1、2型糖尿病发病机制进展肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 遗传遗传高脂饮食，体力活动减少高脂饮食，体力活动减少 脂肪细胞肥大脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗脂肪组织的胰岛素抵抗FFAFFA升高升高细胞分泌异常细胞分泌异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰腺胰腺TGTG沉积，沉积，细胞凋亡细胞凋亡 脂肪肝脂肪肝肝糖异生和肝糖输出增加肝糖异生和肝糖输出增加骨骼肌骨骼肌TGTG增加增加葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降热量摄入过多而消耗减
2、少热量摄入过多而消耗减少正常个体正常个体脂肪萎缩性脂肪萎缩性糖尿病患者糖尿病患者肥胖的肥胖的糖尿病患者糖尿病患者肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者+罗格列酮罗格列酮N游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸“盗脂盗脂”VLDLN VLDL N 血糖血糖VLDL 血糖血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖血糖胰岛素增敏胰岛素增敏胰岛素敏感性正常胰岛素敏感性正常肝脏肝脏肝脏肝脏肌肉肌肉肝脏肝脏脂肪细胞脂肪细胞 分化分化皮下皮下内脏内脏肌肉肌肉肌肉肌肉Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素
3、抵抗胰岛素抵抗两者均异常两者均异常(54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常胰岛素分泌正常(28.7%)两者均不显著两者均不显著(1.5%)胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 胰岛素敏感胰岛素敏感(15.9%)Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.随访随访:7年年Pimenta W et al.JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.P*=0.001P*=0.0 1939681209823221940724P*=0.001Pimenta W et al.Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6)
4、:S33-6.Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997Normal DiabetesImpairedGlucose tolerance Bell GI,Polonsky KS.Nature.2001;414:788-791.NGTIPH0-i-IFGIFH0-i-IGT0-IFG/IGTIFG/IPHFPGPG2h7.06.17.811.15.6N-IFG-17.8(mmol/L)(mmol/L)IFG/IGT 22%I-IGT 46%I-IFG 32%IGR IFH/IPH 47%IFH 29%IPH 24%N
5、ew DM Zhaojun Yang,Wen ying Yang et al.national DM collaborative group in 1994;Chin J of Medicine 2003(83)24 2128-2131Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.横切面中位数横切面中位数(7.0%和和 7.9%)9876正常范围上限正常范围上限6.2%00369随机化分组后的年数随机化分组后的年数1218传统治疗组传统治疗组强化治疗组强化治疗组7.4%6.6%8.4
6、%7.5%8.7%8.1%HbA1c中位数中位数(%)6-3动物胰岛素动物胰岛素双胍类双胍类纯化胰岛素纯化胰岛素人胰岛素和人胰岛素和半合成胰岛半合成胰岛素素磺脲类磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲醋磺己脲醋磺己脲格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲LisproGlargineAspart-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 阿卡波唐阿卡波唐 米格列醇米格列醇噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮匹格列酮匹格列酮胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1 （GLP1）氯茴苯酸类（苯甲酸氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）衍生物）瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍1920s1950s1960s
7、1970s1980s1990s2000s新一代磺酰脲类Glimepiride (格列美脲)（1）动物试验与格列本脲（优降糖）相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖ATP钾通道上的不同受体：glimepiride只结合65kDa蛋白受体 其他SU结合140kDa蛋白受体（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，诺和龙。1、性质非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物与一36kDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分（SUR已被克隆，为一177kDa蛋白）作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节剂体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素体内
8、增加血浆胰岛素水平，降低血糖促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/minCoates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.80
9、0.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)nmol/L进餐进餐瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点3636KDKD磺脲类结合位点磺脲类结合位点140140KD KD 去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADPCaCa+瑞格列奈与二甲双胍联合应用瑞格列奈与二甲双胍联合应用M.Barone理想的胰岛素促分泌剂理想的胰岛素促分泌剂氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性质可与磺脲类受体（SUR）短暂结合刺激胰岛素分泌，并降低血糖作用较磺脲类及Repaglinide为快，持续时间较短2型糖尿病动
10、物模型 A-4166与格列本脲相比不引起持久的低血糖长期治疗效果较佳SUR1/Kir6.2胰岛胰岛细胞细胞/神经元神经元SUR2A/Kir6.2心脏心脏/骨骼肌骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌非血管平滑肌Kahn.SE.Am J Med,2000;108suppl6a:2s-8sKahn.SE.Am J Med,2000;108suppl6a:2s-8sGlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30InsulinAspartGlyThrGluPh
11、eTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛常规人胰岛素素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持并保持24小时良好血糖控制小时良好血糖控制（1）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(m
12、U/l)(pmol/l)60030001002004005000204060801000600120018002400060001.00.5次数患者年次数患者年72%P=0.001 诺和锐诺和锐可溶性可溶性人胰岛素人胰岛素常规人胰岛素常规人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间峰值时间=80120 分分峰值时间峰值时间=4050 分分毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGl
13、uGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)ThrMondayTuesdayWednesdayTimeGlucose concentration(mmol/l)-5.00.05.010.015.020.012:00 am4:00 am8:00 am12:00 pm4:00 pm8:00 pm12:00 am标准差均数=x100Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-20.016824765423100168247654231001
14、682476542310016824765423100168247654231001682476542310016824765423100168247654231001682476542310时间(小时)葡萄糖输注率(mg/kg/min)NPH 胰岛素insulin glargineinsulin detemirp 0.001p 0.001CV(%)(葡萄糖输注率 AUC024)Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-20.01020304050607080NPH 胰岛素InsulinglargineInsulindetemir睡前insulin detemir
15、+餐时短效人胰岛素(n=491)睡前 NPH insulin+餐时短效人胰岛素(n=256)3 周入选随机化6 个月Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36.6个月多中心，开放随机平行研究。入选747位1型糖尿病患者研究在11个国家的92个中心进行CGMS 监测(n=99)CGMS 监测(n=39)CGMS 观测值(mmol/l)109876020.000.0002.0004.0008.0006.0022.00时间NPH 胰岛素Insulin detemirRussell-Jones D et al.Clinical
16、Therapeutics 2004;26:724-36平均血糖1801621441261080(mg/dl)Time2520151050(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00Patient 1 NPH 胰岛素Patient 2 Insulin detemir2520151050(mmol/l)06:0008:0010:0012:0014:0016:0018:0020:0022:0000:0002:0004:0006:00CGMS 观测值Russell-Jones D et al.Clin
17、ical Therapeutics 2004;26:724-36血糖血糖450360270180900(mg/dl)45036027018090(mg/dl)CGMS 观测值Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36321平均血糖波动01261418226210时间（小时）Insulin detemirNPH 胰岛素白天夜间54361801836(mmol/l)(mg/dl)MondayTuesdayWednesday类胰高糖素肽-1，GLP-11、性质为天然肠道激素相当于胰高糖素7-36氨基酸可刺激胰岛细胞分泌胰岛素需
18、注射有效（i.v,s/c,滴注）血中半衰期短，迅速被酶灭活2、对2型糖尿病可促进胰岛素分泌可改善i.v葡萄糖第1时相胰岛素分泌可降低餐前及餐后血糖可用来作细胞功能试验，效力较Glucagon为大副作用较小3、GLP-1类似物GLP-1分子加以改造，保护其免受酶灭活可加强效力，延长作用时间，有治疗应用前景4、GLP-1基因转入肌母细胞将GLP-1基因转入肌母细胞可表达分泌抗酶的GLP-1半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代谢传 统 注 射 器 笔 形 注 射 器 高 科 技 电 子 给 药 器 胰岛素注射系统的发展胰岛素注射系统的发展 1922年1985年1999年表达生产胰岛素的基因表达生产胰岛素的基因关闭肝细胞特有的基因表达关闭肝细胞特有的基因表达
