1、LOGO陈晨 陈建州 丁超主讲人：陈晨 081231004Contents阿尔茨海默病1细胞凋亡2凋亡机制3治疗前景4阿尔茨海默病阿尔茨海默病vAlzheimer disease,ADv俗称老年痴呆症老年痴呆症；v是老年人群中导致进行性认知功能减退障碍的最常见原因，神经元的丢失神经元的丢失是它的主要病理改变之一；v目前已知阿尔茨海默病是神经细胞凋亡神经细胞凋亡的加加速速而产生的。AD的主要病理改变的主要病理改变：大量老年斑的沉积 神经纤维纠缠神经元的变性丢失AD的发病机制的发病机制目前不明但已提出包括自由基与凋亡学说在内的多种假说细胞凋亡细胞凋亡v细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞
2、自主的有序的死亡。v细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程；v它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。细胞凋亡的分类细胞凋亡的分类Caspase 依赖性的细胞凋亡细胞凋亡Caspase 非依赖性的细胞凋亡蛋白酶蛋白酶 Caspasev是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶 v它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白蛋白天冬氨酸残基后的肽键 vcaspase负责选择性的切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。Caspase 在细胞凋亡中的功能：在细胞凋亡中的功能：
3、v一类是凋亡的起始者，包括 Caspase-2,-8,-9,-10,-11v另一类是凋亡执行者，包括 Caspase-3,-6,-7v细胞凋亡过程可分为激活期和执行期两个阶段。前期细胞应答死亡信号，起始 Caspase 活化；后期执行 Caspase 活化，执行细胞死亡程序。v研究表明，AD的神经元凋亡的具体机制可能下列因素有关:神经元细胞周期异常 凋亡相关基因表达失调 自由基损伤；同时，异常蛋白的沉积和病变部位神经元轴突、树突退化，也将最终导致神经元凋亡。1、神经元细胞周期异常持久低水平的氧持久低水平的氧化应激、脑损伤、化应激、脑损伤、淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白的过度表达的过度表达有研究表
4、明，这种异常的神经元细胞周期变化发生于AD的早期，甚至早于SP及N 的出现神经元神经元进入细胞周期引发APO2 凋亡相关基因表达失调v脑内神经元凋亡相关基因包括凋亡抑制基因凋亡诱导基因外源途径外源途径内源途径内源途径 其他其他 刺激因素刺激因素Caspase 非依赖非依赖性细胞凋亡途径性细胞凋亡途径FADD在细胞凋亡的内源途径中，细胞色素C的释放是关键步骤。而线粒体外膜通透性的改变主要受到Bcl-2 蛋白家族的调控vBcl-2家族分类：v 凋亡抑制因子Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-wv 凋亡促进因子Bax,Bak,NoxavBax表达产物能与Bcl一2一起形成一氨基二聚体，以同源二聚体或异
5、源二聚体的形式存在，阻断Bcl一2的抗凋亡活性。v研究表明，在，AD病人海马区Bcl一2表v达降低。vBcl一2Bcl-2/Bax细胞色素c释放活化caspase-9细胞凋亡3、-淀粉样蛋白(-amyloid，A)的毒性作用vA是SP的主要成分，具有细胞毒性。研究表明，AD的发病与A诱导的神经元凋亡密 相关，而A的沉积可能是所有因素导致AD的共同途径。A 可能通过以下途径诱导或促进APO的发生：1)改变Bcl-2/Bax 比值，同时激活Caspase一3，后者能引发Caspase酶链锁反应，促进活性氧(ROS)聚集，损伤细胞。2)A的生物学活性片段A25-35具有与A全长片段相同的功能，对神经
6、细胞具有毒性作用。A 5-35可通过细胞外磷脂激酶A2依赖的信号调节途径刺激ROS产物的生成，后者损伤细胞器和细胞骨架，最终导致细胞死亡。A25-35还可能通过影响PI3K/Akt信号通路导致细胞损伤。v3)造成脑内小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子(TNF-)和其他细胞毒性因子。v4)通过晚期糖基化终末产物(RAGE)受体调节自由基产物，或通过p75神经营养因子受体介导APO。v5)A肽在神经元内沉积的过程中，p53基因被激活，表达增加，诱导神经元凋亡。v6)激活糖原合成激酶3，进而导致细胞功能与代谢紊乱的恶性循环。v7)诱导Tau蛋白磷酸化，从而破坏微管的稳定性，损伤轴突转运，最后引起神经元死亡。治疗前景治疗前景v由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。新兴起：神经干细胞移植 基因治疗：RNAi诱导基因沉默免疫疗法LOGO
