1、齐鲁医院侵袭性肺真菌感染治疗时机与药物选择 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 曲仪庆国内外侵袭性真菌病诊治指南 2006年中华内科杂志编辑委员会的“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)”2007年中华内科杂志编辑委员会的“血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)”2007年中华医学会重症医学分会的“重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南”2008年修订 2007年中华医学会呼吸病学分会感染学组及中华结核和呼吸杂志编辑委员会的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”2008年欧洲癌症研究和治疗组织侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTCMS
2、G)的“侵袭性真菌病修订定义”2008年美国感染性疾病学会(IDSA)的“曲霉病诊断指南”2009年IDSA的“念珠菌病诊断指南”2011年ATS发布了新版成人肺部真菌感染治疗指南 侵袭性肺部真菌感染（IPFI)IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病诊断IPFl分确诊、临床诊断及拟诊3个级别 侵袭性肺部真菌感染诊断
3、宿主因素宿主宿主因素因素临床临床特征特征侵袭性肺部真菌感染诊断临床特征侵袭性肺部真菌感染诊断微生物学、胸液标本微生物学微生物学 确诊侵袭性肺部真菌感染宿主宿主因素因素临床临床特征特征组织侵入组织侵入证据证据真菌学真菌学至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征和下列项次要临床特征和下列1 1项组织病理学或微生项组织病理学或微生物学依据物学依据1.1.霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的有相应的 肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。肺组
4、织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2.2.酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标肺组织标 本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3.3.肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。小体。宿主宿主因素因素临床诊断侵袭性肺部真菌感染临床临床特征特征真菌学真菌学 至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2
5、 2项次要临床特征项次要临床特征和和1 1项微生物学检查依据项微生物学检查依据拟诊侵袭性肺部真菌感染宿主因素宿主因素临床特征临床特征至少符合至少符合1 1项宿主因素，项宿主因素，1 1项主要或项主要或2 2项次要临床特征项次要临床特征侵袭性肺部真菌感染的诊断要点侵袭性肺部真菌感染的诊断要点级别 宿主因素临床特征 微生物学 组织病理学确诊临床诊断拟诊注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液 真菌培养阳性（除肺孢子菌外）真菌培养阳性（除肺孢子菌外）IPFI的治疗遵循指南 原发性IPFI多见于社区获得性感染，
6、宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗治疗时机：预防，经验，抢先？药物选择：？预防治疗预防治疗经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗确诊治疗确诊治疗IPFI 的治疗策略不同的治疗人群不同的治疗人群IPFI 的治疗策略高危因素高危因素高危因素高危因素既往真既往真菌感染菌感染持续抗生持续抗生素治疗无素治疗无效的发热效的发热发热发热+异常实异常实验室验室/影像学影像学检查检查临床诊断临床
7、诊断或确诊真或确诊真菌感染菌感染预防治疗预防治疗二级预防二级预防经验治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗确诊治疗确诊治疗抗真菌治疗起始点抗真菌治疗起始点不同的治疗起始点不同的治疗起始点为什么进行经验性治疗侵袭性念珠菌病的诊断难题临床表现缺乏特异性，经常误诊 深部感染菌株培养很难获得 血培养阳性率低（55-70）1-3 尸检发现播散性念珠菌病生前诊断率很低，多数未经抗真菌治疗4-5早期治疗则显著改善预后1.Telenti A,Roberts GD.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.1989；8：825-31.2.Murray PR,Hollick GE,et al.JCM.
8、1998；36：1601-3.3.Horvath LL,Hospenthal DR,et al.JCM.2003；41：4714-17.4.Chandrasekar PH,Weinmann A,et al.BMT 1995；16：675-81.5.Brandt G.MMW Munchener Medizinische Wocheschrift.1976；118：1453-56.侵袭性肺曲霉病诊断阳性率低标本标本阳性率阳性率（%）痰痰8-34BALF45-6250-67经皮针吸肺活检经皮针吸肺活检Kotloff RM,Am J Respir Crit Care Med,2004,107:22为什
9、么进行经验治疗移植患者侵袭性曲霉菌感染的死亡率仍较高Clin Microbiol Rev,2005,18:4469.85%93%91%Case fatality rate(%)100%100%100%COPD系统性疾病系统性疾病肝硬化肝硬化其他疾病其他疾病整体死亡率整体死亡率SOT确诊确诊/临床诊断临床诊断曲霉病的粗死亡率曲霉病的粗死亡率非恶性肿瘤患者IA死亡率极高Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170:621625 Journa
10、l of Critical Care(2006)21,322 327 曲霉菌气道定植患者预后差预后患者数（N=104）临床诊断/拟诊IPA患者(n=29)气道定植(n=75)P值ICU平均入住时间（天）90023.50.11预期死亡率35.5%35.8%35.5%0.95实际死亡率50%59%47%0.38l曲霉气道定植患者组与临床诊断曲霉气道定植患者组与临床诊断/拟诊拟诊IPA患者组死亡率无显著差异患者组死亡率无显著差异经验治疗的疗效持续粒缺发热患者持续粒缺发热患者应用广谱抗生素并随机分组应用广谱抗生素并随机分组（n=50例）例）16例例同前抗生素治疗同前抗生素治疗16例例停止抗细菌停止抗细
11、菌治疗治疗18例例加两性霉素加两性霉素B0.5mg/kg/d1例曲霉菌病例曲霉菌病1例细菌真菌混合感染例细菌真菌混合感染4例念珠菌病例念珠菌病1例例曲曲霉菌病霉菌病1例例波氏假性阿利什霉病波氏假性阿利什霉病真菌感染真菌感染6%真菌感染真菌感染 36%真菌感染真菌感染6%Pizzo et al.Am J Med,1982;72:101-110.最早的经验治疗报道经验治疗可降低经验治疗可降低IFI的发生率的发生率经验治疗的优势拟诊IFI的患者治疗疗效优于确诊或临床诊断患者（P=0.004）拟诊 82%确诊/临床诊断 58%对于造血干细胞移植患者早期开始治疗十分重要O.A.Cornely,Mycos
12、es,2010,11.经验治疗的优势侵袭性曲霉菌感染的发生率增加尽早开始治疗使得死亡率较前下降Clin Infect Dis,2007;44:15245时 间（年）急性白血病患者化疗后发生IA的比例及接受经验治疗的疗效经验治疗的缺陷40%50%粒缺发热广谱抗生素无效抗真菌治疗血液肿瘤或移植等免疫低下患者真正 IFI 的发生率10%15%约35%的患者可能接受过度治疗过度有效无效J.Maertens，Clin Infect Dis,2005,41:124250经验治疗的缺陷药物的副作用药物的副作用新型抗真菌药物的出现，使得抗真菌药物的副作用明显降低症状的非特异性症状的非特异性发热并非IFI的特异
13、性表现，因而经验性治疗的缺陷是特异性较差，存在过度治疗的可能诊断新方法诊断新方法GM、G实验以及PCR检测方法的建立、影像学诊断技术的发展，为鉴别出真正需要抗真菌治疗的患者提供了有力帮助抢抢先先治治疗疗抢先治疗的概念定义尚不统一：对粒缺或免疫低下患者，出现感染的症状和体征、血清真菌标志物检测阳性（GM、G试验或真菌PCR等）、影像学典型改变（如肺部晕轮征等）时给予的抗真菌治疗培养培养 +GM/G实验实验+PCR+影像学影像学 抢先治疗的可行性136例次急性白血病高危患者例次急性白血病高危患者117例次发热例次发热并伴粒细胞缺乏并伴粒细胞缺乏19例次例次无发热无发热41例次应进行抗真菌例次应进行
14、抗真菌经验性治疗（经验性治疗（35%）最终只有最终只有9例早期开始例早期开始抗真菌抢先治疗（抗真菌抢先治疗（7.7%）继续继续GM及其他及其他检测和临床观察检测和临床观察GM连续两次连续两次0.5（19例）例）+肺部肺部CT异常和异常和BALF培养阳性培养阳性Johan Maertens,et al.CID,2005,41,1242-50.9例确诊或临床诊断例确诊或临床诊断IA2例死于例死于IA，无患者出现肺外，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染播散性曲霉菌感染只有只有1例毛霉菌感染患者漏治例毛霉菌感染患者漏治减少减少78%的治疗的治疗抢先治疗的可行性结果提示：*GM实验与肺CT联合指导的抢先治疗
15、只漏治了1例毛霉菌感染患者 *采取抢先治疗策略对于IA患者3个月的生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当136例次急性白血病高危患者例次急性白血病高危患者Johan Maertens,et al.CID,2005,41,1242-50.临床表现及高危因素临床表现及高危因素血清学真菌标记物血清学真菌标记物真菌真菌PCR检测检测影影像学像学 以哪种或哪些指标作为抢先治疗开始治疗的标志？抢先治疗的起始标志（1）根据患者的临床症状和体征、高危因素进行抗真菌治疗的研究提示：选择性地给予抗真菌治疗是安全有效的，并且可以减少过度治疗中性粒细胞减少伴发热5天：66例严重的败血症或休克肺,CN
16、S,静脉窦,腹部,皮肤感染且患者具有高危因素接受抗真菌治疗，N=26确诊和临床诊断IFI=11.5%未接受抗真菌治疗，N=40确诊和临床诊断IFI=0%30天死亡率=31%30天死亡率=5%因真菌感染死亡=8%因真菌感染死亡=0%Aquillar-Guisado et al.Bone Marrow Transplant,2010;45:159-164 抢先治疗的起始标志（2）Greene et al.Clin Infect Dis,2007,44:373-9.一项回顾研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有晕轮征，79例为其他影像学表现。前者对抗真菌治疗的反应明显优于后者，治疗后
17、12周的生存率明显高于后者。提示肺部提示肺部CT可作为可作为抢先治疗的起始标志抢先治疗的起始标志抢先治疗的起始标志（2）连续入组造血干细胞移植患者(N=99)移植后发热患者(N=89)中性粒细胞减少伴抗生素治疗72小时无效的持续发热患者(N=53)54%HRCT阳性(N=15)有临床症状的患者(N=2)接受卡泊芬净抢先治疗(N=17)17%11例有效，6例换两性霉素B治疗其中1例临床诊断IA患者死亡Dignan et al.Bone Marrow Transplant,2009;44:51-56.下降68%抢先治疗的起始标志（3）Lin et al.Clin Infect Dis,2001;3
18、3:16217.以巢式PCR连续两次阳性作为抢先治疗起点的研究42例粒缺发热的肿瘤例粒缺发热的肿瘤患者进入研究患者进入研究 结果显示：PCR阳性早于血培养18天，5例患者(23%)在发热的3天内出现PCR阳性，因此基于PCR的抢先治疗可以达到早期治疗的目标。总体死亡率29%，明显低于47%-75%的文献报道。从发热4-14天开始治疗经验治疗组以持续发热为治疗起点抢先治疗组伴肺炎，感染性休克，鼻窦炎，眼眶病变,肝脓肿，4级粘膜炎，曲霉定植，或GM抗原阳性为起点化疗患者随机分组：经验治疗和抢先治疗组 根据每天对肌酐清除率的评估结果，两组均使用两性霉素B(1mg/kg/天)或两性霉素B脂质体(3mg
19、/kg/天）Cordonnier et al.Clin Infect Dis 2009;48:1042-1051一项前瞻随机对照研究：Cordonnier et al.Clin Infect Dis 2009;48:1042-1051接受抗真菌治疗比例接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗后持续发热时间治疗费用治疗费用p0.01实验结果p0.001p38C的天数4（2.7%）0（0）13（521）13（9.1%）3（2.1%）12（520）0.020.11NS副作用 肌酐清除率下降水平 -8.720.8-5.827.2NS 尽管抢先治疗组的尽管抢先治疗组的
20、IFI发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的发生率高于经验治疗组，但抢先治疗的花费降低且患者总体的生存率疗效与经验治疗相当。花费降低且患者总体的生存率疗效与经验治疗相当。实验结果Cordonnier et al.Clin Infect Dis 2009;48:1042-1051根据不同危险度分层抗真菌治疗总体生存率P0.01P120h粒缺发热120hn=112n=76临床恶化：L-AmB 3mg/kgH Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.经验治疗组（n=207）H Hebart,et al.Bone Marrow Transpla
21、nt,2009;43:553-61.抢先治疗组抢先治疗组n=196经验治疗组经验治疗组n=207P值值接受治疗患者例数112（57.1%）76（36.7%）0.0001开始治疗标志 PCR阳性 粒缺持续发热 肺部浸润影49.7%27.2%12.4%58%22.6%IFI 的发生率 接受L-AmB治疗 未接受L-AmB治疗16/196（8.2%）15/16（93.7%）1/16（6.3%）17/207（8.2%）13/17（76.5%）4/17（23.5%）NS0.335总体死亡率22（19.6%）18（23.7%）NS 德国的一项随机对照研究：在接受抗真菌治疗的两组患者中，IFI的发生率相当（
22、14.3%vs.15.8%）。至少出现1次 PCR 阳性的抢先治疗组较经验治疗组有更低的 IFI发生率（11.0%vs.18.8%）。H Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.IFI 发生率 抢先治疗组早期死亡率低于经验治疗组 抢先治疗组IFI相关死亡率低于经验治疗组H Hebart,et al.Bone Marrow Transplant,2009;43:553-61.P=0.015死亡率P=0.106经验治疗抢先治疗关键取决于开始抢先治疗标志的准确性关键取决于开始抢先治疗标志的准确性同时也与不同人群相关同时也与不同人群相关经验
23、治疗经验治疗抢先治疗抢先治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义不明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于抢先治疗，感染相关死亡率与抢先治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能IPFI治疗药物选择 抗真菌药抗菌谱
24、 参照指南 临床研究2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议治疗治疗情况情况一线药物一线药物二线药二线药物物评论评论经验与抢先抗真经验与抢先抗真菌治疗菌治疗经验性抗真菌治疗用药经验性抗真菌治疗用药如下：如下：L-AMB(3-5mg/kg/d L-AMB(3-5mg/kg/d IV)IV)；卡泊芬净（第一天卡泊芬净（第一天 70mg IV70mg IV，随后，随后50 mg/d 50 mg/d IVIV）；）；伊曲康唑（伊曲康唑（200mg/d IV200mg/d IV或或 200mg bid 200mg bid 口服）口服）；伏立康唑（第一天伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h6m
25、g/kgIV q12h，随后，随后3mg/kg IV q12h3mg/kg IV q12h；口服；口服剂量为剂量为200mg q12h200mg q12h）对于有真菌感染证对于有真菌感染证据的高危患者进行据的高危患者进行的抢先治疗是经验的抢先治疗是经验治疗的合理扩展（治疗的合理扩展（如肺部浸润影或半如肺部浸润影或半乳甘露聚糖检测阳乳甘露聚糖检测阳性）性）2008美国感染性疾病学会：侵袭性肺曲霉病的治疗建议治疗治疗情况情况一线药一线药物物二线药物二线药物评论评论侵袭性肺侵袭性肺曲霉病曲霉病伏立康唑伏立康唑（静点第一天静点第一天6mg/kg 12小时小时1次，次，随后随后4mg/kg 12小时小时
26、1次次；口服；口服200mg 12小小时时1次）次）脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（35mg/kg/d静静点）点）安浮特克安浮特克（5mg/kg/d静点）静点）卡泊芬净卡泊芬净（第一天（第一天70mg静点，此后静点，此后50mg/d静点）静点）米卡芬净米卡芬净（100150mg/d静点，剂静点，剂量未明确）量未明确）泊沙康唑泊沙康唑（初始（初始200mg 每天每天4次口次口服，此后为服，此后为400mg 每天每天2次）次）伊曲康唑伊曲康唑（根据剂型选择药量）（根据剂型选择药量）初始便进初始便进行联合治行联合治疗是不推疗是不推荐的。荐的。阿尼芬净阿尼芬净临床应用临床应用经验较少经验较少侵袭性肺部
27、真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。美国感染性疾病学会2009年指南：疑似念珠菌病的经验性治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(非粒缺)氟康唑，800mg(12mg/kg)，+400 mg(6 mg/kg)Qd；棘白菌素 两性霉素B脂质体(B-III)，35 mg/kg Qd；两性霉素B(B-III)，0.51 mg/kg Qd对于中重度患者和/或近期使用过唑类药物者推荐选择棘白菌素；患者选择需基于临床高危因素、血清学试验和培养结果；疗程尚无定论，但当培
28、养和/或血清学试验结果阴性时应停止治疗疑似为念珠菌病的经验性抗真菌治疗(粒缺)两性霉素B脂质体，35 mg/kg Qd；卡泊芬净，70mg+50mg Qd；伏立康唑400 mg(6 mg/kg)X 2,+200 mg Q12h氟康唑(B-I)，800mg(12mg/kg)，+400 mg(6 mg/kg)Qd；伊曲康唑(B-I)，200 mg(3 mg/kg)Bid对多数粒缺患者,建议在持续发热4天且抗生素治疗无效时开始经验性抗真菌治疗；血清诊断和CT有助诊断；若先前已使用唑类药物进行预防治疗，则不推荐使用唑类药物进行经验治疗*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg+100mg Qd；卡泊
29、芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd美国感染性疾病学会2009年指南：慢性播散性念珠菌病和呼吸道分泌物中分离出念珠菌的推荐治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定患者：氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-III)；病情严重患者：两性霉素B脂质体 3-5mg/kg Qd(A-III)，或两性霉素B 0.5-0.7mg/kg Qd(A-III)，待病情稳定后换为氟康唑治疗(B-III)棘白菌素治疗数周后转换为氟康唑(B-III)两性霉素B脂质体或两性霉素B治疗数周后病情稳定时推荐转换为氟康唑治疗；疗程：持续至病变消失(通常需要几个月)并且应在免疫抑制阶段(如化疗、移植)维持治疗呼
30、吸道分泌物中分离出念珠菌不推荐进行治疗(A-III)念珠菌肺炎和肺脓肿罕见，确诊需要组织病理学依据*棘白菌素成人治疗剂量：阿尼芬净 200mg+100mg Qd；卡泊芬净 70mg+50mg Qd；米卡芬净 100mg Qd如何理解不推荐进行治疗 念珠菌肺炎发生率很低 呼吸道分泌物中分离到念珠菌极为常见，但没有特异性 是否开始初始抗真菌治疗不能仅仅依靠从呼吸道中培养到念珠菌来判断 对念珠菌肺部感染的治疗应取决于对临床危险因素、侵袭性念珠菌病的血清标志物和非无菌部位培养结果的综合分析侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)菌种 推荐药物白念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念
31、珠菌 两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净支气管肺念珠菌病：白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗)、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。Thank you!
