1、免疫学导论 v参考书：1、,P.M.利迪亚德等，科学出 版社，2001年10月第1版。2、（第六版），Ivan Roitt et al，人民卫生出版社，2002年11月第1版。3、，龚非力，人民卫生出 版社，2001年9月第1版。1第一章 绪论现代免疫学是研究免疫系统组织结构和生理功能的科学。涉及：v1、免疫系统对抗原的识别和应答v2、免疫系统对抗原的排异效应及机制v3、免疫功能异常所致的病理过程及机制v4、抗原耐受的诱导、维持、破坏及其机制v5、免疫学理论和方法在疾病预防、诊断和治 疗中的应用等。2一、免疫学的发展简史一、免疫学的发展简史（一）（一）经验免疫学时期（经验免疫学时期（17世纪世
2、纪-19世纪）世纪）：原始免疫学时期，免疫学创立时期原始免疫学时期，免疫学创立时期（二）（二）经典免疫学时期（经典免疫学时期（19世纪世纪-20世纪）：世纪）：传统免疫学，实验免疫学发展阶段传统免疫学，实验免疫学发展阶段（三）近代和现代免疫学时期（三）近代和现代免疫学时期（20世纪世纪-）：）：细胞和分子免疫学为核心的阶段细胞和分子免疫学为核心的阶段3Edward JennerDiscovery of small pox vaccine4Edward JennerAmong patients awaiting small pox vaccination5v18831883年年 俄国动物学家俄国
3、动物学家E.MetchnikoffE.Metchnikoff发现了白发现了白 细胞的吞噬作用并提出细胞免疫学说。细胞的吞噬作用并提出细胞免疫学说。v18901890年年 德国医师德国医师E.VonbehvingE.Vonbehving和日本学者北里和日本学者北里 发现白喉抗毒素发现白喉抗毒素 v18941894年年 比利时血清学家比利时血清学家J.BrodetJ.Brodet发现补体发现补体v18961896年年 H.E.DurhamH.E.Durham等人发现凝聚反应等人发现凝聚反应v18971897年年 R.KrausR.Kraus发现抗原和抗体的沉淀反应发现抗原和抗体的沉淀反应v1900
4、1900年年 K.Landsteiner K.Landsteiner 发现人类发现人类ABOABO血型血型v19011901年年 免疫学一词出现在免疫学一词出现在index Mediusindex Mediusv19161916年年 Journal of immunologyJournal of immunology创刊创刊,免疫学免疫学 至此才正式为人们所承认至此才正式为人们所承认6抗体生成的克隆选择学说 基本观点：机体存在随机形成的识别各种抗原的免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达成一特异性受体，抗原进入体内后，与相应抗原受体结合，致使该细胞发生克隆扩增，产生大量后代细胞，合成大量具有相同特异
5、性的抗体。7 v1956年 B.Glick发现腔上囊组织的免疫功能v1961年 J.Miller发现胸腺的免疫功能v1966年 H.Claman等人区分出B细胞和T细胞，并发现它们的免疫协同作用，以后 又相继发现了T细胞中不同亚群及其 鉴定方法,及免疫细胞间相互作用的 机制和主要组织相容性复合体限制性。细 胞 免 疫8v19501950年年 R.PorterR.Porter用蛋白酶水解获得抗体的片段，用蛋白酶水解获得抗体的片段，v G.EdelmanG.Edelman用化学断裂法得到抗体的多肽链，用化学断裂法得到抗体的多肽链，v 共同证明了抗体的分子结构。共同证明了抗体的分子结构。v6060年
6、代年代 统一了免疫球蛋白的分类和名称统一了免疫球蛋白的分类和名称v19751975年年 G.KohlerG.Kohler和和C.MilsteinC.Milstein等人用等人用B B细胞杂交瘤技术细胞杂交瘤技术v 制备出单克隆抗体制备出单克隆抗体v19781978年年 S.TonegawaS.Tonegawa发现并证实免疫球蛋白的基因重排发现并证实免疫球蛋白的基因重排v8080年代年代 众多的细胞因子相继被发现众多的细胞因子相继被发现l 体 液 免 疫910免疫学的分类学科免疫学的分类学科（一）基础免疫学（一）基础免疫学 1 1、免疫生物学：、免疫生物学：2 2、分子免疫学：、分子免疫学：3
7、3、免疫遗传学：、免疫遗传学：4 4、免疫病理学：、免疫病理学：（二）临床免疫学（二）临床免疫学 1 1、感染免疫学、感染免疫学：11v 2 2、移植免疫学：、移植免疫学：3 3、肿瘤免疫学：、肿瘤免疫学：4 4、免疫性疾病：、免疫性疾病：变态反应病（过敏反应）、自身免疫病（系统性变态反应病（过敏反应）、自身免疫病（系统性 红斑狼疮红斑狼疮)，免疫缺陷病和，免疫缺陷病和 免疫增殖病（多发性免疫增殖病（多发性 骨髓瘤）。骨髓瘤）。（二）其他免疫学：（二）其他免疫学：1 1、免疫药理学、免疫药理学2 2、预防免疫学、预防免疫学3 3、营养免疫学、营养免疫学4 4、衰老免疫学、衰老免疫学5 5、生殖
8、免疫学等分支、生殖免疫学等分支12免疫学在医学和生物学中的作用免疫学在医学和生物学中的作用（一）免疫学与医学一）免疫学与医学v1 1、免疫学理论在临床医学中的应用、免疫学理论在临床医学中的应用v2 2、免疫学技术和制剂在临床上的应用、免疫学技术和制剂在临床上的应用v（1 1）免疫预防）免疫预防 v（2 2）免疫学诊断）免疫学诊断 v（3 3）免疫学生物治疗）免疫学生物治疗v3 3、免疫学与医学教育、免疫学与医学教育（二）免疫学与生物学（二）免疫学与生物学 v1 1、免疫学促进了生命科学发展、免疫学促进了生命科学发展v2 2、免疫学极大促进了生物技术及生物产业的发展。、免疫学极大促进了生物技术及
9、生物产业的发展。13第二章第二章 抗原抗原(antigen)(antigen)1抗原的基本概念及类别一、抗原的概念：指能够诱导机体免疫应答并与应答产物(相应抗体或T细 胞）发生特异反应的物质,也称完全抗原或免疫原（immunogen),它具有两个特性：免疫原性和反应原性。v在某种情况下，抗原也可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无应答状态，称为免疫耐受。v有些抗原还可引起机体发生病理性免疫应答。14v凡具有免疫原性和反应原性的物质称为完全抗原；v只有反应原性而无免疫原性的物质称为半抗原（hapten）。v半抗原与大的载体分子（蛋白质）连接在一起，称为半抗原的转化。半抗原的转化后，可表现
10、出特异性的免疫性。15二、抗 原 的 特 性1、免疫原性(immunogenicity)：指刺激机体产生特异性免疫应答的能力，即刺激B细胞产生抗体（体液免疫），刺激T细胞产生淋巴因子（细胞免疫）。16（2）免疫原性与免疫方式的关系 A 抗原的剂量：B 抗原的佐剂：17C 免疫的途径：不同途径，效应各异。一般应答强度为：皮内皮下静脉腹腔 口服抗原易诱发耐受。182、反应原性(specific reactivity)：指抗原能与抗体或效应性T细胞发生特异性结合。v抗原-抗体反应的特异性抗原抗体反应具有高度特异性特异性是由抗原决定簇所决定，而非由整个抗原分子决定抗原决定簇的空间位置很重要抗原结构的旋
11、光度也与抗原特异性有关191、按抗原的来源分（1）天然抗原：（2）人工抗原：（3）合成抗原：（4）超抗原（SAg）：一种特殊的抗原类物质，在极低浓(110ng/ml），即可激活大量T细胞克隆并产生极强的免疫效应，超抗原激活能力是普通抗原的2000倍。三抗原的类别20SuperantigensConventional AntigenMonoclonal/Oligoclonal T cell response1:104-1:105SuperantigenPolyclonal T cell response1:4-1:10Definition212223 24 超抗原的生物学意义v1.参与某些病理过
12、程:SAg刺激大量T细胞激v 活，产生多种细胞因子引起某些疾病。v2.SAg与自身免疫应答:SAg的强大刺激可能激v 活体内自身反应性T细胞，从而诱发自身免疫v 性疾病。v3.SAg与免疫抑制:T细胞因过度激活而被耗竭v4.与抗肿瘤效应:CTL被大量激活而对肿瘤发v 挥杀伤作用.25 2、按抗原与机体的亲缘关系分（1）异种抗原(xenoantigen)：（2）同种抗原(isoantigen)：（3）自身抗原(auotoantigen)：26（4）异嗜性抗原(heterophilantigen)：不同物种间共有的抗原，它们之间可出现交叉反应，常见于人体某些组织和病原微生物特定成分之间所具有的共同
13、抗原。3、根据抗原激发机体免疫应答对T细胞的依赖性分类 （I）胸腺依赖性抗原(Td)（2）非胸腺依赖性抗原(Ti)27Types of AntigensT-dependentvProteinsStructureExamplesMicrobial proteinsNon-self or Altered-self proteins28Types of AntigensT-independentvPolysaccharidesPropertiesPolymeric structurePolyclonal B cell activationYes-Type 1(TI-1)No-Type 2(TI-2)
14、Resistance to degradationExamples Pneumococcal polysaccharide,lipopolysaccharide Flagella29302抗原的分子基础 一、抗原的化学性质1、分子组成：2、分子大小 分子量100KD 强抗原 分子量10KD有免疫原性 分子量10KD免疫原性弱或无3、分子结构 31二抗原决定簇（Epitope or Antigenic eterminant）1、抗原决定簇（抗原决定基，抗原表位）：位于抗原物质分子表面或者其他部位的的特殊化学基团，是决定抗原反应特异性的物质基础,是被免疫细胞识别的靶结构。蛋白质抗原决定簇1387个
15、氨基酸残基，多糖抗原决定簇36个呋喃环，核酸抗原决定簇68个核苷酸322、抗原结合价:抗原分子表面能与抗体结合的决定簇总数称为抗原结合价。33三、病毒抗原：三、病毒抗原：表面抗原，内部抗原，非结构蛋白表面抗原，内部抗原，非结构蛋白或：或：病毒颗粒抗原（病毒颗粒抗原（V V抗原）抗原）,病毒组合抗原病毒组合抗原,可溶性抗原（可溶性抗原（S S抗原）抗原）HBVHBV（乙肝）：（乙肝）：HBsAgHBsAg（表面抗原）（表面抗原）HBcAbHBcAb（核心抗体）（核心抗体）HBeAgHBeAg（e e抗原）抗原）343疫苗Milestones in immunizationu1500ADuTurk
16、s introduce variolation(人痘接种）人痘接种）u1885ADuPasteur discovers rabies（狂犬病）（狂犬病）attenuated vaccineu3000BCuEvidence of sniffing powdered small pox crust in Egyptu2000BCuSniffing of small pox crust in Chinau1700ADuIntroduction of variolation in England and later in the USu1780ADuEdward Jenner discovers sm
17、all pox vaccine35The wife of the British Ambassador in Turkey,in March 1717 wrote,followingthe variolation of her son,to a friend inEngland:“The small pox,so fatal,so general amongst us,is entirely harmless here by the invention of ingrafting.I am patriot enough to bring this invention into fashion
18、in England.Introduction of variolation361920sDiphtheria and Tetanus（白喉和破伤风）（白喉和破伤风）1934Pertussis （百日咳）（百日咳）1955Salk polio （脊髓灰质炎）（脊髓灰质炎）1960sMumps measles and rubella virus（腮腺炎、麻疹和风疹）（腮腺炎、麻疹和风疹）Sabin polio 1990sHepatitis and varicella（肝炎和水痘）（肝炎和水痘）1985Haemophilu （流感嗜血杆菌）流感嗜血杆菌）Modern era of the vacc
19、ine37Classification of vaccinesvKilled/inactivated organismsvCross-reactive organismsvAttenuated organismsvSubunit vaccinesvNovel approaches including DNA vaccines,recombinant vectors,bacterial toxins for vaccine delivery,polytopes38一、常规疫苗一、常规疫苗 1 1、活疫苗：、活疫苗：减毒株减毒株：卡介苗（结核病），麻疹疫苗（麻疹）：卡介苗（结核病），麻疹疫苗（麻疹
20、）,脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症脊髓灰质炎疫苗（小儿麻痹症)2 2、死疫苗死疫苗：伤寒，霍乱，乙型脑炎伤寒，霍乱，乙型脑炎3 3、多联多价疫苗：、多联多价疫苗：百白破百白破:百日咳死菌苗、白喉类毒素、破百日咳死菌苗、白喉类毒素、破 伤风类病毒伤风类病毒39Tuberculosis（结核病）（结核病）not used in this countrypolio*（脊髓灰质炎）（脊髓灰质炎）not used in std.schedulemeasles,mumps&rubella（麻疹、腮腺炎、风疹）（麻疹、腮腺炎、风疹）yellow feverMilitary and travelersVarice
21、lla zoster（水痘水痘）children with no history of chicken poxhepatitis Anot required in SCLive Attenuated Vaccines40Production of an attenuated organism41polioinfluenzaelderly and at risktyphoid,cholera,plague （伤寒，霍乱，瘟疫伤寒，霍乱，瘟疫）epidemics and travelersrabiespost exposurepertussis（百日咳）（百日咳）replaced by the a
22、cellular vaccineKilled Whole-Organism VaccinesQ feverpopulation at risk42二、二、重组活疫苗重组活疫苗 基因缺失疫苗：去掉与毒力有关基因（剔除法）。基因缺失疫苗：去掉与毒力有关基因（剔除法）。载体疫苗：以载体疫苗：以BCGBCG卡介苗、痘苗病毒等为载体。卡介苗、痘苗病毒等为载体。三、三、多肽疫苗多肽疫苗 基因工程表达多肽疫苗基因工程表达多肽疫苗 化学合成多肽疫苗化学合成多肽疫苗 四、四、DNADNA疫苗疫苗 43Vaccinia virus recombinants44Microbial Fragment Vaccines
23、Bordetella.Pertussis(白日咳）白日咳）virulence factor proteinHaemophilus influenzae B（流感嗜血杆菌）（流感嗜血杆菌）protein conjugated polysaccharideStreptococcus pneumoniae 肺炎链球菌肺炎链球菌Polysaccharide mixtureNeisseria meningitidis 脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎奈瑟球菌polysaccharide45Microbial Fragment VaccinesClostridium tetani(tetanus)inactivate
24、d toxin(toxoid)（破伤风）破伤风）Corynebacterium diphtheriaeinactivated toxin(toxoid)（白喉）白喉）Vibrio cholerae（霍乱）（霍乱）toxin subunitsHepatitis B virus（乙肝）（乙肝）cloned in yeast46Production of a toxoid from a pathogenic toxin47Modification of Toxin to Toxoidtoxin moietyantigenic determinantschemicalmodificationToxin
25、Toxoid48Example for a DNA vaccine49Novel approachesvDNA vaccinesvRecombinant vectors,mostly viralvCytokines as co-stimulatory signalvMultiple synthetic antigensvMultiple T cell epitopes=polytope constructsvBacterial toxins for vaccine delivery50Immuno-dominant peptideFuture VaccinesDNAanti-Idiotype Vaccine51Basis for effective vaccination52
