1、1首都医科大学附属北京儿童医院首都医科大学附属北京儿童医院吴敏媛吴敏媛2小儿白血病是可治之症小儿白血病是可治之症 5050年代前急性白血病仅活数月年代前急性白血病仅活数月 7070年代单剂化疗药使小儿年代单剂化疗药使小儿ALLALL存活率为存活率为20%20%,8080年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALLALL存活率达存活率达50%50%近近3030年随着诊断技术(特别是染色体、分子年随着诊断技术(特别是染色体、分子生物学技术)提高能准确分型及预后判断,生物学技术)提高能准确分型及预后判断,化疗方案不断改进,骨髓移植的开展,近来化疗方案不断改进,骨髓移
2、植的开展,近来小儿小儿ALL5ALL5年年EFSEFS达达70%-80%70%-80%.小儿各种恶性肿瘤发病小儿各种恶性肿瘤发病白血病白血病39%39%脑肿瘤脑肿瘤23%23%淋巴瘤淋巴瘤9%9%肾母细胞瘤肾母细胞瘤6%6%骨肿瘤骨肿瘤5%5%软组织瘤软组织瘤4%4%其它其它14%14%小儿恶性肿瘤小儿恶性肿瘤的年发病数为的年发病数为43.9/100万万上海地区上海地区9292年统计年统计4n白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤n发病率为发病率为34/10034/100万,并呈上升趋势万,并呈上升趋势n我国每年有我国每年有1 1万万5 5千左右的新发儿童白血
3、病,千左右的新发儿童白血病,70%70%为急性淋巴细胞白血病(为急性淋巴细胞白血病(ALLALL)5流行病学及发病特点流行病学及发病特点小儿白血病的发病率及特点小儿白血病的发病率及特点白血病类型白血病类型 成人成人 小儿小儿急性急性 :慢性慢性 80:20 95:5急淋急淋 :急粒急粒 40:60 75:25慢粒慢粒 :慢淋慢淋 20:1 只见慢粒只见慢粒 白血病发病白血病发病 白血病发病率为白血病发病率为27.6/10027.6/100万人口万人口 我国小儿每年新白血病发生约为我国小儿每年新白血病发生约为15,00015,000例。例。6先进治疗组治疗先进治疗组治疗ALL的效果的效果Pui
4、CH,New Engl J Med,20047n提高整体提高整体ALLALL疗效(规范化临床试验)疗效(规范化临床试验)仅单中心提高几个百分点不够仅单中心提高几个百分点不够 救治病人范围再扩大救治病人范围再扩大n结合临床的科研个性化(在以上基础结合临床的科研个性化(在以上基础)基因分型基因分型 药物基因(研究药物疗效个体差异遗传学特征)药物基因(研究药物疗效个体差异遗传学特征)微小残留病(微小残留病(MRDMRD)8临床路径背景下我们的任务临床路径背景下我们的任务n我们高超的医术,让政策的阳光得以拯救一大我们高超的医术,让政策的阳光得以拯救一大批儿童白血病批儿童白血病n治疗范围扩大要求队伍扩大
5、并能迅速提高水平治疗范围扩大要求队伍扩大并能迅速提高水平n治疗目标治疗目标治愈治愈EFS7080n创造好条件创造好条件 治疗组(资质、水平)、病房设施、实验室、治疗组(资质、水平)、病房设施、实验室、治疗室、必备药品治疗室、必备药品 学习先进理念,不断进步学习先进理念,不断进步 多中心协作组(互相提携)多中心协作组(互相提携)9临床路径背景下我们的任务临床路径背景下我们的任务nMICM诊断是基础诊断是基础 建立技术检测平台(标本集中)建立技术检测平台(标本集中)加强分子生物学分型加强分子生物学分型n治疗方案治疗方案应用规范方案:科学、严谨、里表一致应用规范方案:科学、严谨、里表一致早期评估早期
6、评估n建立登记随访等管理制度建立登记随访等管理制度 10n仅依靠细胞形态学方法仅依靠细胞形态学方法n仅仅MIMI或或MICMIC分型分型:检查不全面(如成熟检查不全面(如成熟B B细胞)、细胞)、染色体阳性率低(淋巴细胞培养难)染色体阳性率低(淋巴细胞培养难)n虽然开展了分子生物学检查,但只检查少数几虽然开展了分子生物学检查,但只检查少数几种融合基因,且方法不统一种融合基因,且方法不统一11n诊断技术诊断技术MICMMICMn危险度确定及分型按型治疗危险度确定及分型按型治疗n早期评估早期评估n恰当的化疗方案恰当的化疗方案n多中心协作多中心协作12135年年EFS 70%14n不仅对进一步识别白
7、血病的本质、研究白血不仅对进一步识别白血病的本质、研究白血 病发病机制和生物学特征有重大意义。病发病机制和生物学特征有重大意义。n根据根据MICMMICM分型及宿主特点(如外周血白细胞分型及宿主特点(如外周血白细胞 计数、年龄)等精确地划分计数、年龄)等精确地划分ALLALL危险度危险度n获取诊断时白血病标志物进一步检测获取诊断时白血病标志物进一步检测MRDMRDn对指导临床治疗和预后判断具有实用价值对指导临床治疗和预后判断具有实用价值(经济)经济)1516t(9;22)形成的形成的BCR/ABL融合基因融合基因20Pui CH,et al.NEJM 04 临床、生物学特征与临床、生物学特征与
8、RFS、EFS(BCH03 642例总结)例总结)临床生物学特征与临床生物学特征与RFS、EFS(BCH03 642例总结)例总结)注:性别、年龄、白细胞数、免疫表型、融合基因及危险度分组的中各组注:性别、年龄、白细胞数、免疫表型、融合基因及危险度分组的中各组EFS、RFS的差异均有统计学意义的差异均有统计学意义23Blood Cells,Molecules and Diseases,2007,39:160-163 24诊断时白细胞数:诊断时白细胞数:WBC50WBC5010109 9/L/L诊断时年龄诊断时年龄:年龄年龄1 1岁岁;10;10岁岁 免疫分型免疫分型T-ALLT-ALL;成熟;
9、成熟B-ALLB-ALL染色体低二倍体染色体低二倍体染色体核型及融合基因不好染色体核型及融合基因不好早期治疗反应:早期治疗反应:泼尼松试验治疗第泼尼松试验治疗第8 8天白血病细胞数天白血病细胞数1000/ul1000/ul诱导缓解治疗第诱导缓解治疗第1515天、天、3333天骨髓缓解状态天骨髓缓解状态M2M2、M3M3MRDMRD水平高水平高25年龄年龄细胞遗传学细胞遗传学融合基因融合基因免疫表型免疫表型WBC初步划分初步划分危险度危险度细胞形态细胞形态26nWBCWBC5050109/L109/L同时年龄同时年龄11岁且岁且1010岁;岁;n第第8 8天外周血幼稚细胞天外周血幼稚细胞1000
10、/l1000/l(即强的松反应良(即强的松反应良好);好);n非非T-ALLT-ALL,即,即B B系系ALLALL(除外成熟(除外成熟B B);n所有所有t(12;21)t(12;21)或或TEL-AML1TEL-AML1融合基因;融合基因;n无无t(9;22)t(9;22)或或BCR/ABLBCR/ABL融合基因;融合基因;n无无t(4;110t(4;110或或MLL/AF4MLL/AF4融合基因;融合基因;n无无t(1;19)t(1;19)或或 E2A-PBX1E2A-PBX1融合基因融合基因;n治疗第治疗第1515天骨髓呈天骨髓呈M1M1或或M2M2,第,第3333天骨髓完全缓解天骨髓
11、完全缓解n第第3333天天MRD(PCRMRD(PCR或流式细胞术或流式细胞术)10-4)10-4 必须同时符合以上几条必须同时符合以上几条27n第第8 8天评估强的松反应良好);天评估强的松反应良好);n无无t(9;22)t(9;22)或或BCR/ABLBCR/ABL融合基因;融合基因;n第第3333天天MRD10-2(MRD5%)(5%),呈,呈M2/M3M2/M3n不论年龄和白细胞数,只要符合以上条件之一即可不论年龄和白细胞数,只要符合以上条件之一即可诊断为诊断为HRHR2930 n化疗不足:不缓解,复发(后期复发)化疗不足:不缓解,复发(后期复发)n过渡化疗:增加化疗相关死亡、远期毒性
12、及生活质量下降过渡化疗:增加化疗相关死亡、远期毒性及生活质量下降n方案选择不当:儿童用成人化疗方案,方案选择不当:儿童用成人化疗方案,ALL/AMLALL/AML相混相混n自创方案(无处出)自创方案(无处出)n随意性很大(方案、剂量)随意性很大(方案、剂量)n忽视一些行之有效、简捷、基础工作(如检测技术与方法)忽视一些行之有效、简捷、基础工作(如检测技术与方法)n一些医生家长存在误区:方案宁强勿弱一些医生家长存在误区:方案宁强勿弱n为为“保险保险”延长化疗时间,对长期化疗危险性认识不足延长化疗时间,对长期化疗危险性认识不足3132n 早期强烈化疗,包括诱导缓解治疗、巩固治疗早期强烈化疗,包括诱
13、导缓解治疗、巩固治疗(即庇护所预防)和再诱导治疗(延迟强化)(即庇护所预防)和再诱导治疗(延迟强化)1.1.诱导缓解治疗(诱导缓解治疗(期中等强度,期中等强度,期高强度)期高强度)2.2.缓解后巩固治疗(中强度)缓解后巩固治疗(中强度)3.3.再诱导治疗(很必要):再诱导治疗(很必要):BFMBFM组未再诱导组未再诱导110110例,例,6 6年年 EFSEFS仅仅58585%5%;给予再诱导;给予再诱导175175例,例,6 6年年EFS EFS 87 873%3%;n 后期维持治疗:原则为低强度长疗程后期维持治疗:原则为低强度长疗程2 23 3年年。33分型:分型:NCINCI标准标准实验
14、室技术:采用实验室技术:采用WHOWHO标准标准MICMMICM采用国际接轨、统一采用国际接轨、统一CCLG/AL-08CCLG/AL-08化疗方案化疗方案参考北京儿童医院参考北京儿童医院9898、2003/ALL2003/ALL;香港威尔斯亲;香港威尔斯亲王医院;德国王医院;德国BFMBFM;美国;美国St JudeSt Jude儿童研究医院;美国儿童研究医院;美国COGCOG;荷兰协作组经验。;荷兰协作组经验。MRDMRD采用美国采用美国St JudeSt Jude儿童研究医院、德国儿童研究医院、德国BFMBFM34低危低危中危中危高危高危高水平高水平MRD早期治疗早期治疗维持原维持原治疗
15、强度治疗强度提高提高治疗强度治疗强度现代治疗模式现代治疗模式宿主特征宿主特征免疫表型免疫表型细胞遗传学细胞遗传学融合基因融合基因危险度初评危险度初评MRD阴性或阴性或低水平低水平MRD形态学形态学35早期评估早期评估泼尼松试验泼尼松试验(D8)(D8)形态学方法骨髓缓解状况(形态学方法骨髓缓解状况(D15D15、D33D33)分子生物学方法微小残留病(流式、分子生物学方法微小残留病(流式、PCR)PCR)40MRD的临床意义的临床意义治疗第一年内治疗第一年内MRD阳性率变化阳性率变化41 MRD在调整危险度分型作用在调整危险度分型作用p2.3210-7042MRD对复发的预警作用对复发的预警作
16、用MRD的临床意义的临床意义复发前复发前MRD水平升高水平升高MRD水平始终较高水平始终较高TP2时时MRD10-4克隆演化或第二白血病克隆演化或第二白血病43早期评估的意义早期评估的意义ALL诊断时与评估后分组对比诊断时与评估后分组对比44n化疗强度:化疗强度:SRSR降低,降低,HRHR增加增加nCNSCNS预防:预防:HD-MTXHD-MTX、鞘注,仅、鞘注,仅CNS3CNS3颅脑放疗颅脑放疗n减少严重骨髓抑制药物(减少严重骨髓抑制药物(CTXCTX、DNR)DNR)重用重用DEXDEX、L-AspL-Aspn在标、中危取消鬼臼类药物在标、中危取消鬼臼类药物n在一些中心进行在一些中心进行
17、MRDMRD检测并用于调整方案检测并用于调整方案CCLG-ALL 2008-高危(HR)Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5;VCR 1.5 mg/m2.次次,静推;静推;HD-MTX 5 g/m2.次次,D1;CTX 200mg/m2.次次,静点静点1h,Q12h(Mesna解救解救),D2-4(5次次);HD-Ara-C 2000mg/m2.次次,静点静点3h,Q12h,D5(共(共2次);次);L-ASP 25000u/m2.d,静点静点6h,D6;IT D1。CCLG-ALL 2008-高危(高危(HRHR)Dex 20mg/m2.d,PO tid,D1-5;VDS
18、 3 mg/m2.次次,静推静推D1、6;HD-MTX 5 g/m2.次次,D1;IFO 800mg/m2.次次,静点静点1h,Q12h(Mesna解救解救),D2-4);DNR 30mg/m2.d,静点静点24h,D5;L-ASP 25000u/m2.d,静点静点6h,D6;IT D1(CNSL加加D5););有HLA配型合适供者,进行造血干细胞移植。CCLG-ALL 2008-高危(高危(HRHR)Dex 20mg/m2.d,PO tid,D 1-5;HD-Ara-C 2g/m2.次次,静点静点3h,Q12h,D1-2(共(共4次);次);VP16 100mg/m2.次次,静点静点2h,Q
19、12h,D3-5(共(共5次);次);L-ASP 25000u/m2.d,静点静点6h,D6;IT D5。重复重复HR-1、HR-2、HR-349n 初治初治HR-ALLHR-ALL,复发,复发ALLALLn 有合适配型高危有合适配型高危ANLLANLLn 不可按成人标准衡量儿童不可按成人标准衡量儿童n 评估利弊评估利弊 BMTBMT高风险高风险 绝非根治性绝非根治性50n 共收治共收治1091例儿童例儿童ALL,男:女,男:女=1.49:1,中位年龄,中位年龄4岁岁(0.516岁岁)n 标危标危480例例(44.0%),中危,中危395例例(36.2%),高危,高危216例例(19.8%)n D15 CR率率78.5%,D33 CR率率94.7%n BM复发率复发率4.4%,CNS复发率复发率0.6%,睾丸复发率,睾丸复发率0.15%n 缓解期内死亡缓解期内死亡29例例(2.7%),失访或放弃,失访或放弃57例例(5.2%)51 低危:低危:94.81.2%,480例例 中危:中危:88.52.1%,395例例 高危:高危:61.78.2%,216例例 p0.0001n 预期预期3年年EFS为为86.8%1.9%,中位随访时间,中位随访时间17个月个月