b 冷凝集素测定，抗体几乎均为IgM型，4效价可高至1：1000甚至1：16000继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现证实只有 一部分PNH的红细胞是异常的且对补体敏感.增生明显减低，巨核细胞明显减少在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血测RBC表面结合的抗体（更重要，价值高）C3 C3a+C3b C5b+C5a C5 C3b5b增生减低，巨核细胞不少，RBC比例较CAA高；在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血外周血多见球形RBC，幼红细胞;中位存活时间 10-
12、15 yrs导致 GPI 锚克隆缺陷 相关蛋白缺陷外周血多见球形RBC，幼红细胞;单独亚临床型的血小板减少经典途经：替代途经：C4b2a C567C5-8 C8bp测游离特异的抗体（先使RBC致敏，再与抗人球蛋白血清结合）损坏溶解）PNH 淋巴细胞 仍可检出但无临床价值CD55、CD59表达情况CD55、CD59表达情况三、造成溶血的场所三、造成溶血的场所v多数为血管外，仅补体攻击型为血管内。多数为血管外，仅补体攻击型为血管内。四、筛选试验四、筛选试验(一一)抗人球蛋白试验（抗人球蛋白试验（Coombs test）1.直接抗人球蛋白试验（直接抗人球蛋白试验（DAGT）测测RBC表面结合的抗体（
13、更重要，价值高）表面结合的抗体（更重要，价值高）受检者受检者RBC悬液悬液+等量抗人球蛋白试剂等量抗人球蛋白试剂 低速离心后观察凝集否低速离心后观察凝集否 37，15min v v如病人如病人RBC膜上有膜上有IgG型抗体或型抗体或C3d抗体则出抗体则出现凝集反应（现凝集反应（+）v抗人球蛋白试剂内有抗抗人球蛋白试剂内有抗IgG抗体，抗抗体，抗C3d抗体抗体（抗抗体）（抗抗体）v阳性反应条件：结合在阳性反应条件：结合在RBC膜上自身抗体分子膜上自身抗体分子数过少致假阴性。数过少致假阴性。2.间接（间接（IAGT）：）：v测游离特异的抗体（先使测游离特异的抗体（先使RBC致敏，再与抗人致敏，再与
14、抗人球蛋白血清结合）球蛋白血清结合）将病人血清和正常将病人血清和正常RBC混合，再加入抗混合，再加入抗IgG试剂试剂（二）冷凝集素测定（二）冷凝集素测定v应将受检血清对倍稀释应将受检血清对倍稀释1012管（管（1:1024以上）再做冷以上）再做冷凝集素测定。凝集素测定。v 正常值：正常值：1:32见于冷凝集素综合征见于冷凝集素综合征（1:1000）、病毒感染（传单）（）、病毒感染（传单）（100 个突变 PIG-A gene单独C3罕见 偶尔IgG+C3单独C3罕见 偶尔IgG+C3AA-PNH综合征 PNH伴AA特征贫血好转，血红蛋白尿发温抗体是IgG或IgG补体（C），或单独补体（C）有双
15、相溶血素（DonathLandsteiner抗体），冷热溶血试验（）（D-L test）（二）药物免疫性溶贫C4 C4a+C4b C2a+C2b C2 DAF C3bBbPIG-A 为 60 kDa 蛋白质转糖酶，作用于糖脂GPI 锚(糖化磷脂酰肌醇锚)合成的第一步.缺陷定位在造血干细胞克隆 的X 染色体上PIG-A gene(磷脂酰肌醇聚糖A型互补基因)（phosphatidylinositol glycan complementation group A)体细胞突变C5a C5bCD55、CD59表达情况在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血是一种
16、后天获得性造血干细胞基因突变引起的溶血病。（四）酸溶血试验（四）酸溶血试验（Hams test）v特异性高，是国内外公认的特异性高，是国内外公认的PNH确诊试验确诊试验 v蔗糖溶血试验蔗糖溶血试验 特异性敏感性均不如特异性敏感性均不如Hams，仅做筛选。仅做筛选。v蛇毒因子溶血试验（复合蛇毒）蛇毒因子溶血试验（复合蛇毒）敏感性，灵敏敏感性，灵敏度高于度高于Hams，特异性不如特异性不如Hams。五、应用五、应用（一）自身免疫性溶贫（一）自身免疫性溶贫(AIHA)1.温抗体型（温抗体型（WAIHA）v原发性多为女性，原发性多为女性，年龄不限年龄不限v临床表现除溶血性贫血临床表现除溶血性贫血（血管
17、外溶血为主）血管外溶血为主）外，无特外，无特殊症状。半数有脾肿大，殊症状。半数有脾肿大，1 13 3有黄疸及肝大有黄疸及肝大，伴，伴BPC减少减少(Evans 综合征综合征)v继发性继发性AIHAAIHA常伴有原发疾病的临床表现常伴有原发疾病的临床表现 v继发于儿童病毒感染，传单、继发于儿童病毒感染，传单、CLL、NHL、HD、CMV感染，感染，HIV感染，感染，SLE，类风关，硬皮病，甲状类风关，硬皮病，甲状腺病，肿瘤（胸腺瘤，腺病，肿瘤（胸腺瘤，MM），），低丙种球蛋白血症，低丙种球蛋白血症，溃结。溃结。v实验室特点：实验室特点：网织红增加网织红增加;外周血多见球形外周血多见球形RBC，幼
18、红细胞幼红细胞;Coombs 直接试验（）抗直接试验（）抗IgG、C3（）（）为主，为主，间接试验可为阳性或阴性间接试验可为阳性或阴性 脆性试验（），自身溶血试验（），且能脆性试验（），自身溶血试验（），且能 被被ATP纠正。纠正。WAIHA血象血象网织红细胞（煌焦油蓝染色）网织红细胞（煌焦油蓝染色）(1)冷凝集素综合征（CAS/CAD）在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血C4b2a C567CD55、CD59表达情况4名 PNH患者粒细胞上的GPI连接 CD59 表达04C冰水发作时贫血严重，进展迅速，外周血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、
19、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现免疫复合物机制（奎尼丁）增生明显减低，巨核细胞明显减少C2 C8Marchiafava 1928-描述无溶血发生的持续性含铁血黄素尿70%32%成人罕见 18%（2）温抗体IgG结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系证实只有 一部分PNH的红细胞是异常的且对补体敏感.继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现C2 C8在低于32温度下与红细胞结合并激活补体，但多数停留在C3b阶段From Purdue Cytometry CD-ROM vol3 97（二）药物免疫性溶贫（三）冷热溶血试验 (Donath-Landstainer)AA-PNH综合征 PNH
20、伴AA特征临床表现：遇冷后回到温暖环境发作血红蛋白尿，表现为寒冷发热（体温可高达40），全身无力及腰背痛。AIHA骨髓象骨髓象诊断诊断v近近4 4月内无输血或特殊药物服用史，如直接月内无输血或特殊药物服用史，如直接CoombsCoombs试试验阳性，结合临床表现和实验室检查，可考虑为温抗验阳性，结合临床表现和实验室检查，可考虑为温抗体自身免疫性溶血性贫血；体自身免疫性溶血性贫血；v如如CoombsCoombs试验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质试验阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾有效，除外其他溶血贫血（特别是遗传性激素或切脾有效，除外其他溶血贫血（特别是遗传性球形红细胞增多症），
21、可诊断球形红细胞增多症），可诊断CoombsCoombs阴性的自身免疫阴性的自身免疫性溶血性贫血。性溶血性贫血。2.冷抗体型冷抗体型(1)冷凝集素综合征（冷凝集素综合征（CAS/CAD）临床表现：以中老年患者为多，寒冷环境有临床表现：以中老年患者为多，寒冷环境有耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消耳廓、鼻尖、手指发绀，但一经加温即见消失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。失。除贫血和黄疸外，其他体征很少。外周血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度外周血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿 冷凝集素测定，抗体几乎均为冷凝集素测
22、定，抗体几乎均为IgM型，型，44效价效价可高至可高至1 1：10001000甚至甚至1 1：1600016000Coombs直接试验（）直接试验（）几乎均为几乎均为C3C3型型（抗抗IgM型型/C3型）型）冷凝集素阳性效价较高，结合临床表现和其他冷凝集素阳性效价较高，结合临床表现和其他实验室检查，可诊断为冷凝集素综合征实验室检查，可诊断为冷凝集素综合征 红细胞自身凝集红细胞自身凝集 (2)阵发性冷性血红蛋白尿（阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）临床表现：遇冷后回到温暖环境发作血红蛋白临床表现：遇冷后回到温暖环境发作血红蛋白尿尿 ，表现为寒冷发热（体温可高达，表现为寒冷发热（体温可高达40 40）
23、，），全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多全身无力及腰背痛。随后即有血红蛋白尿，多数持续几小时、偶有几天者数持续几小时、偶有几天者 主要为血管内溶血主要为血管内溶血 v发作时贫血严重，进展迅速，外周血液有红细发作时贫血严重，进展迅速，外周血液有红细胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎胞大小不一及畸形，并有球形细胞、红细胞碎片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现片及嗜碱性点彩细胞及幼红细胞出现 v反复发作有含铁血黄素尿反复发作有含铁血黄素尿 vCoombs直接试验（）直接试验（）为为C3C3型型 v有双相溶血素（有双相溶血素（DonathLandsteiner抗体），抗体），冷热溶血试验（）（
24、冷热溶血试验（）（D-L test）鉴别诊断鉴别诊断 1 1温抗体型自身免疫性溶血性贫血温抗体型自身免疫性溶血性贫血（1 1）球形红细胞增多症：部分病例外周血球）球形红细胞增多症：部分病例外周血球形红细胞增多，而球形红细胞增多症患者为遗形红细胞增多，而球形红细胞增多症患者为遗传性疾病，有家族遗传倾向，传性疾病，有家族遗传倾向，CoombsCoombs试验阴性；试验阴性；（2 2）同种免疫溶血性贫血和药物性免疫溶血）同种免疫溶血性贫血和药物性免疫溶血性贫血：性贫血：CoombsCoombs试验虽也呈阳性反应，但前者试验虽也呈阳性反应，但前者有输血史或是新生儿溶血病，经输血血清学检有输血史或是新生
25、儿溶血病，经输血血清学检查可鉴别，后者有服药史，停药物一段时间即查可鉴别，后者有服药史，停药物一段时间即可恢复可恢复 2 2冷凝集素综合征（冷凝集素综合征（CASCAS）v雷诺症：本病与雷诺症均可见雷诺症：本病与雷诺症均可见“手足紫绀手足紫绀”，但前者以遇冷部位为著，溶血相关症状较突出、但前者以遇冷部位为著，溶血相关症状较突出、后者多为对称性，有向心性和进行性加重的特后者多为对称性，有向心性和进行性加重的特点点（3 3）阵发性冷性血红蛋白尿（阵发性冷性血红蛋白尿（PCHPCH）注意与注意与PNHPNH、冷凝集素病、行军性血红蛋白尿相鉴别冷凝集素病、行军性血红蛋白尿相鉴别（二）药物免疫性溶贫（二
26、）药物免疫性溶贫v药物吸附机制（青霉素）药物吸附机制（青霉素）v免疫复合物机制（奎尼丁）免疫复合物机制（奎尼丁）v甲基多巴诱导机制（甲基多巴诱导机制（甲基多巴）甲基多巴）v 膜改变机制（头孢菌素）膜改变机制（头孢菌素）WAIHA CAS PCH 药物药物 混合型混合型发病率发病率 40%16%儿童儿童32%12%7%8%70%32%成人罕见成人罕见 18%DAT IgGC3 C3 C3 IgG或或C3 IgG+C3 单独单独C3罕见罕见 偶尔偶尔IgG+C3Ig IgG,偶尔偶尔 IgM IgG IgG IgG,IgM 伴伴IgA或或IgMMarchiafava 1928-描述无溶血发生的持续
27、性含铁血黄素尿（2）温抗体IgG结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系37C 2h 溶血，即D-L（+）补体被激活的经典途径1939酸化血清试验即 Ham test用于诊断 PNH.免疫系统本身的改变极易改变抗体的性质。继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现受检者RBC悬液+等量抗人球蛋白试剂遗传因素：同一家族中数人患AIHA或类似自 身免疫病4名 PNH患者粒细胞上的GPI连接 CD59 表达外周血多见球形RBC，幼红细胞;测RBC表面结合的抗体（更重要，价值高）经典途经：替代途经：（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿 （PNH）有双相溶血素（DonathLandsteiner抗体），冷热溶血试
28、验（）（D-L test）抗人球蛋白试剂内有抗IgG抗体，抗C3d抗体（抗抗体）免疫复合物机制（奎尼丁）研究者 年份 贡献在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血作少或缓解外周血多见球形RBC，幼红细胞;and Micheli 1931（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿（三）阵发性睡眠性血红蛋白尿 （PNH）1.定义定义 v是一种后天获得性造血干细胞基因突变引起的是一种后天获得性造血干细胞基因突变引起的溶血病。其血细胞（红、粒细胞和血小板）膜溶血病。其血细胞（红、粒细胞和血小板）膜对补体异常敏感而被破坏，导致持续性血管内对补体异常敏感而被破坏，导致持续性血管内
29、溶血，常有阵发性、睡眠后血红蛋白尿发作，溶血，常有阵发性、睡眠后血红蛋白尿发作，全血细胞减少。全血细胞减少。发病机制发病机制-缺陷缺陷v缺陷缺陷定位在造血干细胞克隆定位在造血干细胞克隆 的的X 染色体上染色体上PIG-A gene(磷脂酰肌醇聚糖磷脂酰肌醇聚糖A A型互补基因型互补基因)（phosphatidylinositol glycan complementation group A)体细胞突变体细胞突变vPNH已知有已知有100 个突变个突变 PIG-A genev突变突变(大多为缺失或插入大多为缺失或插入)通常导致终止密码子通常导致终止密码子 无功能或丧失部分功能无功能或丧失部分功能
30、 解释了解释了 PNH的异质性的异质性vPIG-A 为为 60 kDa 蛋白质蛋白质转糖酶，转糖酶，作用于作用于糖糖脂脂GPI 锚锚(糖化磷脂酰肌醇锚糖化磷脂酰肌醇锚)合成的第一步合成的第一步.导致导致 GPI 锚克隆缺陷锚克隆缺陷 相关蛋白缺陷相关蛋白缺陷v造血干细胞克隆性疾病造血干细胞克隆性疾病 vPNH红细胞对补体敏感性增加红细胞对补体敏感性增加补体激活途径图补体激活途径图v膜结构异常膜结构异常 乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AchE）衰变加速因子（衰变加速因子（DAF，CD55）反应性溶血的膜抑制物（反应性溶血的膜抑制物（MIRL,CD59）C8结合蛋白（结合蛋白（C8bp）或同种限制因
31、子（或同种限制因子（HRF）下一张下一张 v经典途经经典途经：替代途经替代途经：v C1qrs C3 C3a+C3b Bb+Ba BvC4 C4a+C4b C2a+C2b C2 DAF C3bBbv C4b2a C3 C3a+C3b C5b+C5a C5vC3 C3a+C3b C5b+C5a C5 C3b5bv C3b5bv C5-8 C8bpv C5-9 膜攻击复合物抑制因子膜攻击复合物抑制因子 返回返回3.流行病学v罕见疾病罕见疾病-v发病频率不明发病频率不明v认为发病率与再障类似认为发病率与再障类似(2-6/百万百万)v年龄中位数年龄中位数 v 35 yrsv女女:男男=1.2:1.0v
32、PNH 患者家属发病风险并不增高患者家属发病风险并不增高v中位存活时间中位存活时间 10-15 yrs膜改变机制（头孢菌素）（2）温抗体IgG结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系Davitz1986提出与膜蛋白中的固定系统有关C1qrs C3 C3a+C3b Bb+Ba B抗人球蛋白试剂内有抗IgG抗体，抗C3d抗体（抗抗体）Coombs直接试验（）几乎均为C3型（抗IgM型/C3型）在低于32温度下与红细胞结合并激活补体，但多数停留在C3b阶段血红蛋白尿前期贫血为主与红细胞膜作用，使其抗原性改变，或CD55、CD59表达情况（四）酸溶血试验（Hams test）二、自身抗体破坏红细胞机
33、理and Micheli 1931C1qrs C3 C3a+C3b Bb+Ba B（1）外周血C6PNH 患者家属发病风险并不增高DAT IgGC3 C3 C3 IgG或C3 IgG+C3PNH 淋巴细胞 仍可检出但无临床价值抗原抗体复合物 C5-9 （红细胞膜4名 PNH患者粒细胞上的GPI连接 CD59 表达慢性溶血伴急性加重(特点)4.临床特点临床特点v贫血贫血v出血出血v黄疸黄疸v血红蛋白尿血红蛋白尿v肝脾肿大肝脾肿大并发症：并发症：v感染感染v胆石症胆石症v血栓形成血栓形成v肾衰竭肾衰竭v主要症状主要症状(溶血溶血,血细胞减少血细胞减少,血栓形成倾血栓形成倾向向)v慢性溶血伴急性加重
34、慢性溶血伴急性加重(特点特点)v仅仅 1/3 患者在诊断时出现溶血患者在诊断时出现溶血v反复发作血管内溶血通常伴反复发作血管内溶血通常伴:v血红蛋白尿血红蛋白尿v腹痛腹痛v吞咽困难吞咽困难v血红蛋白尿前期血红蛋白尿前期贫血为主贫血为主v血红蛋白尿发作期血红蛋白尿发作期起病后半年起病后半年两年内两年内v并发症期并发症期/缓解期缓解期肝胆系统或血栓形成等肝胆系统或血栓形成等/贫血好转，血红蛋白尿发贫血好转，血红蛋白尿发 作少或缓解作少或缓解v血细胞减少血细胞减少(严重程度不同严重程度不同)v单独亚临床型的血小板减少单独亚临床型的血小板减少 v重型再障重型再障v血栓形成倾向血栓形成倾向v静脉血栓静脉
35、血栓(40%)v主要死因主要死因v静脉血栓静脉血栓v全血细胞减少的并发症全血细胞减少的并发症v25%的的 PNH患者患者 存活时间存活时间 25 年年 其中半数其中半数可自然康复可自然康复v康复病人康复病人v血液学指标恢复正常血液学指标恢复正常v无无PNH红细胞或粒细胞检出红细胞或粒细胞检出vPNH 淋巴细胞淋巴细胞 仍可检出但无临床价值仍可检出但无临床价值v急性白血病的发病率较高急性白血病的发病率较高(6%)3检查检查 （1）外周血外周血 （2）骨髓）骨髓 （3）溶血指标）溶血指标 （4）特殊试验）特殊试验v抗原表达通常分成三类抗原表达通常分成三类vtype I 正常抗原表达正常抗原表达vt
36、ype II 中频抗原表达中频抗原表达vtype III 无抗原表达无抗原表达v病人样本检测证实有病人样本检测证实有 GPI连接蛋白的减少或连接蛋白的减少或缺失缺失(Type II 或或 III 细胞细胞)v应检查多系细胞应检查多系细胞(如如 粒细胞粒细胞、单核细胞、单核细胞)流式细胞仪诊断流式细胞仪诊断PNHFrom Purdue Cytometry CD-ROM vol3 974.诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断 AA PNH PNH AA vAA-PNH综合征综合征 PNH伴伴AA特征特征 AA伴伴PNH特征特征Davitz1986提出与膜蛋白中的固定系统有关温抗体是IgG或IgG补体（C）
37、，或单独补体（C）Coombs直接试验（）几乎均为C3型（抗IgM型/C3型）中位存活时间 10-15 yrs（四）酸溶血试验（Hams test）继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现应检查多系细胞(如 粒细胞、单核细胞)冷凝集素阳性效价较高，结合临床表现和其他实验室检查，可诊断为冷凝集素综合征（2）温抗体IgG结合到红细胞膜上的数量与临床表现有密切关系在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血研究者 年份 贡献温抗体型（WAIHA）贫血好转，血红蛋白尿发甲基多巴诱导机制（甲基多巴）测RBC表面结合的抗体（更重要，价值高）4名 PNH患者粒细胞上的GPI
38、连接 CD59 表达(一)抗人球蛋白试验（Coombs test）PNH 淋巴细胞 仍可检出但无临床价值AA伴PNH特征Davitz1986提出与膜蛋白中的固定系统有关药物吸附机制（青霉素）（一）自身免疫性溶贫(AIHA)AA:骨髓增生骨髓增生 情况；情况；补体敏感性增高的试验；补体敏感性增高的试验；NAP积分积分；溶血试验溶血试验；CD55、CD59表达情况表达情况 PNHAA-PNHCAA脾肿大脾肿大少数有少数有无无无无网织红细胞计数网织红细胞计数/N BPC不显著减少不显著减少以以AA为主者减少为主者减少 骨髓象骨髓象溶血性骨髓象溶血性骨髓象增生减低，巨核增生减低，巨核细胞不少，细胞不少
39、，RBC比例较比例较CAA高；高；以以PNH为主者增为主者增生不减低生不减低增生明显减低，增生明显减低，巨核细胞明显减巨核细胞明显减少少游离游离Hb N血清血清Hp NRous试验试验(+)(+)/(-)(-)红细胞渗透脆性红细胞渗透脆性试验试验(+)(+)/(-)(-)Ham试验试验(+)(+)/(-)(-)蔗糖溶血试验蔗糖溶血试验(+)(+)/(-)(-)网织红细胞（煌焦油蓝染色）外周血中无红细胞畸形及大小不一，可有轻度高胆红素血症，反复发作者有含铁血黄素尿PNH已知有100 个突变 PIG-A geneCoombs直接试验（）几乎均为C3型（抗IgM型/C3型）CD55、CD59表达情况
40、Gull 1866 描述了一位年轻的制革工人阵发性夜间性”间歇性血红蛋白尿”Strubing 1882将 PNH与 PCH及行军性血红蛋白尿进行了鉴别.在低于15下补体存在时与红细胞结合，温度升高至37时，在补体作用下发生血管内溶血C3 C3a+C3b C5b+C5a C5 C3b5b血红蛋白尿前期贫血为主发现问题出在红细胞上.蛇毒因子溶血试验（复合蛇毒）敏感性，灵敏度高于Hams，特异性不如Hams。经典途经：替代途经：C1qrs C3 C3a+C3b Bb+Ba B继发性AIHA常伴有原发疾病的临床表现缺陷定位在造血干细胞克隆 的X 染色体上PIG-A gene(磷脂酰肌醇聚糖A型互补基因)（phosphatidylinositol glycan complementation group A)体细胞突变外周血多见球形RBC，幼红细胞;PNH 淋巴细胞 仍可检出但无临床价值AA:骨髓增生 情况；复习思考题复习思考题1、何谓免疫性溶贫？、何谓免疫性溶贫？2、简述免疫性溶贫的分类。、简述免疫性溶贫的分类。3、如何诊断、如何诊断WAIHA？4、何谓、何谓PNH？5、如何诊断如何诊断PNH？6、描述描述PNH和和AA之间的关系。之间的关系。
