第十三章-核苷酸代谢课件.ppt

1、目目 录录第十三章第十三章核苷酸代谢核苷酸代谢Nucleotide Metabolism目目 录录体外实验资料：体外实验资料：19091934年，美国生物化学家年，美国生物化学家Owen证明，核酸证明，核酸的分解单位是核苷酸。的分解单位是核苷酸。1961年，美国生化学家年，美国生化学家Juan Oro模拟大气放电，模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。嘌呤生成。1963年，年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sag

2、an将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸了腺苷三磷酸(ATP)。目目 录录体内实验资料：体内实验资料：早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄动物会排泄3种不同的含氮废物，即种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。在在1950年间，年间，John M.Buchanan和和G.Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析证明，嘌呤分子的

3、原子尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，来自门冬氨酸，N3和和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识。目目 录录1987年，科学家确定年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌综合征与次黄嘌呤呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今）缺陷有关。至今已发现，

4、核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。代谢性疾病有关。模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。目目 录录第一节第一节核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论Outline for Nucleotide Metabolism目目 录录一、核苷酸具有多种生物学功能一、核苷酸具有多种生物学功能核苷酸是核酸（核苷酸是核酸（RNA和和DNA）的活性前体物质）的活性前体物质 核苷酸衍生物核苷酸衍生物作为活性中间

5、物参与生物合成过程作为活性中间物参与生物合成过程高能化合物高能化合物ATP 与与GTP可为细胞代谢提供能量可为细胞代谢提供能量 腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分腺嘌呤核苷酸是很多辅酶的组成成分目目 录录核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节核苷酸和核苷以介质形式参与生理功能调节鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构鸟嘌呤核苷可构成核酸的特殊结构 cAMP、cGMP和和GTP/GDP参与胞内的信号转导参与胞内的信号转导目目 录录l从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)二、核苷酸的合成代

6、谢有从头合成和二、核苷酸的合成代谢有从头合成和补救合成两种途径补救合成两种途径目目 录录食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和补救合成具有重要三、核苷酸的降解和补救合成具有重要生物学意义生物学意义目目 录录胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖

7、（或戊糖-1-磷酸）磷酸）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸目目 录录核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌核苷酸的补救合成途径回收利用现成的嘌呤呤/嘧啶碱或核苷合成核苷酸。嘧啶碱或核苷合成核苷酸。细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。戊

8、糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成途径的交叉点合成途径的交叉点目目 录录第二节第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 目目 录录l嘌呤核苷酸

9、的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMP5P目目 录录一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5 5-磷磷酸核糖酸核糖嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。定义定义目目 录录嘌呤环的嘌呤环的C、N原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、原子来自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位和一碳单位和CO2 NCNCCCNNC123456789CO2甘氨 酸甲 酰基甲 酰基（一碳单位）谷氨酰胺

10、 的 酰胺 基谷氨酰胺 的 酰胺 基(一 碳单位)天 冬氨酸 的 氨基天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）CO2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 目目 录录器官定位：主要器官是器官定位：主要器官是肝，肝，其次是其次是小肠小肠和和胸腺。胸腺。细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位合成过程合成过程首先合成嘌呤核苷酸的共同前体首先合成嘌呤核苷酸的共同前体IMP，然后，然后由由IMP转化为转化为AMP和和GMP。目目 录录IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应

11、l 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶(PRPPK；或称或称PRPP合成酶合成酶，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成PRPP。l第二个阶段生成第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMP目目 录录R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧

12、化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)11目目 录录关键酶关键酶PRPP合成酶或称合成酶或称PRPP激酶（激酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)目目 录录IMP的合成过程的合成过程 GAR合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶7891011目目 录录IMP生成总反应过程生成总反应过程目目 录录腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代

13、琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶目目 录录（二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP转变生成转变生成目目 录录 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱再与并不是先合成嘌呤碱再与核糖和磷酸结合生成核苷酸，而核糖和磷酸结合生成核苷酸，而是在磷酸核糖是在磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点:目目 录录 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，

14、合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。二、二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式嘌呤核苷酸补救合成有两种方式补救合成途径定义补救合成途径定义目目 录录腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)参与合成的酶参与合成的酶（一）（一）嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸生成核苷酸目目

15、录录腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT合成过程合成过程鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi目目 录录腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二）腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参与合成的酶参与合成的酶目目 录录补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合

16、成。行补救合成。目目 录录嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3目目 录录核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解得到游离的得到游离的 嘌呤碱及嘌呤碱及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下可转变为5-磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；磷酸核糖，参与戊糖磷酸途径；嘌呤碱嘌呤碱重新利重新利用或用或氧化成尿

17、酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸三、嘌呤核苷酸经分解代谢产生尿酸AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氨酶脱氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP 还原酶还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷

18、磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤目目 录录体内嘌呤核苷酸体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要的分解代谢主要在肝、小肠及肾在肝、小肠及肾中进行。中进行。目目 录录次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤黄

19、嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid目目 录录从头合成途径反馈抑制调节从头合成途径反馈抑制调节 5 PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5 PR,ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节目目 录录APRT受受AMP的反馈抑制的反馈抑制HG

20、PRT受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制补救合成途径反馈调节补救合成途径反馈调节目目 录录Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三节第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢目目 录录l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构目目 录录 嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成肝肝细胞胞液细胞胞液和线粒体和线粒体 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合单物质为原料，经过一系列酶促反应，

21、合成嘧啶核苷酸的途径。成嘧啶核苷酸的途径。定义定义合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤一、嘧啶核苷酸的从头合成过程比嘌呤核苷酸简单核苷酸简单目目 录录嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成原料来源合成原料来源目目 录录与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸的从头合成途径不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含嘧啶环的乳清酸的合成是先合成含嘧啶环的乳清酸(OA)；OA再再与与PRPP结合成为结合成为乳清酸核苷酸（乳清酸核苷酸（orotidine-5-phoshate，OMP），然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷

22、酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP转变而成。转变而成。合成途径合成途径目目 录录谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate,CP（一）（一）UMP的从头合成可分为的从头合成可分为6 6步反应步反应目目 录录CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成

23、嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的区区别别*在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成在细菌细胞中只有一种氨基甲酰磷酸合成酶，生成的的CP用于精氨酸和嘧啶的合成用于精氨酸和嘧啶的合成天冬氨酸转氨基甲酰酶天冬氨酸转氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspartic

24、 acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脱氢酶脱氢酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid(OA)乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸磷酸核糖转移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脱羧酶脱羧酶(OMPD)decarboxylaseuridine 5-monophosphate目目 录录目目 录录（二）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化ATPADP尿苷酸激

25、酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP目目 录录（三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reducta

26、se 脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脱氨酶脱氨酶H2OPi目目 录录二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤二、嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸类似核苷酸类似（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与基与PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸 PRPP +嘧啶嘧啶(U,T,OA)(UMP+OMP)+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶（Phosphoribosyl transferase）目目 录录（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷转变

27、成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相关，胸苷激酶的活性与细胞增殖状态密切相关，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。目目 录录嘧啶碱嘧啶碱嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子三、嘧啶核苷

28、酸经分解产生小分子可溶性物质可溶性物质目目 录录胞嘧啶的分解代谢胞嘧啶的分解代谢目目 录录胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢目目 录录胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生目目 录录哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II细菌中，则是细菌中，则是ATCasel关键酶：关键酶：l底物调节底物调节:l产物反馈抑制性调节产物反馈抑制性调节:UMP反馈抑制反馈抑制C

29、PS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制ATCase ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPPK CTP反馈抑制反馈抑制CTPS ATP激活激活PRPPK和和CPS IIPRPP激活激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节目目 录录嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头合合成成的的调调节节目目 录录第四节第四节体内核苷酸的转化体内核苷酸的转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 目目 录录一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷酸核苷酸在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行N代表代表A、G、

30、U、C等碱基等碱基ribonucleotide reductase目目 录录dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成目目 录录脱氧核苷二磷酸的合成脱氧核苷二磷酸的合成目目 录录 当某个特定的当某个特定的NDP在核糖核苷酸还在核糖核苷酸还原酶催化下还原成原酶催化下还原成dNDP时，

31、需要特异时，需要特异NTP来促进该反应的发生，同时其他的来促进该反应的发生，同时其他的NTP又能抑制该酶的活性，以此维持各种又能抑制该酶的活性，以此维持各种脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。目目 录录dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP的生成的生成 目目 录录二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互转化三磷酸可以相互转化 4种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在特异的核苷一磷酸激酶作用下，由特异的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供给磷供给磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。酸基，

32、而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。例如：例如：AMP激酶激酶AMP+ATPADP+ADP目目 录录 NDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,NDP kinase)XDP+YTPXTP+YDP目目 录录第五节第五节核苷酸代谢与医学的关系核苷酸代谢与医学的关系Nucleotide Metabolism and Medicine 目目 录录一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病（一）多

33、种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关1HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 综合征综合征 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。良。此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称常、自咬口唇、

34、手指，又称自毁容貌症自毁容貌症。目目 录录2 2腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）缺陷是本病主要原因。）缺陷是本病主要原因。ADA的底物是腺苷和脱氧腺苷，产物是次黄苷和的底物是腺苷和脱氧腺苷，产物是次黄苷和脱氧次黄苷。脱氧次黄苷。ADA缺陷致使脱氧腺苷堆积，在脱氧腺缺陷致使脱氧腺苷堆积，在脱氧腺苷激酶的作用下生成苷激酶的作用下生成dAMP，在核苷酸激酶的催化下，在核苷酸激酶的催化下，生成生成dADP和和dATP。过多的。过多的dATP抑制核糖核苷酸还原抑制核糖核苷酸还原酶，导致酶，导致dGDP、dCDP以及以及dTTP生成减少。

35、生成减少。4种脱氧种脱氧核苷酸的不平衡导致核苷酸的不平衡导致DNA的合成受阻。继而导致的合成受阻。继而导致B细细胞和胞和T细胞的联合缺陷。患者胸腺萎缩，免疫功能低下，细胞的联合缺陷。患者胸腺萎缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。骨骼发育异常。目目 录录3.乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增加，嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增加，但表现异常的病例不多见。但表现异常的病例不多见。乳清酸尿症是其中之一乳清酸尿症是其中之一 。II型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状

36、较轻。轻。I型乳清酸尿症涉及乳清酸磷酸核糖转移酶型乳清酸尿症涉及乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)或或乳清酸核苷酸脱羧酶乳清酸核苷酸脱羧酶(OMP decarxylase)缺陷。酶的缺陷。酶的活性障碍，导致血中乳清酸堆积、尿嘧啶核苷酸合活性障碍，导致血中乳清酸堆积、尿嘧啶核苷酸合成减少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受成减少、胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸合成也受影响，影响，RNA和和DNA合成不足。临床上应用胞苷和尿合成不足。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。苷能获得很好的疗效。目目 录录4.4.叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂叶酸缺乏导致新生儿脊柱裂 新生儿脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在

37、于发新生儿脊柱裂是一类典型新生儿缺陷，其成因在于发育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇育早期神经管功能的不完整或紊乱。多项研究显示，孕妇在妊娠前在妊娠前3个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿个月若膳食中补充摄入叶酸，则可降低新生儿70%的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成的疾病风险。这显示了叶酸的多种衍生物在合成DNA前体物质的过程中的重要作用。前体物质的过程中的重要作用。目目 录录（二）高尿酸血症可引起痛风（二）高尿酸血症可引起痛风血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症(hyperuricemia)。血中的尿酸及尿酸盐统称血中

38、的尿酸及尿酸盐统称尿酸尿酸。正常成人。正常成人血浆尿酸含量约为血浆尿酸含量约为0.120.36mmol/L。当血中。当血中尿酸含量超过尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛痛风症（风症（gout）。目目 录录 痛风可能是一种多基因病，该病发病有家痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(G

39、PAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)、黄嘌、黄嘌呤氧化酶。呤氧化酶。目目 录录v大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。v葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺陷时，磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄转化成葡萄糖过程受阻，糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过转向磷酸戊糖途径生成过多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。v HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的

40、合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的对嘌呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。增多。目目 录录鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。目目 录录二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成合成（一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或（一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或辅酶类似

41、物辅酶类似物 核苷酸的抗代谢物核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以竞氨基酸、核苷和叶酸的类似物。它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋白质的生物合成。的生物合成。这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化这些核苷酸代谢类似物不仅是研究生物化学代谢途径的工具，也是治疗某些疾病的有效学代谢途径的工具，也是治疗某些疾病的有效药物。药物。目目 录录 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基

42、酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等一些人工合成的抗代谢物一些人工合成的抗代谢物目目 录录8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤NNNHNSHNNNHNSHNH2NNNHNNONH28-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄

43、嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)目目 录录氮杂乙酰丝氨酸氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物目目 录录NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤目目 录录嘧啶

44、核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)目目 录录某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物目目 录录（二）抗代谢物（二）抗代谢物也可影响代谢旺盛的正常细胞也可影响代谢旺盛的正常细胞由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，由于肿瘤细胞生长旺盛，因而摄取抗代谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但体内代谢旺盛的组织细肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但体内代谢旺盛的组织细也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。也受抗代谢物的影响，因而出现相应副作用。目目 录录（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制

45、嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷 叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRP

46、PPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP1.嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目目 录录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPP

47、Pi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸目目 录录氨基酸类似物氮杂丝氨酸氨基酸类似物氮杂丝氨酸 目目 录录2嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU）5-氟尿嘧啶的结构与胸腺嘧啶相似，它在氟尿嘧啶的结构与胸腺嘧啶相似，它在体 内 可 转 变 为 脱 氧 氟 尿 嘧 啶 核 苷 一 磷 酸体 内 可 转 变 为 脱 氧 氟 尿 嘧 啶 核 苷 一 磷 酸（FdUMP）和氟尿嘧啶核苷三磷酸（）和氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）。）。FdUMP是胸腺核苷酸合酶的抑制剂，可使是胸腺核苷酸合酶的抑制剂，可使dTMP合成受阻

48、，合成受阻，DNA合成受到影响；合成受到影响；FUTP掺入掺入RNA分子后，异常的结构会破坏分子后，异常的结构会破坏RNA的功的功能，因而干扰蛋白质的合成。临床上对消化系能，因而干扰蛋白质的合成。临床上对消化系统肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）统肿瘤（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效较好。和乳腺癌疗效较好。目目 录录3核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷(arabinosyl cytosine,araC)阿糖胞阿糖胞(嘧啶核嘧啶核)苷能抑制苷能抑制CDP还原为还原为dCDP，从而阻碍，从而阻碍DNA的合成，也可深入的合成，也可深入DNA中干扰复制。临床上用于治疗成人急性粒

49、细胞中干扰复制。临床上用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。性白血病或单核细胞白血病。目目 录录4叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate,MTX）氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和dTMP的合成受阻，的合成受阻，DNA合成障碍，从而抑制了嘌合成障碍，从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。皮癌。目目 录录甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)MTXMTX目目 录录