1、第三章酰化反应药物合成反应优选第三章酰化反应药物合成反应3酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合酰化剂可分为：酰化剂可分为：亲核酰化剂亲核酰化剂亲电酰化剂亲电酰化剂自由基酰化剂自由基酰化剂直接亲电酰化：直接亲电酰化：Z Hal,OCOR,OH,OR,NHR等 Y=RNH-,RO-,Ar-ROZ+Y HROYZHRORORORORO4直接自由基酰化：直接自由基酰化：H3CCOH3CCHOBz2O290-95o 8 hRCOCH2-CH2-RRCH=CH2OOOORCOHMRCOM
2、+RX+RCOXCHCH2OR+RCORRCOCORRCOCH2-CH-ROH直接亲核酰化：直接亲核酰化：5间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相 结合，结构中潜在的被隐蔽的酰结合，结构中潜在的被隐蔽的酰 基经过处理可以恢复成酰基基经过处理可以恢复成酰基一些酰基的等价体例子如下一些酰基的等价体例子如下:RCNHRCORORRCORNR2RCSRSRRCORCN6间接亲电酰化：间接亲电酰化：N(CH3)2+R2NHCClOPOCl2-HOPOCl2N(CH3)2CHClNR2H2ON(CH3)2CHO+HNR2 +HCl(Vilsmeier 反应)间接亲
3、核酰化：间接亲核酰化：RCHOHSHSSSRCH+n-C4H9LiSSRCLiRXLiXSSRCRH2O/HgCl2RCRO一般地一般地,氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如如Friedel-Crafts反应反应,Vilsmeier反应反应)，有的属于亲核酰化反应有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应如上述制备醛、酮的反应)78第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)醇的醇的O-酰化酰化醇羟基的氧原子酰化
4、一般多采用直接亲电酰化法醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法1.羧酸作为酰化剂羧酸作为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水反应进行，常常设法除去反应生成的水COHORHCOHOHRROHCOHOHRORHCOHOH2RORCOROHRHCOROR-H2O-H2O9提高收率提高收率:加快反应速率加快反应速率:(1):(1)提高温度提高温度 (2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)10醇的结构对酰化反应的影响醇
5、的结构对酰化反应的影响立体影响因素使酯化反应速度伯醇仲醇叔醇立体影响因素使酯化反应速度伯醇仲醇叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)11 与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。叔醇由于
6、其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子的稳定性使得反应不易生成酯。离子的稳定性使得反应不易生成酯。COHHCOH2CH2OCRCOOHCOCROHGGOOHGGOOR-X无水条件GGOO RMR-OHGGOO RX位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！12催化剂活化羧基的催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化R COOHH+R COHOHR COHOHHCH2C
7、OOHHOHTsOH/PhH,HHOO第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)13NCOOHH3CCH3OH/C6H6/HCl(gas)NCOOC2H5 HClH3CO2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯HCl(gas)O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h镇痛药盐酸呱替啶fast-acting opioid analgesic drug第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)局部麻醉药普鲁卡因14OHHOCH3(CH2
8、)3COOH100OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXyleneOHOHHOCOOCH3n-C11H23CO2HC3H7-nOHOHTsOHCH2Cl224 hOn-C11H23On-C3H7OH15第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)(2)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等等)配位键(增加C的正电性)ROOHAlCl3ROO-HClAlCl3AlCl2ROOAlCl3AlCl2HOOCCHCHCOOH+CH3OHH3COOCCHCHCOOCH3BF3/Et
9、2O20 h 对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。可避免双键的分解或重排。CO2H+CH3OHBF3CO2CH316羧酸磷酸混合酸酐 法第一节 氧原子的酰化反应共轭效应使之比一般RO基更稳定，反应活性比一般酯更大第一节 氧原子的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备)结合，结构中潜在的被隐蔽的酰1、在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法对氨基的保护可采用形成酰
10、胺衍生物、氨基甲酸酯类衍生物以及一些易于脱去的N烃基衍生物等方法。N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。氨基物（如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄酯，其性质对腈、热乙酸、三氟乙酸及HClMeOH（室温）都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制备；2、此外酰化不同于烷基化的另一个
11、特点是它是不可逆的上述用Et3O+BF4脱酰基的方法，当结构中乙酰氧基与乙酰氨基共存时，它具有选择性分解酰氨基的特点。一般地,氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应用羟基化合物(醇、酚.二酮、羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与酰化剂(一般多用酰氯)反应，发生酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯与AlC13可形成复合物，反应呈均相，极性强，应用较广。氧原子上的酰化反应(酯的制备)(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、
12、提高收率。快反应速度、提高收率。而且此法后处理简单。而且此法后处理简单。CH3COOH+CH3OH10 minVesley 法CH3COOCH394%对甲苯磺酸作催化剂 反应14 h 82%OHOHAcHNOHCO2HOHOHOHH+-resinMeOH,2hOHOHAcHNOHCO2MeOHOHOH17(4)DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺（Dicyclohexylcarbodiimide）R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2RCOHONCNNHCN
13、RCOORCOONCNHRCOOHNCNHRCOORCOOH(RCO)2OHNCHNOROHRCOORHNCHNOH+RCOORHH+第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)18第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)DCC/Et2OR.T.20min酰化能力弱，因为可形成分子内氢键CH3H3COOHOH+HOCH3CH3H3COOOHCH3OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25OOCH2ICOO96%19HONPhPh+NCCO2HDCC/THF55 oC,10 hONPhPhNCONHCO2
14、HCH3H3COt-BuOHDCC/ZnCl2NHCO2Bu-tCH3H3CO第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)20（5）偶氮二羧酸二乙酯法（）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethyl azodicarboxylate,DEAD），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿），这是活化醇的试剂但必须有供质子的来源，这儿羧酸本身就可供质子。羧酸本身就可供质子。这个方法是这个方法是Mitsunobu反应。反应。NNCOOC2H5COOC2H5Ph3PC2H5OCONNCOOC2H5PPh3RCOOHC2H5OCOHNNCOOC2H5PPh3RCOOHO
15、CRRROCRRRPh3PRCOOOCRRCORR第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)21第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)OOOH1)DEAD/PPh3/PhCO2H2)K2CO3/CH3OHOOOCOPh仲醇参与的仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！反应发生构型翻转！OH+OOHO2NDEAD/Ph3PTHFrt,14hOOO2N22 由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进行选择性酯化。CH3-CH-CH2
16、CH2OHPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化CH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtONOHOHHONHOO+CO2HNO2ONOHOHONHOODEAD/Ph3Prt,14hO2NO第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)232 羧酸酯作为酰化剂羧酸酯作为酰化剂酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。酯变为另一种酯。反应类型有三类：反应类型有三类：RCOOR+ROH RCOOR+ROHRCOOR+RCOOH RCOOR+RCOOH
17、RCOOR+RCOOR RCOOR+RCOOR上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化。催化。醇的醇的O-酰化酰化第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)24RCOOR+HRC OORHROHRC OORHORHRC OORH+HRCOORRCOOR+RORC OORORRORCOOR酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性碱催化机理：
18、增强醇（被酰化剂）的活性碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)25第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)羧酸酯（RCOOR）的结构对活性的影响：1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序为：a-位有吸电子基的酯 a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。2）
19、酰化能力与羧酸酯的OR的共轭酸ROH的酸性大小有关，ROH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言，RCOOArRCOOMeRCOOEt.3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。26H2CC COCH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+第三章第三章 酰化反应酰化反应氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应(酯的制备酯的制备)OOH3CO2CCO2CH
20、3Ti(OPr-i)4i-PrOH70 oC,3hOOi-PrO2CCO2Pr-i91%OCH3OHOOH+NaHSO4-SiO270 oC,2hOOOH27H2NCO2Et+HONEtEtEtONaH2NONEtOEtOHH2,Pd/Cn-C4H9HNONEtOEtOHH2,Pd/Cn-C4H9HNOC2H5OHONEtEtEtONa+Tetracaine(amethocaine;Pontocaine or Dicaine丁卡因、地卡因、丁地卡因、潘托卡因、四卡因)local anesthetic drug局部镇痛药28抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成抗胆碱药
21、格隆溴胺（胃长宁）的合成抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成OHCO2C2H5+NaOC2H5,45 min68-70oCOHOOMepenzolate bromideantimuscarinic drug溴美喷酯（宁胃适）治疗大肠机能异常引起的腹泻,腹痛,腹部膨胀感NHOCH3NH3CCH3BrCH3BrOHCO2CH3+NHOCH3NaOMe110-120 oCOHOONCH3CH3BrH3CBrmuscarinic anticholinergic drugGlycopyrrolate/Glycopyrronium bromide 格隆溴铵29脱去甲酰基可用下述方法，其中用Pd/C催化氢解在室
22、温下及在乙腈中光照条件下几乎可定量分解。该类酰基由于受卤素的影响使羰基碳原子易受亲核试剂进攻而被水解，此类保护基有氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱碱性条件下分解，而分子中的甲基酯不受影响，氯乙酰基可用邻苯二胺等双亲核性基团试剂或硫脲“助脱”86。采用混合酸酐RCOOCOR为酰化剂，则两个产品ArCOR和ArCOR均有可能形成，其产物生成取决于两个因素，如果R为吸电基则主要形成ArCOR，但若R和R的吸电性能相近时，则以大体积的R形成的酮为主，所以用甲酸与乙酸的混合酸酐为酰化剂，不易发生甲酰化反应。在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸
23、酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强芳烃则一般需要较剧烈的条件。醛基进入酚羟基的邻位，对位量很少；2 羧酸酯作为酰化剂第一节 氧原子的酰化反应n=4 B=Na 76%乙烯酮为酰化剂(乙酰化)但用BCl3为催化剂，一元酚和苯胺则可得邻位产物（酮）Vilsmeier反应苯甲酸酯(ArCOOR)、如酰化剂的烃基中有芳基取代时，且芳基取代在、,位上则易发生分子内酰化而得环酮，其反应难易与形成环的大小有关（六元环五元环七元环）。使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)羧酸异丙酯（适用于立体障
24、碍大的羧酸）加成的方向服从马氏规则：酰基优先进攻氢原子较多的碳原子第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)(2)催化剂(降低活化能)用2,2-二咪唑二硫醚羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降第一节 氧原子的酰化反应活性酯的应用活性酯的应用 为了增强酯的酰化能力，常采用一为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯30第一节 氧原子的酰化反应活
25、性酯的应用形成长链内酯活性酯的应用形成长链内酯NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+用用2,2-二咪唑二硫醚二咪唑二硫醚S SNNNNS SNNNNMeMe其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。31HOHCO2HOHOHHS SNNPPh3/PhH/rtHOHOOHHOCO2HOHOOHOOOS SNNPPh3/THF/refluxOHOOOOOO32羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHNCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7
26、.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+类似的还有：类似的还有：NClCH3ICH2OCH3NClPhBF4PhMeNClCH3+NHPhO33OOOHHC6H13-nOHOHC6H13-nNRCH3ClIEt3N34第一节 氧原子的酰化反应羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 O2NNO2O2NOCORO2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO35羧酸三硝基苯酯为羧酸三硝基苯酯为酰化剂酰化剂用用2,4,6-三硝基氯苯三硝基氯苯(ClTNB)与羧酸盐作用可生成活性酯中间体与羧酸盐作用可生成活性酯中间体MeMeMeCOONaNO2O2N
27、NO2ClMeMeMeCOONO2NO2NO2ROHMeMeMeCOORR CH3 96R i-Pr 22R t-Bu 7表明位阻影响收率COONaOHNO2O2NNO2ClPyCOO98NO2O2NNO2FRCOOHEt3NNO2O2NO2NFOCOREt3NHNO2NO2O2NOHEt3N RCOFRCOFROHEt3NRCOORR=PhCH2CH2-R=PhCH2-89%R=Ph-R=94%R=Ph-R=C6Cl5-71%O2N36NNNOHPhCOCl/Et3NrtNNNOCOPhHOOHEt3N,rt,24 hHOOCOPh3738第一节 氧原子的酰化反应(CH3CO)2O+H(CH
28、3CO)2OHCH3COCH3COOH+ROHCH3COOR+H酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性酸作催化剂(CH3CO)2O+N NNCOCH3CH3COO+ROHCH3COORNH+吡啶作催化剂39CH3OHOHOHOPh2CH3OHOCH3OCH3OH酰化剂催化剂收率(PhCO)2ODMAP/Et3N 87(CH3CH2CO)2ODMAP/Et3N 94Ac2ODMAP 95Ac2OPPY/Et3N 92Ac2OPPY/Et3N 86NCOCH3N
29、COCH3NDMAPNCOCH3NNCOCH3NNCNH3CONNNNPPY4吡咯烷基吡啶对二甲氨基吡啶N稳定性A2O PPY+(RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR 此反应大多数情况下按此反应大多数情况下按SN2历程进行，中间经历一个四面体的历程进行，中间经历一个四面体的过渡态，反应的速度取决于过渡态，反应的速度取决于此四面体的生成速度此四面体的生成速度以及以及离去基离去基Z的稳定性的稳定性，增高有利于反应速度的加快，但对于增高有利于反应速度的加快，但对于有分支的仲胺有分支的仲胺由于空间位阻加大而使反应减慢。由于空间位阻加大而使反应减慢。75羧酸作为酰化剂
30、羧酸作为酰化剂羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降RRNHRCOOHRCOO H2 NRRCNRROHOHRRCONRRH2O可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。RCOX (RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR 76对弱碱性氨基化合物可加入对弱碱性氨基化合物可加入N,N碳酰二咪唑（碳酰二咪唑（CDI）RCOOHNN CNNONN CORCO2NNHNN CORRNH2RCONHRNNH也可加入也可加入N,N二环己碳二亚胺二环己碳二亚胺(DCC)或或DIC常
31、用的脱水剂：常用的脱水剂：R-C-OHN=C=NOOONH=C=NRCOONNHR-C-O-CH+NHONHR-C-O-CRCOORNH2N-C-NHCORRCONHRNH-C-NHO+(5)(36)+-77异氰化合物与羧酸缩合，与碳二亚胺类似，但无酰基脲副反应异氰化合物与羧酸缩合，与碳二亚胺类似，但无酰基脲副反应OROHORONRORNHRORNHHRNCRNH2Boc-L-ThrL-Phe-C3H7-in-C3H7NCCHCl3Boc-L-Thr-L-Phe-C3H7-i+20,20h(83%)64a78EtOPOEtONEtOPOEtOPhOPOPhOONNONOOPOOOCl3CNO2
32、NNO2NOPOOPhO2NO2NPhOPOPhOONOMe2NPMe2NMe2NNNNOPF6ONOO2SDPOPEtOPOEtOCNPhOPOPhON3DPPADEPC活性磷酸酯类缩水剂是近几年发展的一类活性磷酸酯类缩水剂是近几年发展的一类N-酰化偶合试剂，这些酰化偶合试剂，这些试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯，并与胺反应生成酰胺。试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯，并与胺反应生成酰胺。该类试剂活化力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消该类试剂活化力强，反应条件温和，光学活性化合物不发生消旋化等特点。广泛用于肽类以及旋化等特点。广泛用于肽类以及-内酰胺类化合物的合成内酰胺类化合物
33、的合成79使用氰代磷酸二乙酯使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用叠氮化磷酸二甲苯酯使用叠氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)RNH2RCOOHRCONHR(PhO)2PON3/Et3NR=Cbz-NH-CH-CH2-NHNR=(CH3)2CH-CH2-CH-COOMe95%R=Cbz-NH-CH-CH2CH2-SCH3R=-CH2-COOCH2Me90Cbz=CH2OCO-PhCOOHDEPC/Et3NNH2NHCOPh97%PhCOOH(EtO)4P2O/Ph-CH3Ph NHCOPh97%PhNH22
34、 h使用焦亚磷酸四乙酯使用焦亚磷酸四乙酯(EtO)4P2O)合成酰胺合成酰胺80ROHOEtO P O NOOEtNN+EtO P OOOEtROHNNN+RRNHEtO P OOOEtROEt3NRCONRREtO P OHOOEtPhH2COHPhOCOHNO+H2NCO2EtPhH2CHNPhOCOHNOCO2EtBDPBDP81羧酸酯作为酰化剂羧酸酯作为酰化剂羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制备；羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制备；在反应中不与胺形成盐在反应中不与胺形成盐由于近些年来合成了许多活性酯，由于近些年来合成了许多活性酯，因而广泛应用酰胺及多肽的合成因而广泛应用酰胺及多肽的合
35、成活性酯活性酯RCOOHDCCRCOORROHNNNNNNClNOONOONOONNNNR=82其反应历程实际上是酯的氨解反应，属于其反应历程实际上是酯的氨解反应，属于BAC2反应历程反应历程RCOORRNH2CNHROHORRCONHRRCNHROHORRCNHROORRRNH2或其它碱RNH3RO其它碱：其它碱：RONa、NaH、Na etc.83PhCOZPh CH2NHCOPh95%PhCH2NH2Z=NOOON OONO2O2N82%82%N CH315 oRCOOCH3NH20 o,20 minNaHCO3COOCH3NHCOOOCOCl作保护作保护H3CCOO CCH2CH3O
36、CCH2CH3PhCH2COO CNNHRRO CNNHRR乙酸异丙烯酯乙酸异丙烯酯羧酸与羧酸与DCC的加成物的加成物共轭效应使之比一般共轭效应使之比一般RO基更稳定，反应活性比一般酯更大基更稳定，反应活性比一般酯更大84CH2NH2+OOOH2NCH2NORRCCOOEtCOOEt+H2N O2SO C H3C ON O2N O2ONH2CH2NC2H5+活性酯NHCCCNHCRROOO巴 比 妥 类 通 用 方 法H2NO2SOCH3CONH2CHNC2H5舒比利CH2NH COCH2CH2OHO85O2NOHNH2OH+CO2CH3O2NOHNHCOCHCl2OHC15H31OONN+t
37、-C4H9NH2FeCl3C15H31NHC4H9-tOHO NNNOH2NSCO2HNSNH2NSNOCH3OSNrt/5 minEt3N/CH2Cl2SNH2NNHNOCH3ONOSCO2HNCefepime头孢菌素头孢吡肟DMF 工 业 生 产HCOOCH3+(CH3)2NHHCON(CH3)2甲 酸 酯 氨 解86酸酐作为酰化剂酸酐作为酰化剂NH2(RCO)2ONHCOR常在酸或碱催化下进行，反应为不可逆常在酸或碱催化下进行，反应为不可逆常用的催化剂：硫酸、磷酸、常用的催化剂：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH产生酸，产生酸，可自动催化可自动催化RCOOH(RCO)2OCNRROORC
38、 RORRNHCNHRROORCORRCONRR非混合酸酐非混合酸酐 法法87第二节 氮原子上的酰化反应 RC OCROORCHNRO+H2NRPy Et3N过量H2NRNO2NHCH3NO2NAcCH3例：Ac2O+H3CHC COOHNHCOCH3H3CHC CNHCOCH3O COOOEtH3CHC CNHCOCH3HNHCOCOOHClCOOEtCHNH2COOH羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐活性酰化剂酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂88第二节 氮原子上的酰化反应 COCOOCOCOOHHNCHCH2PhCOOHCOCONCHCH2PhCOOHPhCH2CHCOOHNH2如用环状酸酐
39、酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺89羧酸磺酸混合酸酐羧酸磺酸混合酸酐 法法羧酸三氟乙酸混合酸酐羧酸三氟乙酸混合酸酐 法法羧酸多取代苯甲酸混合酸酐羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法法常用混合酸酐常用混合酸酐 法：法：其它混合酸酐其它混合酸酐 法法在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强酸酐，从而使羧酸酰化
40、能力大大增强如碳酸混合酸酐法如碳酸混合酸酐法90N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride氯磷酰氯磷酰N,N-双双(2-氧氧-3-噁唑烷基噁唑烷基)胺胺羧酸磷酸混合酸酐羧酸磷酸混合酸酐 法法ONPNOOClOO(BOP-Cl)EtOPOEtOBr(Cl)EtOPOEtOCNPhOPOPhON3PhPOPhClDPPADEPCDPP-Cl91HCNHCbzCO2H+NOH2NSCOCH2COPhCH2OAcPOOEtEtOCNrt/2 hHCNHCbzCONONHSCOCH2COPhCH2OAcOOcarboxybenzyl(C
41、bz or Z)H3COH3CONNNH2NNH2CH3OCO2HClCO2EtEt3N/DMF,rt,24 hH3COH3CONNNH2NNHCH3OOAlfuzosinan 1 receptor antagonist used to treat benign prostatic hyperplasia(BPH)前列腺增生92酰氯作为酰化剂酰氯作为酰化剂RCOX R NH2 RCONHR HX酰卤酰卤(X=Cl、Br、F)与胺反应较快，酰氯用得较多与胺反应较快，酰氯用得较多必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐常用吡啶、三乙胺等有机碱常用吡啶、三乙胺等有
42、机碱有的可加无机碱如有的可加无机碱如NaOH、Na2CO3CH2COClOCH3CH2CH2NH2CH2COOCH3HNH2CH2C90%93第二节 氮原子上的酰化反应 HCCOClNHHClSNMe3SiOOCCH3H2NO+Et3NCH3CN,-25酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂CH CONH2SNHOOCCH3HNOONHOONONaHCH3CH2COClCH3CH2CO-110,1hr.t.,1h75(100%)94RONRRR1R2NH+RONR1R2HNRRCONNR1R2H RXCbzHNCO2H+HOCO2EtNH2NNNNOCDI碳酰二咪唑HOCO2EtNHCOCH2NHCbzNH
43、OCO2H+NH2Bu-tCDINHOCONHBu-t酰胺作为酰化剂酰胺作为酰化剂95OOOOOArNHROArONRNH2Cp2ZrCl2/THFCp=?5-cyclopentadienylAr=Ph-,4-CF3C6H4,3-ClC6H4,4-ClC6H4,4-MeOC6H4-R-C-NNNNH4OH/EtOH/THFRNH2/THFRRNH/THFR-C-NH2R-C-NHRR-C-NRR+25(58)(80%98%)79c(环 戊 二烯基)r.t.,24hr.t.,4hr.t.,4h(72%100%)4c(70%100%)(40%100%)酰胺作为酰化剂酰胺作为酰化剂96酰胺及其它羧酸
44、衍生物作为酰化剂酰胺及其它羧酸衍生物作为酰化剂RCONRRRCOClNaN3RCON3RRNHHN3酰基叠氮化物：酰基叠氮化物：类似于酸酐，位阻小，离去基类似于酸酐，位阻小，离去基N3的稳定性的稳定性 大，是一个活性酰化剂，但性质不稳定，受热易分解爆炸大，是一个活性酰化剂，但性质不稳定，受热易分解爆炸RCON3 的特点：与光学活性化合物作用不发生消旋化的特点：与光学活性化合物作用不发生消旋化其它活性酰胺其它活性酰胺NNSHNSRCOOHSRCONSRRNHRCOSNSCORHRRRCONRRSNSHSPhCH2OCONSNHCOOH/Et3Nr.t,24 hNCOOHCOOCH2Ph9798芳
45、香胺的酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂，这是保芳香胺的酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂，这是保护芳氨基的一个方法护芳氨基的一个方法NH2OCH3(CH3CO)2ONHCOCH3OCH390%NH2CH3COClCH3COONaNHCOCH399%NH2NHCOCH3(CH3CO)2OCH3INCOCH3MeH2ONHCOCH3第二节 氮原子上的酰化反应 脂 肪 胺 芳 胺NH2Rp-共 轭因 为99消炎痛酰卤的氨解ClCOCl+NHH3COCH2COOHCH3NH3COCH2COOHCH3ClCOCOOEtCOOEtNH2ClCONHCONHClCl+2NaNOFNH2+ClOBnONaHCO3/CH
46、3COCH30 oC,1.5 hNOFNHCO2BnOOOH2NCO2HOetherHNAc2O/NaOAc110 oC,30 minNOO100活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用NH2MeOHCOOC6H5OHCOHNMe77%OCH3NH2OCH3HCONMe2OCH3NHCHOOCH320 minNaH62%101OPh-C-O-NNN OSCH2COOHH3CH2NBOP-Cl/Et3NCH2CONHHONH2COCH3THFNHCOCH3COOH-O-C-O-NHCOPhOHSH3CNNNNHONNNNNNPyHONH2r.t.,1h+r.t.,
47、1hr.t.,1h28(96%)4b(95%)(3)69a(94%)102 当芳胺与脂肪胺共存时，可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。A c H NC H2N H2A c2OH2NC H2N H2A c2OC H2N H AcH2NpH 4.15pH 11.25(84%)(85%)81 如芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代时，氨基的酰化则受影响而变得迟缓，可以加入浓硫酸等进行催化。HO2CNH2H2NH3COONO2pH 11.0HO2CNHAcH2NNNNCOCH3HONH2rt,1hHONHCOCH3103第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N酰化NH2ClONHCOOEtClONHC
48、OClONNCOOEt+ClCOOEtPyHNN COOEtNH2BrBrBrNHCOCH3BrBrBrAc2O/H2SO4104HNO3H2SO4NO2Fe/HClNH2(CH3CO)2ONHCOCH3ClCOCH3AlCl3NHCOCH3COCH3NH2COCH3105106氨基的保护氨基的保护氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应，在多功能基氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应，在多功能基化合物反应中常需保护化合物反应中常需保护氨基保护氨基保护胺质子化胺质子化(很少使用很少使用)酰基衍生物酰基衍生物(Acyl derivatives)(广泛使用广泛使用)酰胺酰胺(a
49、mides),-NHCO-R,包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等氨基甲酸酯氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（广泛使用）（广泛使用）烃基衍生物烃基衍生物(Hydrocarbyl derivatives)-NH2HCl;-NHR HCl烷基衍生物烷基衍生物(alkyl groups),-NH-R芳基衍生物芳基衍生物(aryl groups),-NH-Ar亚胺衍生物亚胺衍生物(Imine derivatives),-N=CRR烯胺衍生物烯胺衍生物(Enamine derivatives),NHRO杂原子衍生物杂原子衍生物(Hetero a
50、tom derivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR N-Cu,N-Zn,螯合物螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,107三、氨基的保护 氨基的保护在天然含氮化合物以及肽类的合成中具有很重要的意义。对氨基的保护可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯类衍生物以及一些易于脱去的N烃基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物碱及核苷碱基中氮的保护，而氨基甲酸酯类衍生物广泛用于肽、蛋白质合成中氨基的保护。一般的酰胺衍生物比较稳定，需用强酸或碱加热来分解，而一些肽类、核苷、氨基糖类在这样的条件下极不稳定，光学活性中心易发生消旋化，而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脱除，作为氨基酸的保护基可
