1、关注门脉高压患者的肾功能谈腹水指南的演变 内 容01门脉高压可引起肾功能受损，且导致死亡风险增加02HRS诊疗指南在临床实践指导下不断变迁03进一步强调早诊断早治疗，以期让患者获益更多2015年ICA指南解读腹水的出现是肝硬化患者进入失代偿期的标志 1.Wong F et al.Gut.2011 May 60(5)702-9.2.范开春.肝硬化腹水发生机制 J中华肝脏病杂志 2003（3）随着疾病进展，出现肾功能损伤并且逐渐加重顽固性腹水基础上出现少尿，无尿以及恶心等氮质血症时的临床表现时即为HRS，常伴黄疸，低蛋白血症、肝性脑病、无蛋白尿。急性肾损伤（AKI）是失代偿期肝硬化患者的常见并发症
2、，与预后密切相关HRS是AKI的一种特殊形式，由极度血管舒张引起，是一种功能性失常而不是实质性损伤，且是一种对扩容治疗无反应的肾前性AKIHRS为急性肾损伤的一种特殊形式Garcia Tsao,et al.Hepatology.2008门脉高压引起的内脏血管舒张是肝硬化患者肾功能损伤发生HRS的关键因素1.邵茉莉.肝硬化腹水形成机制的研究现状.世界华人消化杂志.2013.21(2)2.2.Lee_et_al-2009-Journal_of_Gastroenterology_and_Hepatology腹水形成的关键因素2门脉高压导致肾功能受损的机制1.Wong F et al.Gut.2011
3、 May 60(5)702-9.2.王吉耀,人民卫生出版社,2008.第十六章肝硬化.1AKI肾脏血管过度收缩1：GFR肾血流不足1：血流动力学 肾小球缺血 肾小球系膜收缩低血钾，肝功 ：肾小管变性坏死2AKI及HRS的发生率与肝硬化密切相关医院内肝硬化患者发生急性肾衰竭（ARF）/急性肾损伤（AKI）的流行性和分型。百分率和数目是由引用文献的患者数相加得到的1。1.Garcia-Tsao_et_al-2008-Hepatology 2.Hampel H et al.Am J Gastroenterol 2001;96:2206-2210.3.Peron JM et al.Am J Gastr
4、oenterol 2005;100:2702-2707.4.Terra C et al.Gastroenterology 2005;129:1944-1953.5.du Cheyron D et al.Intensive Care Med 2005;31:1693-1699.6.Wu CC et al.Clin Nephrol 2006;65:28-33.7.Moreau R et al.Gastroenterology 2002;122:923-930.8.Fang JT.Nephrol Dial Transplant 2008;23:1961-1969.院内肝硬化患者（1564）慢性肾衰竭
5、1%3ARF/AKI 2-619%（293/1544）肾前性3,7,868%(437/639)肾性（急性肾小管坏死，肾小球肾炎）3,7,832%(224/712)肾后性（阻塞性）750%的患者中未出现目 录01门脉高压可引起肾功能受损，且导致死亡风险增加02HRS诊疗指南在临床实践指导下不断变迁03进一步强调早诊早治，以期让患者获益更多2015年ICA指南解读HRS的诊断和治疗指南的变迁HRS诊断指南制定HRS诊断标准提出RIFLE标准确立AKIN标准沿 用 0 7 年ICA修订的HRS诊断标准确立KDIGO诊断标准更新了AKI和HRS标准199620042007201020122015ICA
6、ADQIAKINICA对HRS诊断标准进行修订EASLAASLDKDIGO沿用07年ICA修订的HRS诊断标准ICAHRS的诊断和治疗指南的变迁HRS诊断指南199620042007201020122015ICAADQIAKINICAEASLAASLDKDIGOICA制定HRS诊断标准：肾小球滤过率降低，如血清肌酐1.5mg/dL，或24小时肌酐清除率40ml/min。无休克、细菌感染及近期肾毒性药物使用史，无胃肠道液体丢失或肾脏1.Arroyo_et_al-1996-Hepatology_(Baltimore,_Md.)2.Salerno F et al.Gut 2007 56 131013
7、18HRS的诊断和治疗指南的变迁199620042007201020122015ICAADQIAKINICAEASLAASLDKDIGOICABellomo R et al.Crit Care.2004 Aug;8(4)R204-121.修订了基于尿量的RIFLE标准：即肾功能损害风险，肾损伤，肾功能衰竭，肾功能丧失和终末期肾病2.提出表现sCr动态变化的基线标准HRS诊断指南HRS的诊断和治疗指南的变迁199620042007201020122015ICAADQIAKINICAEASLAASLDKDIGOICA1.Arroyo_et_al-1996-Hepatology_(Baltimore
8、,_Md.)2.Salerno F et al.Gut 2007 56 13101318确立AKI诊断标准并进行了分期诊断：重视基线血清肌酐标准 移除血肌酐清除率 治疗不必等到感染清除 指出特利加压素是唯一可以广泛应用的血管收缩剂血肌酐清除率与简单的血清肌酐检测常规操作相比非常复杂，且并未增加肝硬化患者肾功能评估的准确性HRS诊断指南 沿用了2007年修订的ICA指南的HRS定义及诊断标准 指出特利加压素联合白蛋白应作为型HRS患者的一线治疗方案。HRS的诊断和治疗指南的变迁199620042007201020122015ICAADQIAKINICAEASLAASLDKDIGOICA1.Mth
9、ta RL et al.Crit Care.2007 11(2)R312.european association for the study of the liver J Hepatol.2010 sepHRS诊断指南HRS的诊断和治疗指南的变迁199620042007201020122015ICAADQIAKINICAEASLAASLDKDIGOICA沿用07年ICA关于HRS的诊断及分型标准 强调血管收缩药物在治疗中的重要地位 修订RIFLE和AKIN诊断标准，形成KDIGO的AKI诊断标准明确肝硬化为AKI的危险因素，并强调有风险的患者应使用血管加压素联合方案1.KDIGO clina
10、cal practice guideline for acute kidney injuryJ Kidney inter.2012.2 1-138.2.Runyon BA,et al.Hepatology.2013 Apr 57(4)1651-3HRS诊断指南AKI、HRS主要检测指标变迁ICA1996血肌酐1.5mg/dL，24小时肌酐清除率25%，6小时排尿量133mol/l(1.5mg/dl)AKIN200748小时内血肌酐0.3 mg/dl(26.5 mol/L)，或48小时内血肌酐增加基线值的1.5倍，6小时排尿量133mol/l(1.5mg/dl)AASLD2012血肌酐133mo
11、l/l(1.5mg/dl)KDIGO201248小时内血肌酐0.3 mg/dl(26.5 mol/L)，或之前7天内内血肌酐增加基线值的1.5倍，6小时排尿量0.5 ml/kg/h ICA2015？目 录01门脉高压可引起肾功能受损，且导致死亡风险增加02HRS诊疗指南在临床实践指导下不断变迁03进一步强调早诊早治，以期让患者获益更多2015年ICA指南解读Anqeli P et al.J Hepatol 2015 Apr 62(4)968-74主要更新内容提出未来展望提出新的肝硬化腹水患者AKI处理建议方案更改传统AKI诊断标准及确定SCr基线Anqeli P et al.J Hepatol
12、 2015 Apr 62(4)968-74SCr指标与肝硬化患者AKI的困扰SCr体重年龄，性别，种族肌 酐 形 成 减少肾小管分泌肌酐酸增加胆红素增高GFR被高估困扰1：SCr可受多因素影响，导致GFR可能被高估sCr 的 1.5 mg/dl(133 mol/L)固定阈值sCr 值处于值处于1.5 mg/dl(133 mol/L)通常说明通常说明 GFR 显显著降低著降低(约约30 ml/min)前几天，前几个星前几天，前几个星期期SCr?急性急性or慢性肾损伤？慢性肾损伤？肝硬化患肝硬化患者者AKI?困扰2：单值固定SCr阈值不足以诊断AKISCr的动态变化成为肝硬化患者AKI诊断的关键！
13、对AKI标准的应用提示，既往sCr诊断标准可能增加死亡风险Tsien CD,et al.Gut.2013;62(1):131-7一项非住院患者研究中发现，尽管进展期肝硬化患者中大多数的AKI发作能够恢复(AKI 分期下降)，但随访期间患者SCr 逐渐并显著升高，平均动脉压逐渐降低，与未发生AKI 的患者相比，其中期生存率也显著降低。严格的SCr基线时间窗可提高AKI诊断率更新了AIK和HRS标准沿用07年ICA修订的HRS诊断标准 许多肝硬化患者在入院前就可发展为AKI。之前的研究显示将入院前sCr值作为基线水平，AKI的诊断率高于将入院sCr值作为基线水平的AKI诊断率（47%vs.26%）
14、。Piano S,et al.J Hepatol 2013;59:482489.Fagundes C,et al.J Hepatol 2013;59:474481.Anqeli P et al.J Hepatol 2015 Apr 62(4)968-7447%26%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%入院前入院前SCr值作为基线水平值作为基线水平入院后入院后SCr值作为基线水平值作为基线水平AKI诊断率AKI诊断率ICA 2015：肝硬化患者应用严格的时间窗来确定AKI是非常重要的，ICA-AKI标准将入院前7天的sCr值作为基线值是最为理想的，但大多数情况下难以实施
15、，因此，根据以往经验，将前三个月的sCr值作为基线标准利于操作。Anqeli P et al.J Hepatol 2015 Apr 62(4)968-742015 ICA-AKI：关于肝硬化患者AKI 诊断与管理的新定义项目定义SCr 基线值在过去的3 个月内可以获得SCr 值可作为SCr 基线值。如果患者前3 个月内多次检测SCr 值，则采用入院前最近的一次作为基线值。如果不能获得患者先前的SCr 值，入院时的SCr 水平可作为基线值。AKI 定义SCr 水平在48 h 内升高0.3 mg/dl(26.5 mol/L;在前7d内SCr水平比基线值(确定或推测)升高50%AKI 分期1 期:S
16、Cr 升高0.3 mg/dl(26.5 mol/L)，或SCr 升高至1.52.0倍基线值。2 期:SCr 升高2.03.0倍基线值。3 期:SCr 升高至3.0倍基线值，或SCr 升高4.0 mg/dl(353.6mol/L)并且急性升高0.3mg/dl(26.5mol/L)，或开始RRT。AKI 进展进展:AKI 进展至较高分期和(或)需要RRT好转:AKI 恢复至较低分期治疗应答治疗应答无应答:AKI 无恢复部分应答:AKI 分期下降及SCr 降低至基线值0.3 mg/dl(26.5 mol/L)完全应答:SCr 降低至基线值0.3 mg/dl(26.5 mol/L)以内Anqeli P
17、 et al.J Hepatol 2015 Apr 62(4)968-74主要更新内容提出未来展望提出新的肝硬化腹水患者AKI处理建议方案更改传统AKI诊断标准及确定SCr基线开始治疗时SCr水平较高可影响应答率67%34%0%10%20%30%40%50%60%70%治疗时SCr1.5mg/dL，或24小时肌酐清除率40ml/min。（3）无休克、细菌感染及近期肾毒性药物使用史，无胃肠道液体丢失或肾脏液体丢失。（4）停用利尿剂并给1.5L等张盐水扩容后无持续肾功能改善（血肌酐降低到1.5mg/dL，或肌酐清除率40ml/dL）。（5）蛋白尿133mol/l(1.5mg/dl)(3)无学期肌酐
18、水平改进（水平降低至133mol/l）在应用利尿剂和白蛋白扩容两天后。白蛋白推荐剂量为每天1g/kg体重到最大100g/天。(4)无休克(5)无目前或近期肾毒性药物使用史。(6)无实质性肾脏疾病如蛋白尿500mg/天，血尿和/或超生检查提示存在异常。移除血肌酐清除率1.Arroyo_et_al-1996-Hepatology_(Baltimore,_Md.)2.Salerno F et al.Gut 2007 56 13101318治疗不必等到感染恢复ICA 2007：推荐HRS治疗新手段血管收缩剂1.Arroyo_et_al-1996-Hepatology_(Baltimore,_Md.)2
19、.Salerno F et al.Gut 2007 56 13101318A AB B肝硬化中顽固性腹水和HRS的定义和诊断标准（ICA，1996）1肝硬化中HRS的诊断，预防及治疗（ICA，2007）2引入的治疗药物：NSAIDs，氨基糖甙类，利尿剂对于HRS的新治疗手段：血管收缩剂唯一可以广泛应用的血管收缩剂：特利加压素（terlipressin）ADQI 第二次国际共识会议：为ARF诊治迈出标准化进程的第一步更新了AIK和HRS标准沿用07年ICA修订的HRS诊断标准急性肾衰竭-定义，结果措施，动物模型，液体疗法和信息技术需求：急性透析质量倡议小组(ADQI)第二次国际共识会议2.针对急
20、性肾衰竭（ARF）制定了不同的诊断标准-提高了敏感性，特异性1.修订了RIFLE标准：即肾功能损害风险，肾损伤，肾功能衰竭，肾功能丧失和终末期肾病Bellomo R et al.Crit Care.2004 Aug;8(4)R204-123.提出表现sCr动态变化的基线标准AKIN 2007：评估潜在干预及治疗策略能力沿用07年ICA修订的HRS诊断标准急性肾损伤网络（AKIN）：改善急性肾损伤结局的首倡报道AKIN诊断标准：是指由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然（48 小时以内）下降，表现为血肌酐绝对值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（达到基线值的1.
21、5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持续超过6 小时。AKI来源：ADQI和ASN,ISN,NKF及ESICM于2004年提出了急性肾损伤（AKI）这一名词，来反映ARF的整个范畴，并意识到肾功能的急剧减退经常继发于对肾脏造成损伤的功能性或结构性改变分期分期血清肌酐标准血清肌酐标准尿量标准尿量标准1期绝对升高0.3 mg/dL或相对升高50%0.5ml/kg/h（时间6h）2期相对升高200%-300%12h)3期相对升高300%或在4.0 mg/dL基础上再急性升高0.5mg/dL）少尿（24小时）或无尿12小时分期明确疾病进程，预测进展及及时干预治疗分期明确疾病进程，预测进展及及时
22、干预治疗提出了急性肾损伤（AKI）研究合作网络指导性建议这些建议对AKI患者的标准化治疗提供了垫脚石，增强设计前瞻性研究来评估潜在干预及治疗策略的能力Mthta RL et al.Crit Care.2007 11(2)R31EASL 2010：强调HRS需早诊早治EASL临床实践指南：肝硬化中腹水，自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合临床实践指南：肝硬化中腹水，自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征的处理征的处理european association for the study of the liver J Hepatol.2010 sepu 该指南沿用了2007年修订的ICA指南的HRS定义及诊断标准。
23、u 指出腹水是肝硬化中最常见的并发症，约60%的肝硬化代偿期患者在十年内会出现腹水，而肝硬化患者伴有腹水又有伴发其他并发症的高度风险性，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或者肝肾综合征。u 指出肝硬化伴腹水患者中，约20%患者出现HRS。u 建议指出：对于肝硬化患者来说，尽快诊断HRS及确定其他已知的引起肾衰竭的因素是非常重要的。u 当血肌酐增长到133mol/L(1.5mg/dl)时即可诊断为HRS，以便及早治疗。反复检测血肌酐水平有助于及早诊断。u 对于型HRS来说，一旦确诊应立即开始治疗以避免进展成为肾衰竭。u 当前最佳治疗药物为血管收缩剂，而其中研究较为广泛的是血管加压素类似物特利加压素
24、。大量研究表明特利加压素可以改善HRS 型患者的肾功能，有效率约为40-50%。建议指出，特利加压素联合白蛋白应作为型HRS患者的一线治疗方案。u 特利加压素在60-70%型HRS患者有效，但缺乏临床结果数据。AASLD 2012：强调血管收缩药物为主要治疗方案1.2012年AASLD成人肝硬化腹水处理指南更新版2.Runyon BA,et al.Hepatology.2013 Apr 57(4)1651-32012年 AASLD 成人肝硬化腹水处理指南1,2沿用07年ICA关于HRS的诊断及分型标准指出细菌感染相关引起的氮质血症或许可以成为一种额外的HRS尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白或许可
25、以作为新的诊断标志物指出许多药物治疗主要是血管收缩药物研究显示特利加压素治疗HRS，在首要终点（生存14天，且 有 两 次 血 肌 酐1.5mg/dL）具有显著的统计学意义。0102030405KDIGO-AKI 2012:明确肝硬化为AKI的危险因素，并强调有风险的患者应使用血管加压素联合方案更新了AIK和HRS标准沿用07年ICA修订的HRS诊断标准2012版KDIGO-AKI急性肾损伤诊疗指南 推荐患有血管舒缩性休克有或有AKI风险的患者应用血管加压素联合液体治疗（1C）指出由于资源有限，一旦进展成为肾衰竭，AKI在发展中国家的负担最显著，而解决发展中国家的这一状况，应该在尽早检测AKI在早期或潜在可逆转时期预防其进展为肾衰竭。明确指出肝硬化为AKI的危险因素KDIGO Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO)Acute Kidney Injury Work GroupKDIGO clinacal practice guideline for acute kidney injuryJ Kidney inter.2012.2 1-138.010203
