1、第十二章表观遗传学优选第十二章表观遗传学 1939年，生物学家年，生物学家 Co n r a d Ha l Waddington首先在现代遗传学导论首先在现代遗传学导论中提出了中提出了epigenetics这一术语，这一术语，表观基因型（表观基因型（epigenotype）并于并于1942年定义表观遗传学为年定义表观遗传学为“生物生物学的分支，研究基因型产生表型的过学的分支，研究基因型产生表型的过程程”。19871987年，年，Hollidy R Hollidy R 对表观遗传学进行了较对表观遗传学进行了较为系统的描述。为系统的描述。他认为表观遗传学是研究不涉及他认为表观遗传学是研究不涉及DN
2、ADNA序列改序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的学科，变的基因表达和调控的可遗传变化的学科，或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中或者说是研究从基因型演绎为表型的过程中规律和机制的一门新兴的遗传学分支。规律和机制的一门新兴的遗传学分支。概念基因的概念基因的DNADNA序列不发生改变的情况下，序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。遗传的表型。6遗传与表观遗传遗传与表观遗传基因序列发生改变基因序列发生改变基因序列未发生改变；可遗传基因序列未发生改变；可遗传表观遗传学的特点1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能
3、在细胞或个体世代间遗传。2、基因表达的可变性。3、没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。8 第一节第一节 表观遗传学的分子机制表观遗传学的分子机制 1.1.遗传编码信息提供生命必需蛋白质的编遗传编码信息提供生命必需蛋白质的编码模板。码模板。2.2.表观遗传学信息何时、何地、以何种方表观遗传学信息何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。式去应用遗传编码信息。DNADNA和染色质上的表观遗传修饰和染色质上的表观遗传修饰 DNADNA甲基化；组蛋白修饰；甲基化；组蛋白修饰；RNARNA相关沉默相关沉默（非编码（非编码RNARNA）；染色质重塑。）；染色质重塑。9双向(bidirecti
4、onal);内含子间(intronic);（二）与X染色体失活相关的疾病DNA甲基化一般与基因沉默相关联；某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。四、人类的印记异常类疾病DNA甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTsPraderWilli syndrome,PWS印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和Ins2同时表达，在卵黄中Ins1表达。印记的形成（重新甲基化）methyl-CpG binding proteins(MBDs)遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因聚集成簇形成12个染色体印记区。COOH末端催化结构域，参与DN
5、A甲基转移反应。2、基因表达的可变性。HAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；loss of heterozygosity(LOH)表观遗传学信息何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。表观遗传学的特点1、可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。长1Mb,4个已知基因Xist；一、一、DNADNA甲基化机制甲基化机制 DNA DNA甲基化甲基化(DNA methylation)(DNA methylation)是研究得是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组主要是基因组 DNA DNA上的胞嘧啶第上的胞嘧
6、啶第5 5位碳原子和位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5 5甲甲基胞嘧啶基胞嘧啶(5methylcytosine(5methylcytosine，5mC)5mC)。DNADNA甲基转移酶：甲基转移酶：DNA methyltransferases,DNMTsDNA methyltransferases,DNMTs DNMT1 DNMT1；DNMT2DNMT2；DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;DNMT3BS-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸:S-adenosylmethionine,SAM:S-adenosylmethionine,SAMS-S-
7、腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine:S-adenosylhomocysteine，SAHSAH1011 在结构基因的在结构基因的5 5端调控区域端调控区域,CpG,CpG二连核苷常常二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含以成簇串联形式排列，这种富含CpGCpG二连核苷的区二连核苷的区域称为域称为CpGCpG岛岛(CpG islands)(CpG islands)，其大小为，其大小为5001000bp5001000bp，约，约56%56%的编码基因含该结构。的编码基因含该结构。基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中
8、的5mC5mC会阻会阻碍转录因子复合体与碍转录因子复合体与DNADNA的结合。的结合。DNADNA甲基化一般与基因沉默相关联；甲基化一般与基因沉默相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。联。12 DNADNA甲基化对基因表达的时空调控甲基化对基因表达的时空调控DNADNA甲基化状态的保持甲基化状态的保持DNADNA主动去甲基化主动去甲基化DNADNA全新甲基化全新甲基化13（一）（一）DNMTs(DNA methyltransferases)DNMTs(DNA methylt
9、ransferases)DNA DNA甲基转移酶甲基转移酶 结构特点结构特点 NH2 NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互作用。节与其他蛋白相互作用。DNMT2DNMT2无。无。COOH COOH末端催化结构域，参与末端催化结构域，参与DNADNA甲基转移甲基转移反应。反应。1.DNMT1 1.DNMT1 维持甲基化。位于维持甲基化。位于DNADNA复制叉中，主要复复制叉中，主要复制时维持新生链的甲基化，也有重新甲基化制时维持新生链的甲基化，也有重新甲基化作用。作用。142.DNMT3 2.DNMT3（DNMT3A;DNMT3BDNMT3A;D
10、NMT3B；调控因子；调控因子DNMT3LDNMT3L）重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重新（重头）甲基化。维持甲基化也有作用，重复序列甲基化。重复序列甲基化。DNMT3LDNMT3L缺乏缺乏COOHCOOH末端催化结构域。末端催化结构域。（二）（二）DNMTsDNMTs与细胞增殖和分化与细胞增殖和分化 DNMTs DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中基因表达的重新编程，可遗传。育中基因表达的重新编程，可遗传。DNA DNA甲基化异常甲基化增强、甲基化降低。甲基化异常甲基化增强、甲基化降低。与细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。与
11、细胞增殖和分化有关的基因表达异常相关。（三）（三）DNADNA去甲基化作用（不讲）去甲基化作用（不讲）15二、组蛋白修饰16免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。第三节 表观遗传学与人类疾病AS有儿童期共济失调、智力严重低下和失语等主要临床症状。基因印记过程来自父方和母方的等位基因DNMT3L缺乏COOH末端催化结构域。Angelman syndrome,AS已经知道，其致病因素为与PWS几乎相同的染色体区域缺失。1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为系统的描述。由此可见，PWS是由于15q1113父源基因表达的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系。四、人类的印记异常类疾病一、X
12、染色体失活的表观遗传学DNA甲基转移酶优选第十二章表观遗传学DNA和染色质上的表观遗传修饰某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为系统的描述。第一节 表观遗传学的分子机制交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式)遗传印记在世代传递中可以逆转。HDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。17v组蛋白密码组蛋白密码v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（类型被称为组蛋白密码（histone code）。）。v组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价组蛋
13、白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录修饰，使染色质处于转录活性状态或非转录活性状态，为其他蛋白与活性状态，为其他蛋白与DNA的结合产生协的结合产生协同或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成同或拮抗效应，属于一种动态的转录调控成分。分。v类型乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，类型乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化，vSUMO化，化，ADP核糖化，脱氨基化，脯氨酸核糖化，脱氨基化，脯氨酸异构化。异构化。18(一）组蛋白乙酰化作用一）组蛋白乙酰化作用 组蛋白组蛋白N N末端末端 Lys Lys 上，组蛋白乙酰化能选择上，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变
14、得松性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某些基因的转录，增强其表达水平散，开放某些基因的转录，增强其表达水平 。组蛋白乙酰化转移酶组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAThistone acetyltransferase,HAT）组蛋白去乙酰化酶（组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAChistone deacetylase,HDAC）HATHAT促进基因的转录，松散的常染色质状态；促进基因的转录，松散的常染色质状态；HDACHDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。19（二）组蛋白
15、甲基化作用（二）组蛋白甲基化作用 发生在发生在H3、H4的的 Lys 和和 Arg 残基上，精氨酸残基上，精氨酸残基上存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基残基上存在单甲基化、双甲基化；赖氨酸残基上的甲基化存在单甲基化、双甲基化和三甲基上的甲基化存在单甲基化、双甲基化和三甲基化化3种状态。种状态。组蛋白甲基转移酶（组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，HMT）赖氨酸特异性赖氨酸特异性SET结构域结构域HMTH3K4;H3K9;H3K27;H4K20 非非SET结构域结构域HMTH3K79 精氨酸甲基化酶精氨酸甲基化酶H3R2;H3R17;H3R26;H4R3 组蛋白
16、去甲基转移酶组蛋白去甲基转移酶H3K4;H3K9（LSD1,第一第一个发现的个发现的 组蛋白去甲基转移酶）。组蛋白去甲基转移酶）。20 组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度，引发不同的效应。程度，引发不同的效应。转录始动及延伸转录始动及延伸 H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4me1;H3K4me2;H3K4me3;H3K4 H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。散常染色质。转录
17、延伸转录延伸HK36me2/me3HK36me2/me3 转录抑制转录抑制H3K9;H3K27;H4K20H3K9;H3K27;H4K20。H3K9 H3K9甲基化位于凝缩异染色质甲基化位于凝缩异染色质中心粒；中心粒；端粒；失活端粒；失活X X染色体，沉默基因启动子。染色体，沉默基因启动子。21H3K9转录抑制；H3K4转录活化22 三、其他表观遗传过程三、其他表观遗传过程（一）非编码（一）非编码RNARNA的表观遗传学的表观遗传学 非编码非编码RNARNA（nonproteincoding RNA,ncRNA)nonproteincoding RNA,ncRNA)tRNA,rRNA;tRNA
18、,rRNA;短链非编码短链非编码RNA,RNA,长链非编码长链非编码RNARNA。1.1.短链非编码短链非编码RNARNA 短链短链RNA(RNA(又称小又称小RNA)RNA)，小干涉，小干涉RNA(short RNA(short interfering RNA,siRNAinterfering RNA,siRNA双链双链)和和 微小微小RNA(microRNA,miRNARNA(microRNA,miRNA单链单链)。RNA RNA干扰（干扰（RNAiRNAi）是通过小）是通过小RNARNA分子在分子在mRNAmRNA水水平上介导平上介导mRNAmRNA的降解诱导特异性序列基因沉的降解诱导特
19、异性序列基因沉默的过程。默的过程。诱导染色质结构的改变诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命决定着细胞的分化命运运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。身的基因组。232.2.长链非编码长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)RNA(long noncoding RNA,lncRNA)长度超过长度超过200bp200bp；Xist Xist基因基因17kb17kb非编码非编码RNARNA在在DNADNA甲基化和组蛋白修饰的参与下甲基化和组蛋白修饰的参与下共同导致并维持共同导致并维持X X染色体的失活；染色体的失活；
20、其他长链非编码其他长链非编码RNARNA参与染色质修饰；基因组修饰；转录参与染色质修饰；基因组修饰；转录激活；转录干扰；核内复制等。激活；转录干扰；核内复制等。位置结构分类正义（位置结构分类正义（sense);sense);反义反义(antisense)(antisense)；双向双向(bidirectional);(bidirectional);内含子间内含子间(intronic);(intronic);基因间基因间(intergenic);5(intergenic);5种种lncRNAlncRNA。（二）（二）PolycombPolycomb蛋白表观遗传调控（不讲）蛋白表观遗传调控（不讲）
21、（三）染色体位置效应（不讲）（三）染色体位置效应（不讲）2425 第二节第二节 表观遗传学的功能表观遗传学的功能 一、一、X X染色体失活的表观遗传学染色体失活的表观遗传学XYXXX-染色体失活染色体失活262023年年1月月14日日（一）（一）X X失活中心失活中心X X失活中心失活中心(Xinactivation center(Xinactivation center，Xic)Xic)，X X失活中心有失活中心有“记数记数”和和“选择选择”的功能。的功能。长长1Mb,41Mb,4个已知基因个已知基因XistXist；XceXce；TsixTsix；DXPas34 DXPas34X X失活特
22、异转录基因（失活特异转录基因（Xinactivion specific Xinactivion specific transcript,Xisttranscript,Xist）17kb 17kb非编码非编码RNARNA XistRNA XistRNA锚钉样整体包裹锚钉样整体包裹X X，异染色质化和失活异染色质化和失活272023年年1月月14日日X染色体失活过程模式图染色体失活过程模式图裂解裂解28 X控制元件(X controlling element,Xce)导致了X失活的偏向，如果两个X染色体带有相同的Xce等位基因（纯合的），那么X失活是随机的；如果一个X染色体带有弱Xce等位基因，而
23、另一个X染色体带有强Xce等位基因（杂合的），则X失活就会发生偏向，前者的X失活几率比后者的大。29S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。基因印记过程来自父方和母方的等位基因抑癌基因突变组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰氨基酸的位置和程度，引发不同的效应。1987年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为系统的描述。HDAC抑制基因的转录，凝缩的异染色质状态。2、基因表达的可变性。脐膨出、胎盘增生、Wilms瘤是一种典型的非孟德尔遗传，是
24、指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。非甲基化一般与基因的活化相关联；精氨酸甲基化酶H3R2;H3R17;H3R26;H4R32、基因表达的可变性。S-腺苷甲硫氨酸:S-adenosylmethionine,SAMRett综合征遗传性进行性神经系统疾病脐膨出、胎盘增生、Wilms瘤PWS的大部分患者（约75%）的致病原因为父源染色体15q1113缺失。受250kb IC调控。PWS的大部分患者（约75%）的致病原因为父
25、源染色体15q1113缺失。TsixTsix基因基因 Xist Xist反义基因，瞬时调控元件，反义基因，瞬时调控元件，Tsix Tsix RNARNA是是Xist RNAXist RNA的反义的反义RNARNA，对，对XistXist起负调节作用。起负调节作用。具染色体屏障调节蛋白具染色体屏障调节蛋白CTCFCTCF结合位点，在增强子结合位点，在增强子阻断中可以发挥功能。阻断中可以发挥功能。TsixTsix基因和基因和CTCFCTCF共同组成共同组成了了XistXist的外源开关功能。的外源开关功能。DXPas34DXPas34基因靠近基因靠近TsixTsix主要启动子的主要启动子的DXPa
26、s34DXPas34富含富含CpGCpG，15kb15kb微卫星重复序列，通过对微卫星重复序列，通过对TsixTsix基因调控基因调控影响影响X X染色体失活。染色体失活。302023年年1月月14日日 失活X染色体特点 组蛋白修饰组蛋白H3、H4不被乙酰化是X失活染色体的一个重要特征 甲基化CpG岛的高度甲基化是维持失活的另一个重要因素。31（二）与X染色体失活相关的疾病 不对称X染色体失活。WiskottAldrich综合征XR 免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。WASP基因突变，多男患；女患者由于携带正常WASP基因X染色体过多失活导致。32 第二节第二节 遗传印记遗传印记马马驴驴驴（驴（
27、3131对）对）马马(32(32对）对）马骡马骡驴骡驴骡33(一一)遗传印记遗传印记 是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源是一种典型的非孟德尔遗传，是指不同亲本来源的一对等位基因之间存在功能上的差异。的一对等位基因之间存在功能上的差异。基因印记过程基因印记过程l印记的去除（去甲基化）印记的去除（去甲基化）印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。期阶段。父源将甲基直接去除。父源将甲基直接去除。l印记的形成（重新甲基化）印记的形成（重新甲基化）印记形成于成熟配子，并持续到出生后。印记形成于成熟配子，并持续到出生后。l印记的维持（甲基化维持）印记的维
28、持（甲基化维持）母源甲基化维持失败母源甲基化维持失败34遗遗传传印印记记的的形形成成子代子代精子精子卵子卵子印记基因印记基因印记基因印记基因父亲父亲母亲母亲印记去除印记去除印记去除印记去除印记形成印记形成配子配子基因印记过程来自父方和母方的等位基因基因印记过程来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式具有不同的甲基化模式35（二）遗传印记的特点（二）遗传印记的特点遗传印记基因遍布基因组，遗传印记基因遍布基因组，50多印记基因多印记基因聚集成簇形成聚集成簇形成12个染色体印记区。个染色体印记区。遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因遗传印记基因的内含子小，雄性印记基因的重组率高于雌性印记基因。的
29、重组率高于雌性印记基因。印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中印记基因组织特异性表达，如鼠在胰腺中Ins1和和Ins2同时表达，在卵黄中同时表达，在卵黄中Ins1表达。表达。遗传印记在世代传递中可以逆转。遗传印记在世代传递中可以逆转。36（三）印记基因及其可能的调控方式（三）印记基因及其可能的调控方式 遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修遗传印记是生殖细胞系的一种表观遗传修饰；印记中心（饰；印记中心（imprinting center,ICs)直直接介导了不同亲本来源的印记基因的接介导了不同亲本来源的印记基因的DNA甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过甲基化模式，并协调遗传印记在发育全过程中的维
30、持和传递。程中的维持和传递。胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子2父源表达父源表达 （insulinlike growth factor,IGF2)H19（非编码（非编码RNA）母源表达）母源表达差异甲基化区域富含差异甲基化区域富含CpG岛岛 (differentially methylated region,DMR)5 IGF2 DMR H19 337交互易换式印记调节（增强子交互易换式印记调节（增强子/染色体屏障调节模式染色体屏障调节模式)methyl-CpG binding proteins(MBDs)DMR DMR 隔离子（隔离子（insulator)-insulator)-染色质屏障作用
31、染色质屏障作用MBDsIGF2DMRH19组织特异性增强子组织特异性增强子父源等位基因父源等位基因IGF2DMRH19母源等位基因母源等位基因CTCFCTCF三、衰老的表观遗传学（不讲）三、衰老的表观遗传学（不讲）38第三节第三节 表观遗传学与人类疾病表观遗传学与人类疾病 一、癌症的表观遗传学低甲基化低甲基化甲基化甲基化39 肿瘤生成中的肿瘤生成中的DNADNA甲基化改变模式甲基化改变模式 异常甲基化的两个方面肿瘤局部相关基因的异常甲基化的两个方面肿瘤局部相关基因的高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基因高甲基化（抑癌基因失活）和肿瘤整体基因组的低甲基化（原癌基因去甲基化激活）。组的低甲基化（原
32、癌基因去甲基化激活）。DNADNA修复基因的高甲基化修复基因的高甲基化 侵袭抑制基因的高甲基化侵袭抑制基因的高甲基化40H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。遗传印记在世代传递中可以逆转。H3K4甲基化存在活性基因启动子区域，位于松散常染色质。遗传印记在世代传递中可以逆转。X染色体失活过程模式图第二节 遗传印记长度超过200bp；印记的维持（甲基化维持）DNMT3L缺乏COOH末端催化结构域。H19（非编码RNA）母源表达微小RNA(microRNA,miRNA单链)。调控因子DNMT3L）COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。基因间(intergenic);5种l
33、ncRNA。免疫缺陷、湿疹、伴血小板缺乏症。非SET结构域HMTH3K79某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。DXPas34基因靠近Tsix主要启动子的DXPas34富含CpG，15kb微卫星重复序列，通过对Tsix基因调控影响X染色体失活。CpG甲基化导致肿瘤抑制基因转录失活是肿瘤发生的重要机制之一。高甲基化导致结肠癌、胃癌中hMLH1和Tp53基因沉默。CpG岛异常甲基化关闭p15、p16基因转录表达与肝癌发生相关。抑癌基因突变 Knudson“二次突变假说”LOH 三条途径 CpG岛高甲基化loss of heterozygosity(LOH)41二、免
34、疫疾病的表观遗传学（不讲）二、免疫疾病的表观遗传学（不讲）三、脑部疾病的表观遗传学三、脑部疾病的表观遗传学与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。与表观遗传修饰相关蛋白质编码基因的异常。RettRett综合征综合征遗传性进行性神经系统疾病遗传性进行性神经系统疾病 现在现在RettRett综合征的致病基因已经明确，为染色体综合征的致病基因已经明确，为染色体Xq28Xq28区域的区域的MeCP2MeCP2基因基因甲基结合蛋白甲基结合蛋白（methylbinding proteins,MBPs)methylbinding proteins,MBPs)，识别甲基化，识别甲基化CpGCpG岛并与之结合以
35、阻遏基因的转录。岛并与之结合以阻遏基因的转录。推测推测 甲基结合蛋白基因突变会严重干扰表观遗传修甲基结合蛋白基因突变会严重干扰表观遗传修饰的正常功能，应当转录静止的基因继续转录饰的正常功能，应当转录静止的基因继续转录 。42四、四、人类的印记异常类疾病人类的印记异常类疾病某个印记基因来自父本时是沉默的，来某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的，称为父源印记基自母本时是激活的，称为父源印记基因；某个印记基因来自母本时是沉默因；某个印记基因来自母本时是沉默的，来自父本时是激活的，称为母源的，来自父本时是激活的，称为母源印记基因。印记基因。印记基因导致疾病的原因印记基因导致疾病的原因一是
36、印记等位基因的再活化，即印记丢一是印记等位基因的再活化，即印记丢失（失（loss of imprinting,LOI);loss of imprinting,LOI);二是印记基因对应的正常转录表达的等二是印记基因对应的正常转录表达的等位基因异常造成该基因失活。位基因异常造成该基因失活。43（一）染色体不稳定（一）染色体不稳定 脆性脆性X X染色体综合症染色体综合症 患者患者CGGCGG重复序列拷贝数发生超过重复序列拷贝数发生超过320320次的次的全突变时，发生相邻的全突变时，发生相邻的CpGCpG的异常甲基化，的异常甲基化，抑制了抑制了FMR1FMR1基因的正常表达。基因的正常表达。（二）
37、智力发育障碍（二）智力发育障碍44 PraderWilli syndrome,PWS 15q1113；PWS的临床症状主要有肥胖、矮小、轻度智力低下等。15q1113区域存在小核核糖核蛋白多肽N基因(small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N,SNRPN)等数个印记基因（250kb IC)，而且，这些印记基因都是父源等位基因表达，母源等位基因受抑制。母源印记基因（甲基化）。45 PWS的大部分患者（约75%）的致病原因为父源染色体15q1113缺失。其余患者（25%）的染色体核型可见母源单亲二体（2条染色体都来自母本）。由此可见，PWS是由于15
38、q1113父源基因表达的欠缺所引起，与基因组印记的调节有重要关系。46 Angelman syndrome,AS 15q1113；AS有儿童期共济失调、智力严重低下和失语等主要临床症状。受250kb IC调控。这些基因都是母源等位基因表达，父源等位基因受抑制。父源印记基因（甲基化）。已经知道，其致病因素为与PWS几乎相同的染色体区域缺失。AS与PWS不同，大部分患者（75%）为母源染色体缺失，父源单亲二体（2条染色体都来自父本）占2%，23%的患者为散发病例。47BeckwithWiedemann Syndrome？1.小头 2.巨舌 3.脐膨出、胎盘增生、Wilms瘤48 BWSBWS的致病基因位于第的致病基因位于第1111号染色体短臂号染色体短臂15.515.5区域（区域（11p15.511p15.5），在这个基因组），在这个基因组区域，区域，IGF2IGF2、H19H19、INSINS、KvLQT1KvLQT1、LIT1LIT1和和p57KIP2p57KIP2等印记基因聚集存在，其中等印记基因聚集存在，其中IGF2IGF2、H19H19、p57KIP2p57KIP2和和LIT1LIT1等基因与机等基因与机体的发育和分化有关。体的发育和分化有关。
