1、第九章第九章 淋巴细胞淋巴细胞?授课时间：授课时间：两个学时两个学时目的与要求目的与要求一、一、T淋巴细胞淋巴细胞1掌握掌握T细胞主要表面分子的结构和生物学作用细胞主要表面分子的结构和生物学作用2掌握掌握T细胞亚群的分类及其功能细胞亚群的分类及其功能3掌握掌握T细胞在胸腺内的发育过程和机制细胞在胸腺内的发育过程和机制二、细胞二、细胞1掌握掌握B细胞主要表面分子的结构和生物学作用。细胞主要表面分子的结构和生物学作用。2了解了解B细胞亚类及其特点，熟悉细胞亚类及其特点，熟悉B细胞的发育过程。细胞的发育过程。三、自然杀伤细胞三、自然杀伤细胞掌握掌握NK细胞概念，了解其作用和意义。细胞概念，了解其作用
2、和意义。?重点：重点：1.T细胞的分化发育细胞的分化发育2.T细胞表面标志及其功能细胞表面标志及其功能3.B细胞表面标志及其功能细胞表面标志及其功能?难点：难点：1.T细胞的分化发育细胞的分化发育一、基本概念一、基本概念?免疫细胞：所有参与免疫应答或与免疫应免疫细胞：所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞。细胞。?淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocyte）:是一群异质性的是一群异质性的构成免疫系统的主要细胞，如构成免疫系统的主要细胞，如T细胞、细胞、B细细胞
3、和胞和NK细胞等。细胞等。?细胞种类的鉴定依据：细胞种类的鉴定依据：不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段不同免疫细胞及同类细胞的不同分化阶段可表达不同的种类和数量的表面膜蛋白或可表达不同的种类和数量的表面膜蛋白或分化抗原分化抗原(CD)。分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态分化抗原是鉴定免疫细胞种类及分化状态的标志。的标志。?免疫细胞均由骨髓的多能干细胞发育而来。免疫细胞均由骨髓的多能干细胞发育而来。再生多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞B细胞细胞红细胞红细胞 血小板血小板肥大细胞肥大细胞 中性粒细胞中性粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 浆细胞浆细胞 T
4、细胞细胞NK细胞细胞二、二、T淋巴细胞淋巴细胞（一）（一）T细胞的分化发育细胞的分化发育?T细胞来源于骨髓细胞来源于骨髓在胸腺（在胸腺（thymus）内）内发育成熟发育成熟移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织执行特执行特异性细胞免疫应答，参与对异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液抗原的体液免疫应答。免疫应答。在胸腺中完成。分三个时期：1）双阴性期：T细胞不表达CD4分子，也无CD8分子，2）双阳性期：T细胞先表达前TCR（链和链前体），并诱导CD8和CD4分子。3）单阳性期：分化为带 CD4或CD8分子的T细胞，同时表达TCR及CD3，随血流进入外周免疫器官或外周血。CD4-CD8-TCR-
5、CD4-,CD8-TCR外周识别MHCCD4+CD8+CD8+TCR+CD8+TCR+类分子识别MHCCD4+TCR+干细胞CD4-CD8-TCR-非自身反应性CD4+TCR+外周TCR+双阴性T细胞双阳性T细胞类分子自身反应性不识别MHC分子外周无TCR被清除被清除被清除阳性选择：双阳性T细胞在胸腺与各类细胞（DC、M 等）的MHC互作，能结合且具低亲和力的 T细胞克隆被选择，可分化成 T细胞。与MHC分子 作用分化成CD8 TC，与MHC分子作用分化成CD4 TC。阳性选择的意义：使成就的 T细胞具有识别、结合MHC的能力，在识别抗原时显示 MHC约束性。?阴性选择：阳性选择的T细胞的TC
6、R与MHC-自身抗原肽显示高亲和力的被清除，只有显示低或中等亲和力的及无识别能力的被留下。?意义：清除自身反应性T细胞。不会和自身抗原起反应。（二）（二）、T细胞受体细胞受体?1、TCR：?TCR有两类：有两类：TCR1（链组成，5-10%）和）和TCR2（链和链组成，90-95%）。）。和链均有三个超变区，两个与 MHC的结合槽作用，一个与抗原肽作用。?TCR与与CD3形成形成TCR-CD3复合体，借助复合体，借助CD3传递传递信号。信号。?CD3胞内区的免疫受体酪氨酸活化基序（胞内区的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）负责转导负责转导TCR识别抗原的信号。识别抗原的信号。TCR 细胞膜脂筏
7、 ITAMITAMCD3的六条多肽链2、TCR基因?TCR的、链均由二个基因编码，即可变区（V区）基因和恒定区（C区）基因，V区基因必须经基因重排才转录、表达。?胚系基因：未分化的T细胞，TCR基因由多个分隔的基因片段组成。基因片段基因片段基因基因染色体染色体V5057314DJ70C1212147147231335V 由由V、J片段组成片段组成5LV13LV(n=50)LJ(n=70)CenhV由由V、D、J片段组成片段组成LV 1LV(n=57)D1J1C1J2C2enh?基因重排：分化时V区基因由分隔的无转录活性的基因片段在特异性重酶的作用下连接成一个完整的有转录功能 的活性基因的过程。
8、?分化的T细胞基因重排只能进行一次，表达一种TCR，具有抗原特异性。?不能重排,TCR不表达，细胞被清除V 基因重排基因重排5LV13LV(n=50)LJ(n=70)Cenh5LVJCAAAA 3V基因重排基因重排LV 1LV(n=57)D1J1C1D2J2C2enh5LVDJCAAAA 33、TCR多样性的原因?胚系基因片段的连接组合多样性。?连接不精确性：连接处可变异。?重排时可随机插入一段核苷酸片段。?、链组合多样性。4、其他、其他T细胞表面标志细胞表面标志（1）CD4和和CD8分子分子*区分区分T细胞亚类的重要标志；细胞亚类的重要标志；*CD4和和CD8胞外区分别与胞外区分别与MHC-
9、II类和类和I类分类分子的子的Ig样区结合，作为共受体（样区结合，作为共受体（co-receptor）参与）参与T细胞活化第一信号的产生细胞活化第一信号的产生与转导。与转导。（2）协同刺激分子）协同刺激分子*CD28/CTLA-4、CD40L、LFA-1、LFA-2通通过与相应配体（过与相应配体（B7、CD40、ICAM、LFA-3）的结合而提供）的结合而提供T细胞活化的第二信号。细胞活化的第二信号。*CTLA-4与与B7分子结合后，产生分子结合后，产生T细胞活化细胞活化的抑制信号；的抑制信号；*活化的活化的T表达表达CD40L与与CD40结合后，向结合后，向B细细胞提供活化信号。胞提供活化信
10、号。（三）（三）T细胞亚群细胞亚群1按按TCR二肽链组成分二肽链组成分2类类?TCR?T细胞细胞?TCR?T细胞：已划入固有免疫细胞：已划入固有免疫2按按CD4和和CD8表达分类表达分类（1）CD4+T细胞细胞*表型：表型：CD3+、CD4+、CD8-；*特异性识别由特异性识别由MHC-II类分子提呈的抗原肽。类分子提呈的抗原肽。（2）CD8+T细胞细胞*表型：表型：CD3+、CD4-、CD8+；*特异性识别由特异性识别由MHC-I类分子提呈的抗原肽。类分子提呈的抗原肽。3按按T细胞功能分类细胞功能分类?辅助性辅助性T细胞（细胞（Th）：）：CD4 T细胞，分泌细胞，分泌细胞因子，分细胞因子，
11、分Th1和和Th2细胞细胞。?细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（Tc）：为）：为CD8 T细胞，主细胞，主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞。分为要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞。分为Tc1和和Tc2细胞细胞4按按T细胞功能状态分类细胞功能状态分类*记忆记忆T细胞：表达细胞：表达IL-2R（CD25）、）、CD45RO；*初始（初始（naive）T细胞细胞:不表达不表达IL-2R（CD25）、表达）、表达CD45RA；（四）（四）T细胞的功能细胞的功能1CD4+Th细胞细胞按按CD4+Th细胞分泌细胞因子谱的差异分细胞分泌细胞因子谱的差异分 Th1和和Th2（1）Th1细胞细胞*分泌分泌IFN-、TNF
12、-等；等；*主要介导细胞免疫应答；主要介导细胞免疫应答；*对对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。*主要参与抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、主要参与抗肿瘤、抗病毒感染、移植排斥反应、器官特异性自身免疫病等。器官特异性自身免疫病等。（2）Th2细胞细胞*分泌分泌IL-4、IL-10等；等；*主要介导体液免疫应答；主要介导体液免疫应答；*对对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；作用；*主要参与主要参与I型超敏反应、器官非特异性自型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。身免疫病。2CD4+CD25+Tr细胞细胞(regula
13、tor T cell)（1）功能：）功能：抑制抑制CD4T和和CD8T细胞细胞 活化与增殖活化与增殖（2）机制：通过直接接触抑制；表达）机制：通过直接接触抑制；表达CTLA-4、mTGF-b分子；下调分子；下调APC表面的表面的B7分子分子等。等。3CD4+CTL*部分部分CD4+Th1也具有细胞毒作用也具有细胞毒作用*生物学特点：生物学特点：仅在活化阶段受仅在活化阶段受MHC-类分子限制，而效应类分子限制，而效应阶段无限制；阶段无限制；无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；无抗原特异性，主要是旁观者杀伤效应；可能通过可能通过FasFasL途径诱导细胞凋亡；途径诱导细胞凋亡；主要清除活化的主要清
14、除活化的APC和和T细胞细胞负调节负调节4CD8+杀伤性杀伤性T细胞（细胞（CTL或或Tc）（1）功能：特异性介导靶细胞裂解或凋亡）功能：特异性介导靶细胞裂解或凋亡（2）机制：激活的）机制：激活的CTL释放穿孔素，导致释放穿孔素，导致靶细胞裂解、死亡；释放颗粒酶，借助穿靶细胞裂解、死亡；释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入靶细胞，靶细胞凋亡；高孔素的孔道进入靶细胞，靶细胞凋亡；高表达表达FasL，通过，通过Fas/FasL途径导致细胞凋途径导致细胞凋亡。亡。5迟发型超敏反应迟发型超敏反应T细胞（细胞（TDTH）属属Th1细胞，主要介导迟发型超敏反应。细胞，主要介导迟发型超敏反应。B淋巴细胞淋巴细胞
15、（一）（一）B 细胞的分化发育过程（分两个时期）细胞的分化发育过程（分两个时期）抗原非依赖期（在骨髓）抗原非依赖期（在骨髓）*过程：祖过程：祖B细胞细胞(VDJ/H)?前前B细胞细胞(VJ/L;胞浆胞浆?未成熟未成熟 B(mIgM)?成熟成熟B(mIgM and mIgD)*阴性选择（骨髓）：未成熟阴性选择（骨髓）：未成熟 B(IgM)与自身与自身抗原结合后，被克隆清除或无能，从而形抗原结合后，被克隆清除或无能，从而形成对自身抗原的耐受。成对自身抗原的耐受。抗原依赖期（在外周淋巴器官）抗原依赖期（在外周淋巴器官）?*过程：成熟过程：成熟B+抗原抗原?活化增殖活化增殖?在生发中心发在生发中心发育
16、育?浆细胞和记忆浆细胞和记忆B?*阳性选择（生发中心）阳性选择（生发中心）?活化活化B细胞增殖细胞增殖?BCR可变区体细胞超突变可变区体细胞超突变?突变突变 B细胞与细胞与FDC表面抗原高亲和力结合表面抗原高亲和力结合?选择存活选择存活?导致导致 BCR及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，及抗体亲和力成熟，抗体类型转换，产生浆细胞和记忆产生浆细胞和记忆B细胞细胞（二）（二）B细胞的表面标志细胞的表面标志1.B细胞抗原受体（细胞抗原受体（BCR）BCR-Ig/Ig复复合物）合物）*组成：膜表面组成：膜表面Ig（BCR）与）与Ig、Ig；*作用：作用：mIg V区特异性识别抗原；区特异性识别抗原；Ig
17、、Ig转导转导mIg特异性识别抗原的信特异性识别抗原的信号。号。H链可变区L链可变区L链恒定区（C）L链可变区L链恒定区（C）H链恒定区（C）H链跨膜区细胞膜H链胞质区BCRIg?、?CD79?CD79?ITAMIg?Ig?SmIgIg?Ig?ITAM?2、B细胞受体细胞受体?B细胞活化辅助受体：由细胞活化辅助受体：由CD19、CD21、CD81组成；组成；?协同刺激分子：协同刺激分子：CD40、CD80(B7-1)/CD86(B7-2)协同刺协同刺激分子：激分子：CD40、CD80和和CD86等通过与相应配体结合，等通过与相应配体结合，提供提供B细胞激活的第二信号。细胞因子受体（细胞激活的第
18、二信号。细胞因子受体（CKR）：如）：如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R等等?补体受体（补体受体（CR）：）：CR1和和CR2，其中，其中CR2也是也是EB病毒的病毒的受体。受体。?Fc受体（受体（FcR）:如如Fc?R II、Fc?R等等?丝裂原受体：如丝裂原受体：如LPS受体、受体、PWM受体等受体等（二）（二）B细胞亚群细胞亚群*根据根据CD5表达与否，表达与否，B细胞可分为细胞可分为 B-1细细胞（胞（CD5+）和）和B-2细胞（细胞（CD5-）。）。B-2细细胞即通常参与体液免疫应答的胞即通常参与体液免疫应答的B细胞。细胞。(三三)B细胞的功能细胞的功能1产生抗体：中和
19、、调理作用；产生抗体：中和、调理作用；2提呈抗原：摄取、加工、处理外源性可提呈抗原：摄取、加工、处理外源性可溶性抗原；溶性抗原；3免疫调节：分泌细胞因子参与免疫调节。免疫调节：分泌细胞因子参与免疫调节。三、其他免疫细胞三、其他免疫细胞1、单核、单核-巨噬细胞巨噬细胞指血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，有吞指血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，有吞噬能力，在适应性免疫和固有免疫中均发挥重要噬能力，在适应性免疫和固有免疫中均发挥重要作用。作用。起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞髓样干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞粒、单前体细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞膜分子：膜分子：MHC I、II类分子、类
20、分子、Fc受体、补体受体受体、补体受体.多种多种CD（CD23CD40.CD1.CD2.CD64.CD32.CD16.CD35(C3b.CR1)生物学作用：生物学作用：吞噬、杀伤作用：吞噬、杀伤作用：抗原提呈作用：抗原提呈作用：合成、分泌多种免疫分子合成、分泌多种免疫分子2、树突状细胞、树突状细胞起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞髓样干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞粒、单前体细胞树突状细胞树突状细胞膜分子：膜分子：MHC I、II类分子、类分子、CD1、CD40、CD80、CD86生物学作用：生物学作用：加工、提呈抗原加工、提呈抗原诱导诱导T细胞分化、成熟细胞分化、成熟促进促进T细胞活化细胞活化3
21、、自然杀伤（、自然杀伤（natural killer，NK）细胞）细胞起源：骨髓干细胞起源：骨髓干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞T、NK前体细胞前体细胞NK细胞细胞膜分子：膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、CD94、CD158生物学作用及机制：生物学作用及机制：自然杀伤过程：无需抗原，可自发杀伤靶细胞（肿瘤、病自然杀伤过程：无需抗原，可自发杀伤靶细胞（肿瘤、病毒感染细胞、真菌等）毒感染细胞、真菌等）粒细胞与肥大细胞起源：粒细胞：骨髓干细胞起源：粒细胞：骨髓干细胞髓系干细胞髓系干细胞粒、单前体细胞粒、单前体细胞粒细胞粒细胞肥大细胞：骨髓干细胞肥大细胞：骨髓干细胞髓系干细胞髓系干细胞肥大细胞
22、肥大细胞类型：粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞类型：粒细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞：粘膜型、组织型肥大细胞：粘膜型、组织型作用：吞噬、杀伤作用：吞噬、杀伤介导炎症反应介导炎症反应肥大细胞的类型与特征肥大细胞的类型与特征特征特征粘膜肥大细胞粘膜肥大细胞结缔组织肥大细胞结缔组织肥大细胞组织分布组织分布T细胞依赖细胞依赖颗粒超微结构颗粒超微结构Fc?受体受体肺、肠道粘膜肺、肠道粘膜皮肤、肠道粘膜下层皮肤、肠道粘膜下层+旋涡型旋涡型格栅格栅/网格型网格型+胞浆内胞浆内IgE +蛋白酶蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶类胰凝乳蛋白酶组织胺组织胺LTC4/PGD2主要蛋白多糖主要蛋白多糖+25：1硫酸软骨素硫酸软骨素1：40肝素肝素小结小结1、免疫细胞与免疫活性细胞的概念、免疫细胞与免疫活性细胞的概念2、T淋巴细胞的起源、分化发育、淋巴细胞的起源、分化发育、胸腺选择、胸腺选择、TCR/CD3、亚群与功能、亚群与功能3、T细胞细胞TCR多样性的机制多样性的机制4、CD4T和和CD8T细胞作用特点比较细胞作用特点比较
