1、北京大学人民医院北京大学人民医院张张 萍萍前言u儿茶酚胺致心律失常儿茶酚胺致心律失常的研究历史较长。的研究历史较长。u 通过基础实验和临床通过基础实验和临床研究，对于肾上腺素诱研究，对于肾上腺素诱发的心律紊乱的电生理发的心律紊乱的电生理机制被越来越多的阐明，机制被越来越多的阐明，但直到最近关于这些事但直到最近关于这些事件的分子机制才被人们件的分子机制才被人们所认识。所认识。交感兴奋后的瀑布反应Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+起搏通道起搏通道(HCN4)细胞膜外细胞膜外细胞膜内细胞膜内ATPcAMP 受体激动剂受体激动剂NacAMP-受体受体1.交感激活对离子通道广泛有害作用交感激活对离子通道广泛
2、有害作用（1）钠钠通道（通道（Na+）与与G蛋白耦联蛋白耦联前言 2）钙钙通道（通道（Ca2+）G s腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+L-型型 Ca2+通道通道Ca2+外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂与与G蛋白耦联蛋白耦联前言1.交感激活对离子通道广泛有害作用交感激活对离子通道广泛有害作用3）钾钾通道（通道（K）G s腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+IKS 通道通道(KCNQ1+KCNE1)外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂K+与与G蛋白耦联蛋白耦联1.交感激活对离子通道广泛有害作用交感激活对离子通道广泛有害作用前言前言其中受到影响最其中受到影响最为显
3、著的是为显著的是钙离钙离子通道子通道前言u交感神经系统的突然激活能使有心脏疾病患者产生交感神经系统的突然激活能使有心脏疾病患者产生一系列的致命性心律失常，这些心脏疾病既包括后一系列的致命性心律失常，这些心脏疾病既包括后天获得性疾病，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括天获得性疾病，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括遗传性致心律失常性疾病，例如长遗传性致心律失常性疾病，例如长QT综合征综合征u一些病例中，在患者无任何心脏结构及心电图异常一些病例中，在患者无任何心脏结构及心电图异常的情况下，儿茶酚胺仍能诱发室性心律失常。这就的情况下，儿茶酚胺仍能诱发室性心律失常。这就是我们近来所说的儿茶酚胺敏感性室速，是我
4、们近来所说的儿茶酚胺敏感性室速，1983 1983年年-1995-1995年，年，CoumelCoumel及及LeenhardtLeenhardt等发现在一些无心脏结等发现在一些无心脏结构异常的儿童和年轻人群中，出构异常的儿童和年轻人群中，出现激动或运动后反复发生室速、现激动或运动后反复发生室速、室颤现象，且室颤现象，且受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗有效，将其命名为有效，将其命名为“儿茶酚胺敏儿茶酚胺敏感性多形性室速或儿茶酚胺依赖感性多形性室速或儿茶酚胺依赖性室速性室速（CatecholaminergicCatecholaminergic Polymorphic Ventricular Poly
5、morphic Ventricular Tachycardia,CPVT Tachycardia,CPVT）”定义u好发年龄：少年和青年好发年龄：少年和青年u诱发因素：多为情绪激诱发因素：多为情绪激动或运动。动或运动。u表现：晕厥、黑矇、甚表现：晕厥、黑矇、甚至猝死至猝死u心均无结构异常心均无结构异常临床特征临床特征n由运动或情绪激动诱发由运动或情绪激动诱发的晕厥往往是的晕厥往往是CPVT患患者的首发表现，者的首发表现，n在一些原先无症状的患在一些原先无症状的患者中，心源性猝死也可者中，心源性猝死也可为首发表现为首发表现临床特征u 家系调查发现，大概家系调查发现，大概3030的患者家系中一个或
6、多个成员有的患者家系中一个或多个成员有早期猝死史，猝死多数发生在早期猝死史，猝死多数发生在儿童期儿童期，但也可见较晚期的猝，但也可见较晚期的猝死（死（2020岁以后）。岁以后）。u 即使患者直到成年期才发病，但实际上症状在儿童早期就即使患者直到成年期才发病，但实际上症状在儿童早期就已存在。已存在。LeenhardtLeenhardt等研究表明，等研究表明，CPVTCPVT患者首发症状出现在患者首发症状出现在7.87.84 4年，这与最近年，这与最近PrioriPriori等报道的携带有等报道的携带有RyR2RyR2基因突变的基因突变的CPVTCPVT患者的发病年龄（患者的发病年龄（8 82 2
7、年）相似年）相似 u 在没有心脏结构异常的患者发生猝死，尸检后往往诊断为在没有心脏结构异常的患者发生猝死，尸检后往往诊断为特发性室颤特发性室颤 临床特征一一.CPVT.CPVT患者休息时患者休息时 （1 1）无明显临床症状）无明显临床症状 （2 2）心电图无明显异）心电图无明显异常或存在轻度心动过缓常或存在轻度心动过缓1.1.运动负荷试验时运动负荷试验时（1 1）心律失常）心律失常高度可重复高度可重复，（2 2）心律失常的）心律失常的心率阈值一般心率阈值一般 在在120-130bpm120-130bpm。2.2.随着运动负荷的增加，室性心随着运动负荷的增加，室性心律失常也变得越来越复杂，律失常
8、也变得越来越复杂，从单个室早从单个室早 室早二联律室早二联律 非持续性室速。非持续性室速。临床特征二、运动诱发二、运动诱发VTVT的特征的特征3.3.如果患者继续如果患者继续运动，室速持续运动，室速持续时间也将增加，时间也将增加，最终变成持续性最终变成持续性的室速、室颤的室速、室颤临床特征二、运动诱发二、运动诱发VTVT的特征的特征4.4.运动中一些患者常运动中一些患者常常伴发快速房性心常伴发快速房性心律失常：房扑、房律失常：房扑、房颤、房速颤、房速临床特征二、运动诱发二、运动诱发VTVT的特征的特征1.1.平时心电图正常，平时心电图正常，QTQT间期正常，无间期正常，无J J波波 等。等。2
9、.2.可伴心动过缓可伴心动过缓3.3.发作时室速：多形性发作时室速：多形性 双向性双向性 进一步演变为室颤进一步演变为室颤 室速室颤可自行终止室速室颤可自行终止心电图特征双向性室速双向性室速：室性心动过速的：室性心动过速的QRS 波波群呈两种形态交替出现。群呈两种形态交替出现。典型心电图典型心电图:同一导联出两种形态的宽同一导联出两种形态的宽QRS 波群波群(时限时限0.12s),其额面电轴呈左偏、右其额面电轴呈左偏、右偏交替出现偏交替出现;V1 导联常呈右束支阻滞形。而部分导联常呈右束支阻滞形。而部分CPVT 患者发生双向性室速时的患者发生双向性室速时的QRS 波群交替仅在部分导联表现显著波
10、群交替仅在部分导联表现显著,应结应结合多导联分析。合多导联分析。儿茶酚胺敏感性室速典型特征典型特征：双向性室速：双向性室速同一导联出现两种形态的宽同一导联出现两种形态的宽QRS QRS 波群波群(时限时限0.12s),0.12s),其额面电轴其额面电轴呈左偏、右偏交替出现呈左偏、右偏交替出现(图图1B)1B)V V1 1 导联常呈导联常呈RBBBRBBB形形 部分部分CPVT 患者发生双向性室速患者发生双向性室速时的时的QRS 波群交替仅在部分导联表波群交替仅在部分导联表现显著现显著,应结合多导联分析。应结合多导联分析。心电图表现双向性室速的发生机制双向性室速的发生机制:单源心室异位激动起源于
11、左束支分叉处单源心室异位激动起源于左束支分叉处,激动沿左前、左后分支交替下传激动沿左前、左后分支交替下传 折返机制折返机制:单源心室异位起搏点在心室内折返单源心室异位起搏点在心室内折返,并有并有2 2 个出口个出口,分别靠近左前、分别靠近左前、左后分支部位左后分支部位;触发活动触发活动:当心肌细胞内钙超载引起延迟后除极时当心肌细胞内钙超载引起延迟后除极时(如洋地黄中毒、如洋地黄中毒、CPVTCPVT等等),),心室壁内、外心室壁内、外3 3 层心肌均能成为室性异位激动的起源点层心肌均能成为室性异位激动的起源点(主要源自外层心肌主要源自外层心肌),),外外层和内层心肌的异位起搏点常交替发放冲动层
12、和内层心肌的异位起搏点常交替发放冲动,使其激动心室壁的顺序相反使其激动心室壁的顺序相反,心电则心电则图表现为图表现为QRS QRS 波主波方向相反的交替波主波方向相反的交替;心室双源异位起搏点交替发放冲动心室双源异位起搏点交替发放冲动,互不干扰互不干扰,这种可能性较小。这种可能性较小。双向性室速的发生机制n双向性室速临床少见双向性室速临床少见,洋地黄、乌头碱中毒时可见洋地黄、乌头碱中毒时可见心电图特征：心电图特征：3.3.静息时易伴发缓慢静息时易伴发缓慢性心律失常：窦缓、性心律失常：窦缓、SABSAB甚至窦性停搏甚至窦性停搏4.4.交感兴奋时伴发快交感兴奋时伴发快速房性心律失常速房性心律失常儿
13、茶酚胺敏感性室速n病例病例1女，女，9岁，反复晕厥岁，反复晕厥4年，年，多发生在活动或紧张后多发生在活动或紧张后儿茶酚胺敏感性室速n病例病例2.2.患者，男，患者，男，1515岁，反复岁，反复晕厥晕厥2 2年，平年，平素易紧张素易紧张行运动平板检查中行运动平板检查中儿茶酚胺敏感性室速运动平板检查中出现心悸、冷汗、随即室颤、晕厥因有缓慢性心律失常而植入因有缓慢性心律失常而植入VVI起搏器，并服用倍他乐克缓释片起搏器，并服用倍他乐克缓释片200mg/d临床特征nCoumelCoumel等发现等发现CPVTCPVT有有三个典型特征三个典型特征：心律失常的发生与肾上腺素分泌心律失常的发生与肾上腺素分泌
14、 增多（运动或情绪激动）有关；增多（运动或情绪激动）有关；休息时心电图正常休息时心电图正常 心律失常发生时表现为典型的双心律失常发生时表现为典型的双 向性室速，而在休息时心电图无向性室速，而在休息时心电图无 明显异常；明显异常；心脏结构正常。心脏结构正常。1.1.反复发作性晕厥，甚至猝死病史反复发作性晕厥，甚至猝死病史2.2.发病年龄轻发病年龄轻3.3.无器质性心脏病、无长无器质性心脏病、无长QTQT综合征和综合征和BrugadaBrugada综合征、无综合征、无ARVDARVD、无电、无电解质紊乱解质紊乱4.4.交感激活状态诱发交感激活状态诱发 激动、运动或给予外源性儿茶酚胺激动、运动或给予
15、外源性儿茶酚胺5.5.典型心电图表现：多形性、双向性室速典型心电图表现：多形性、双向性室速儿茶酚胺敏感性室速遗传学基础1.1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传 有证据表明有证据表明CPVTCPVT有家族聚集现象。第一例报道有家族聚集现象。第一例报道的家族性的家族性CPVTCPVT的表型分布符合常染色体显性遗传模的表型分布符合常染色体显性遗传模式。式。19991999年，年，SwanSwan等将两个家系等将两个家系CPVTCPVT位点定位于染位点定位于染色体色体1q42-q431q42-q43，这一区域包含人类心脏，这一区域包含人类心脏RyanodineRyanodine受受体（体（hRyR2h
16、RyR2）的编码基因，的编码基因，hRyR2hRyR2是负责肌浆网内钙是负责肌浆网内钙释放的关键蛋白。释放的关键蛋白。PrioriPriori等证实在等证实在4 4个有典型个有典型CPVTCPVT表现和猝死史表现和猝死史的家族中存在的家族中存在7 7个个hRyR2hRyR2突变，这提示突变，这提示hRyR2hRyR2基因是儿基因是儿茶酚胺依赖性室速的相关基因茶酚胺依赖性室速的相关基因。遗传学基础nRyR2RyR2 主要是主要是调节细胞内的钙离子流和兴奋收调节细胞内的钙离子流和兴奋收缩偶联缩偶联。四聚体蛋白（四聚体蛋白（49674967个氨基酸，个氨基酸，564kD564kD）横跨在肌浆网膜上，
17、在横跨在肌浆网膜上，在动作电位动作电位2 2期期钙离子钙离子经过经过L L型钙通道进入细胞内，引起肌浆网内型钙通道进入细胞内，引起肌浆网内钙离子通过该四聚体蛋白释放入细胞内。钙离子通过该四聚体蛋白释放入细胞内。RyR2RyR2突变是突变是CPVTCPVT的原因的原因，这一发现第一，这一发现第一次表明细胞内离子通道在先天性心律失常次表明细胞内离子通道在先天性心律失常中的作用，并证实了细胞内钙离子在心律中的作用，并证实了细胞内钙离子在心律失常中的重要性。失常中的重要性。遗传学基础u近来，越来越多的近来，越来越多的RyR2突变位点被报道，并且提示该基因的突突变位点被报道，并且提示该基因的突变与不典型
18、或隐匿性变与不典型或隐匿性致心律失常性右室发育不良致心律失常性右室发育不良（AVRD2）有关。）有关。如果这点被证实，可认为如果这点被证实，可认为RyR2-CPVT和和AVRD2是是等位基因性疾等位基因性疾病病，它们可能有一些相似的表现。，它们可能有一些相似的表现。u虽然有报道发现，在有些虽然有报道发现，在有些RyR2突变的患者存在轻度的心脏结构突变的患者存在轻度的心脏结构异常，但这些患者是否满足异常，但这些患者是否满足AVRD的诊断仍存在争议。另外，二的诊断仍存在争议。另外，二者者(细胞内离子通道的突变与右室心肌纤维脂肪浸润的发展细胞内离子通道的突变与右室心肌纤维脂肪浸润的发展)之间之间的病
19、理生理性联系还远未阐明。的病理生理性联系还远未阐明。2.2.常染色体隐性遗传形式常染色体隐性遗传形式 LahatLahat等发现的等发现的,和贮钙蛋白和贮钙蛋白2 2基因的保守区突变有关。基因的保守区突变有关。这些突变似乎是干扰了这些突变似乎是干扰了Ca2 Ca2+和贮钙蛋白的结合和贮钙蛋白的结合,从而在运动从而在运动时引起游离时引起游离Ca2+Ca2+从肌浆网中渗漏从肌浆网中渗漏,而儿茶酚胺则是通过驱动而儿茶酚胺则是通过驱动RyR2RyR2的的开放发挥作用。开放发挥作用。遗传学基础u在高加索家族中报道了少量的突变基因。在高加索家族中报道了少量的突变基因。u有意义的是，目前为止大部分被诊断为有
20、意义的是，目前为止大部分被诊断为CASQ2缺陷的缺陷的患者，只有当患者患者，只有当患者一对等位基因都异常时才出现临床病一对等位基因都异常时才出现临床病理表现理表现；而杂合子患者的突变基因几乎不表达。因为那；而杂合子患者的突变基因几乎不表达。因为那条未受损的染色体，由条未受损的染色体，由CASQ2编码的蛋白的功能得以代编码的蛋白的功能得以代偿，而不表现出钙连接功能的异常。偿，而不表现出钙连接功能的异常。遗传学基础评价方法1.1.运动试验运动试验 在在CPVT患者运动能高度可患者运动能高度可重复诱发心律失常，故可用重复诱发心律失常，故可用于诊断、调整药物剂量和监于诊断、调整药物剂量和监测病情测病情
21、2.电生理检查电生理检查 程序刺激一般不能诱发程序刺激一般不能诱发CPVT，故对于该病的诊断，故对于该病的诊断和危险分层没有帮助和危险分层没有帮助1.1.药物治疗药物治疗n受体阻滞剂：受体阻滞剂：1.受体阻滞剂是治疗受体阻滞剂是治疗CPVT的基石的基石2.长期足量的长期足量的受体阻滞剂治疗能防止一些受体阻滞剂治疗能防止一些患者再次出现晕厥患者再次出现晕厥：2-3 mg/kg2-3 mg/kg3.受体阻滞剂的应用仅限于受体阻滞剂的应用仅限于RyR2相关的相关的CPVT和没有已知突变基因的和没有已知突变基因的CPVT患者，患者，而在而在CASQ2相关的相关的CPVT中的应用经验有中的应用经验有限。
22、限。治疗n钙拮抗剂钙拮抗剂nI I类和胺碘酮：无益甚至有害类和胺碘酮：无益甚至有害 治疗2.2.非药物治疗非药物治疗 大概有大概有40的患者即使通过反复的的患者即使通过反复的运动试验进行药物优化治疗，仍不能运动试验进行药物优化治疗，仍不能满意的控制心律失常的发生。满意的控制心律失常的发生。nICDICD：有证据表明，接受药物治疗的患有证据表明，接受药物治疗的患者应用者应用ICD，平均随访，平均随访2年，有一半患年，有一半患者在此期间同时接受过者在此期间同时接受过ICD的治疗。的治疗。n起搏器起搏器：治疗缓慢：治疗缓慢n颈交感神经节切除术？颈交感神经节切除术？控制交感神经递质释放控制交感神经递质释放治疗
