1、l出血 是血管内血液，进入周围组织皮肤粘膜下器官间隙或周围环境的一种征象，可因外伤感染组织坏死，血管破裂引起，临床表现以皮肤粘膜出血或关节腔内脏出血为主（包括呕血、便血、血尿等）。出血性疾病是以全身或局限性、自发性或轻伤后出血难止为基本特征。l紫癜 是皮肤粘膜出血的常见体症，出血点直径在3-5，直径5 为瘀斑，片状出血伴皮肤隆起为血肿。按习惯，将瘀点及瘀斑均归入广义的紫癜。紫癜除常见于造血系统疾病之外，也可见于血管损害性疾病、重型感染性疾病、毒物或药物中毒等引起的疾病。根据临床出血特征可大致归为两大类l一是以皮肤粘膜出血为突出表现的，主要为血管和血小板异常引起的疾病；l二是以关节血肿、内脏出血
2、为突出表现的，主要为凝血系统异常引起的疾病。正常止血依赖于：血管（收缩、内皮细胞）血小板 凝血、抗凝系统（因子）纤溶系统（栓子转归）生理性止血的三个时相生理性止血的三个时相：血管收缩血管收缩（contraction）血小板止血栓形成血小板止血栓形成 （white thrombus）纤维蛋白凝块形成和维持纤维蛋白凝块形成和维持（fibrin clot）生理性正常止血生理性正常止血l血管的止血作用表现在 血管收缩 血小板激活 凝血系统激活 局部血粘度增高l在正常血循环中，血小板依层流作用沿着毛细血管内壁排列，不但不与内皮细胞表面或其他细胞发生作用，而且能维持其完整性。血小板第一相聚集 是可逆反应，
3、当血管受损时血小板膜糖蛋白b经vWF介导迅速粘附于暴露的胶原纤维，激活的血小板其膜上的糖蛋白b/a经纤维蛋白原介导发生相互粘附（即聚集）。血小板第二相聚集 是不可逆反应，来自损伤的血管内皮细胞二磷酸腺苷(ADP)和已形成的微量凝血酶，可继续强有力地激活血小板，并使其发生释放反应，血小板致密颗粒中的物质ADP、5-HT、抗纤溶酶、PF4、vWF凝血酶敏感蛋白等许多物质可明显的加速血小板的聚集变性，形成白色血栓，构成初期止血的屏障。l血小板释出和激活许多促凝物质参与血液凝固反应，血小板的膜磷脂表面提供凝血反应场所，激活的血小板暴露出因子a、a的特异性表面受体，由此增加了这些因子的局部浓度，加速凝血
4、酶原的激活，因子a、a也结合于血小板受体上，加速凝血酶（a)形成，a又进一步使血小板聚集。血小板释出的TXA2、5-HT收缩血管，血小板收缩蛋白可使纤维蛋白网收缩，使血栓更为坚固，止血更加彻底。l在生理条件下，凝血因子一般处于无活性状态。血管损伤后，内皮下组织暴露，立即从内源和外源两个途径启动凝血，最后进入共同途径。l1.血液凝血活酶形成期l2.凝血酶形成期l3.纤维蛋白形成期 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFEC血小板在生理性止血过程中站中心位置：血小板在生理性止血过程中站中心位
5、置：WHYWHY？Platelet adhesion,secretion&aggregation:Adhesion&von Willebrand Factor(vWF);Triggers of plt aggregation:ADP(RC)Collagen(EC)Thrombin(coagulation cascade)ADP TXA2&PAF(plt secretion)快速及时止血中作用最突出快速及时止血中作用最突出 对血管、凝血、纤溶都有调节作用对血管、凝血、纤溶都有调节作用 生理性正常止血生理性正常止血GpI b GpIIb/IIIaadhesionaggregation vWF FV
6、III EndotheliumTM生理性正常止血生理性正常止血第一步第一步1 1 血管损伤（成纤维细胞，内皮细胞）释放的组织因子与血液相互作用血管损伤（成纤维细胞，内皮细胞）释放的组织因子与血液相互作用2 2 组织因子和血循环中痕量组织因子和血循环中痕量FVIIaFVIIa之间形成复合物之间形成复合物3 FVIIa3 FVIIa-TF-TF复合物激活因子复合物激活因子IXIX和和X X4 4 在正反馈中，产生因子在正反馈中，产生因子Xa,IXaXa,IXa和少量的因子和少量的因子VIIaVIIa以及少量的以及少量的FVIIaFVIIa-TF-TF复合复合物物5 5 在在Ca+Ca+，磷脂和因子
7、，磷脂和因子VIIIaVIIIa存在下，因子存在下，因子IXaIXa激活因子激活因子X X第二步第二步在在Ca+Ca+，磷脂和因子，磷脂和因子VaVa存在下，因子存在下，因子XaXa使凝血酶原转变成凝血酶使凝血酶原转变成凝血酶第三步第三步1 1 凝血酶降解纤维蛋白原形成纤维蛋白，通过因子凝血酶降解纤维蛋白原形成纤维蛋白，通过因子XIIIaXIIIa予以交联予以交联2 2 通过凝血酶激活通过凝血酶激活FXIFXI的途径而形成的的途径而形成的FXIaFXIa可生成额外的可生成额外的FIXaFIXa以维持血液凝以维持血液凝固，即便通过固，即便通过FVII-TFFVII-TF始动的凝血被完全抑制后，也
8、不影响上述过程。始动的凝血被完全抑制后，也不影响上述过程。生理性正常止血生理性正常止血如果从凝血系统角度分析：如果从凝血系统角度分析：凝血因子分类凝血因子分类一一 Vit E 依赖性因子（依赖性因子（II、VII、IX、X、PS、PC）丝氨酸蛋白酶家族；与离子结合改变构型；丝氨酸蛋白酶家族；与离子结合改变构型；N端含特殊残基（端含特殊残基（Gla-r羧基谷氨酸）羧基谷氨酸）二二 对对Thrombin敏感因子（敏感因子（I、V、VIII、XIII、XI）凝血酶对其有酶解作用凝血酶对其有酶解作用三三 接触因子（接触因子（XI、XII、前激肽释放酶、高分子激肽原）、前激肽释放酶、高分子激肽原）参与内
9、源性凝血途径接触相激活参与内源性凝血途径接触相激活凝血系统凝血系统FXa凝血因子的止血机制凝血因子的止血机制 传统理论传统理论FXa凝血系统凝血系统凝血因子的止血机制凝血因子的止血机制 现代理论现代理论凝血系统凝血系统内源性凝血途径内源性凝血途径 外源性凝血途径外源性凝血途径 共同凝血途径共同凝血途径接触激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa组织因子PLFVIIaTFPITFPICa2+PLFVIIIaAT-IIIFXCa2-PLAT-IIIFIIFIIaFg Fm FXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III凝血凝血/抗凝过程示意图抗凝过程示意图FXaFV
10、a抗凝血系统抗凝血系统PC/PS 抗凝系统的作用抗凝系统的作用（一）细胞抗凝作用（一）细胞抗凝作用 体内单核体内单核-吞噬细胞系统和肝细胞对进吞噬细胞系统和肝细胞对进入血液的促凝物质和被激活的凝血（抗凝血）入血液的促凝物质和被激活的凝血（抗凝血）蛋白进行吞噬、清除、摄取或灭活蛋白进行吞噬、清除、摄取或灭活（二）体液抗凝作用（二）体液抗凝作用AT IIIaaaaa_TFPITF-a aPSAPCaa-抗凝血系统抗凝血系统FIBRNOLYSIS CASCADEFibrin clotPromotion:tPA uPA Plasmin(ogen)Inhibition:PAI(PAI-1)2-AP TA
11、FI(i.e.2-MG)(soluble)Fibrinogen(Thrombin)Fibrin monomersFPA,FPBFDP(insoluble)FX FVtPAuPAVn+PAI-1PlasminogenPlasmin2-APTAFIa纤溶系统纤溶系统纤维蛋白（原）降解纤维蛋白（原）降解机制机制 FPA，FPB 凝血酶凝血酶 FXIII 纤维蛋白原纤维蛋白原 非交联纤维蛋白非交联纤维蛋白 交联纤维蛋白交联纤维蛋白 A极附属物极附属物 A极附属物极附属物 极附属物多聚体极附属物多聚体 （A、B、C、H）B1-42 B15-42 D-D二聚体二聚体 X，Y，D，E X,Y,D,E r-r
12、二聚体二聚体 X,Y,D,E 纤溶酶FDPD-DD-D二聚体二聚体纤溶系统纤溶系统检验项目检验项目一、血管壁检测一、血管壁检测毛细血管抵抗力试验（束臂试验）毛细血管抵抗力试验（束臂试验）原理原理 手臂局部加压，使静脉血流受阻，给毛细血管以手臂局部加压，使静脉血流受阻，给毛细血管以负荷，检查一定范围内新出现的出血点数来估计血管壁负荷，检查一定范围内新出现的出血点数来估计血管壁的完整性及脆性的完整性及脆性参考值参考值正常人，男性正常人，男性5 5个出血点，女性个出血点，女性1010个出血点。个出血点。出血点数出血点数1010个为阳性。个为阳性。意义意义遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜、维生遗
13、传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜、维生素素C C或或D D缺乏症、血小板减少或增多症等缺乏症、血小板减少或增多症等出血时间测定（测定器法）出血时间测定（测定器法）原理原理 在一定条件下，将皮肤毛细血管刺破后，血液自动在一定条件下，将皮肤毛细血管刺破后，血液自动 流出到自然停止所需的时间。其长短受血小板数量流出到自然停止所需的时间。其长短受血小板数量 和功能以及毛细血管的通透性和脆性的影响，与凝血和功能以及毛细血管的通透性和脆性的影响，与凝血 因子的关系较小因子的关系较小参考值参考值 （6.92.1）min 超过超过9min 9min 为异常为异常意义意义 延长延长 血小板明显减少；血小板明
14、显减少；血小板无力症和巨大血小板综合症；血小板无力症和巨大血小板综合症；凝血因子的缺乏（凝血因子的缺乏（DICDIC）；）；血管异常遗传性出血性毛细血管扩张症；血管异常遗传性出血性毛细血管扩张症；药物药物 缩短缩短 血栓前状态或血栓性疾病；妊高症；糖尿病等血栓前状态或血栓性疾病；妊高症；糖尿病等血管性血友病因子抗原测定血管性血友病因子抗原测定原理原理 火箭电泳法火箭电泳法参考值参考值 94.1%32.5%意义意义 减低减低 VwdVwd 增高增高 血栓性疾病血栓性疾病 肾病急性肾炎、肾病综合症肾病急性肾炎、肾病综合症 其他其他 妊高症、糖尿病妊高症、糖尿病血小板测定血小板测定血小板相关免疫球蛋
15、白测定（血小板相关免疫球蛋白测定（ELISA）参考值参考值 PAIgG 078.8ng/107血小板血小板 PAIgA 02.0ng/107血小板血小板 PAIgM 07.0ng/107血小板血小板 意义意义 1.ITP患者增高患者增高 2.经肾上腺皮质激素治疗后的经肾上腺皮质激素治疗后的ITP PAIgG 降低，复降低，复 发患者的发患者的PAIgG 增高增高 3.同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜、药同种免疫性血小板减少性紫癜、输血后紫癜、药 物血小板减少紫癜、恶性淋巴瘤等物血小板减少紫癜、恶性淋巴瘤等 血小板黏附试验血小板黏附试验原理原理 血小板具有黏附于损伤的血管表面或异物表面血小
16、板具有黏附于损伤的血管表面或异物表面的特性。当一定量血液与一定表面积的异物接触后，的特性。当一定量血液与一定表面积的异物接触后，既有一定数量的血小板黏附于异物表面上，测定黏附既有一定数量的血小板黏附于异物表面上，测定黏附前与黏附后血小板总数的百分率。前与黏附后血小板总数的百分率。参考值参考值意义意义 增高增高 血液高凝状态和血栓性疾病血液高凝状态和血栓性疾病 减低减低 血小板无力症，血管性血友病，巨大血小板血小板无力症，血管性血友病，巨大血小板 综合症，骨髓增生异常综合症，纤维蛋白原综合症，骨髓增生异常综合症，纤维蛋白原 血症等血症等血小板聚集试验（比浊法）血小板聚集试验（比浊法）原理原理 在
17、特定的连续搅拌下，在在特定的连续搅拌下，在PRP中加入诱导剂时，中加入诱导剂时，由于血小板发生聚集，悬液的浊度发生相应的改由于血小板发生聚集，悬液的浊度发生相应的改 变，透光度增加。变，透光度增加。参考值参考值意义意义 减低减低 血小板无力症，巨大血小板综合症血小板无力症，巨大血小板综合症 无纤维蛋白原血症，尿毒症，肝硬化等无纤维蛋白原血症，尿毒症，肝硬化等 增高增高 血液高凝状态和血栓性疾病血液高凝状态和血栓性疾病 凝血因子测定凝血时间测定凝血时间测定 静脉血离体发生凝固所需要的时间反映静脉血离体发生凝固所需要的时间反映 内源性凝血系统的功能状态内源性凝血系统的功能状态参考值：参考值：普通试
18、管法为普通试管法为6-126-12分钟，硅管法为分钟，硅管法为15-3215-32分钟分钟意义意义 延长见于延长见于VIIIVIII、IXIX、XIXI明显减少，血友病明显减少，血友病 V V、X X和纤维蛋白原缺乏，肝病和纤维蛋白原缺乏，肝病 口服抗口服抗 凝剂凝剂 应用肝素等应用肝素等 缩短缩短 血液高凝状态，血栓性疾病血液高凝状态，血栓性疾病活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间 APTTAPTT实验是在抗凝的贫血小板血浆中，加实验是在抗凝的贫血小板血浆中，加入足够量的活化接触因子激活剂（如白陶土）入足够量的活化接触因子激活剂（如白陶土）和部分凝血活酶（代替血小板磷脂），再加钙和部分凝
19、血活酶（代替血小板磷脂），再加钙以满足内源凝血的全部条件，以满足内源凝血的全部条件，APTTAPTT测试内源测试内源性凝血中主要凝血因子性凝血中主要凝血因子、和共同凝血和共同凝血途径中凝血酶原、纤维蛋白源、因子途径中凝血酶原、纤维蛋白源、因子、的的水平。水平。参考值为参考值为32-4332-43秒秒凝血酶原酶凝血酶原酶X aXVIII aPIIXaVIIIX aVV aIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白APTT试验试验白陶土白陶土磷磷 脂脂XIIXII aXIXIaIXaIXX酶酶PI筛查实验筛查实验原理原理筛查实验筛查实验操操 作作 程程 序序筛查实验筛查实验 影响影响APTTA
20、PTT结果的可能因素结果的可能因素检测前检测前：标本收集：（抗凝剂与血浆的比例）标本收集：（抗凝剂与血浆的比例）标本运送和保存（试剂）的时间和温度；标本运送和保存（试剂）的时间和温度；血浆中血浆中FVIIIFVIII的水平，可能还有纤维蛋白原和其它的的水平，可能还有纤维蛋白原和其它的急性相蛋白水平；急性相蛋白水平；狼疮抗凝物和其它特殊的凝血因子抑制物的存在。狼疮抗凝物和其它特殊的凝血因子抑制物的存在。检测中检测中：激活剂类别，如，鞣花酸，硅藻土激活剂类别，如，鞣花酸，硅藻土,硅硅APTTAPTT试剂中试剂中磷脂的组成及来源磷脂的组成及来源测定凝固时间终点的仪器类型。测定凝固时间终点的仪器类型。
21、筛查实验筛查实验PTPT作为血液凝固的筛选试验作为血液凝固的筛选试验PTPT是应用广泛的血液凝固总的筛选试验。是应用广泛的血液凝固总的筛选试验。PTPT试剂试剂:含有氯化钙的组织因子与磷脂含有氯化钙的组织因子与磷脂凝固终点记录原理同凝固终点记录原理同APTTAPTTPTPT范围范围10-1410-14秒秒37370.1ml血浆血浆+0.1ml预先温育的凝血活酶预先温育的凝血活酶孵育孵育3 3分钟分钟记录凝固所需要时间记录凝固所需要时间 筛查实验筛查实验血浆凝血酶原时间（血浆凝血酶原时间（PTPT）操操 作作 程程 序序筛查实验筛查实验PT试验试验兔脑粉兔脑粉（凝血活酶）（凝血活酶）VIIVII
22、 a TF凝血酶原酶凝血酶原酶XV aVPIX aX aII a XIII IIXIII a 纤维蛋白纤维蛋白原原稳定纤维蛋白凝块稳定纤维蛋白凝块纤维蛋白纤维蛋白筛查实验筛查实验原理原理-时间（秒）时间（秒）-比率比率 依试剂和临床要求而定依试剂和临床要求而定-%-%-INRINR-INR:PTINR:PT结果的标准化结果的标准化筛查实验筛查实验平平 均均 正正 常常 的的 PT（秒）（秒）患患 者者 PT（秒）（秒）INR:()ISI国际标准化（正常化）比率国际标准化（正常化）比率International Normalized RatioISI:国际敏感指数国际敏感指数 Internati
23、onal Sensitivity Index筛查实验筛查实验平平 均均 正正 常常 的的 PT（秒）（秒）患患 者者 PT（秒）（秒）INR:()ISI国际标准化（正常化）比率国际标准化（正常化）比率International Normalized RatioISI:国际敏感指数国际敏感指数 International Sensitivity Index筛查实验筛查实验影响影响PTPT结果的因素结果的因素:同同APTTAPTT，此外：，此外：PTPT试验对于外源性凝血途径和共同途径的凝血试验对于外源性凝血途径和共同途径的凝血异常是敏感的，但对凝血途径的接触相凝血因子异常是敏感的，但对凝血途径的
24、接触相凝血因子FXIFXI（大约（大约50%50%的病人异常出血）和的病人异常出血）和FIXFIX，FVIIIFVIII严严重出血疾病不敏感。重出血疾病不敏感。筛查实验筛查实验检查凝血第三阶段的实验1.增高：高凝状态，如糖尿病伴血管病变、急性心肌梗死、脑血管病变、口服避孕药、妊娠、及妊娠高血压综合症、深静脉血栓形成、动脉粥样硬化、高脂血症、等。亦见于急性传染病、急性感染、肾小球疾病活动期、放射治疗后、烧伤、休克、外科大手术后、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤等。2.减少：见于DIC消耗性低凝血期及纤溶期、原发性纤维蛋白溶解症、重症肝炎、肝硬化、重度贫血、低（无）纤维蛋白原血症、筛查实验筛查实验操作程序操
25、作程序筛查实验筛查实验lFIB增高（血栓前状态或血栓性疾病必检项目）：脑血栓、心肌梗塞lFIB减少：1.肝脏疾病：慢性肝炎、肝硬化 2.诊断的重要筛选实验 3.溶栓治疗的监测 4.原发性FIB缺乏症、纤溶性亢进、恶贫及肺、甲状腺、子宫、前列腺手术l参考值：筛查实验筛查实验抗凝血功能检测抗凝血功能检测血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶III活性测定活性测定 采用发色底物发：受检血浆中加入过量的凝血酶，采用发色底物发：受检血浆中加入过量的凝血酶，使使AT-III与凝血酶形成与凝血酶形成1：1复合物。剩余的凝血酶作用与复合物。剩余的凝血酶作用与发色底物，释出显色基团。显色深浅与发色底物，释出显色基团。显色深浅
26、与AT-III活性呈负相活性呈负相关。关。参考值参考值 108.5%5.3%意义意义 增高增高 血友病、口服抗凝剂、应用黄体酮血友病、口服抗凝剂、应用黄体酮 减低减低 先天性和获得性先天性和获得性AT-III缺乏症、缺乏症、DIC、血栓前、血栓前状态和血栓性疾病状态和血栓性疾病 蛋白蛋白C活性测定活性测定原理原理 采用发色底物法，受检血浆中加入特异激活剂，采用发色底物法，受检血浆中加入特异激活剂，至至PC转变为活化转变为活化PC（APC）后作用于发色底物，）后作用于发色底物，释放产色基团，其深浅与释放产色基团，其深浅与APC呈线性关系。呈线性关系。参考值参考值 100.2%13.18%13.1
27、8%意义意义 减低减低 先天性或获得性先天性或获得性PCPC缺乏症，缺乏症，DICDIC，肝脏疾，肝脏疾病，口服抗凝剂等病，口服抗凝剂等血浆游离蛋白血浆游离蛋白S测定测定原理原理 采用凝固法，受检血浆中加入采用凝固法，受检血浆中加入PS基质血浆，基质血浆，PS可可 促进活化促进活化PC对因子的对因子的Va的抑制作用，纤维蛋白形的抑制作用，纤维蛋白形 成所需时间与受检血浆中成所需时间与受检血浆中FPS呈正相关呈正相关参考值参考值 100.9%29.1%29.1%意义意义 减低见于先天性和获得性减低见于先天性和获得性PSPS缺乏症，肝病，口服缺乏症，肝病，口服 抗凝剂等抗凝剂等纤维蛋白溶解检测纤维
28、蛋白溶解检测血浆凝血酶时间测定血浆凝血酶时间测定原理原理 受检血浆中加入标准化的凝血酶溶液后，在凝血受检血浆中加入标准化的凝血酶溶液后，在凝血酶酶一期止血缺陷的筛检试验是BT和BPC，主要反映毛细血管壁通透性、脆性或血小板数量、质量异常所致的出血。二期止血缺陷筛检试验是APTT和PT主要反映凝血因子缺乏或体内产生病理性抗凝物质所致的出血。大多筛检试验在有轻度出血倾向时呈阴性，要注意有临床症状和体征，即使某些筛检试验阴性也不能完全排除出血性疾病：以往有异常出血史而筛检试验异常，可确信有凝血异常；疑有出血史而筛检试验异常的患者，很可能有凝血疾病；疑有出血史而筛检阴性，在手术前或有出血危险时，应作进
29、一步检测；筛检正常，可能有轻度凝血异常；须记住的是，常用的筛检试验不能检出缺乏因子的患者2.血小板计数（BPC)BPC与出血之间的关系：BPC减少，不一定出血（如轻型ITP);BPC正常，也可严重出血；在急性白血病中，BPC降低，严重出血可能性越大，BPC20109/L时，可大出血；再生障碍性贫血，有时BPC 5109/L时才大出血。一般认为，BPC 50109/L时，外科手术过度出血的危险性下降。血小板增多也可伴出血，有鉴于骨髓增生性疾病，但此时可发生血栓形成3.出血时间，血小板计数正常出血时间，血小板计数正常 出正常人出正常人外，多见于单纯血管壁缺陷性的血管性外，多见于单纯血管壁缺陷性的血
30、管性紫癜，如过敏性、单纯性、遗传性出血紫癜，如过敏性、单纯性、遗传性出血性毛细血管扩张征。性毛细血管扩张征。4.出血时间延长出血时间延长l血栓前状态不是一种单独的疾病，血栓前状态不是一种单独的疾病，也不是一组疾病的总称，它是涵也不是一组疾病的总称，它是涵盖了血栓形成三大要素，即血管盖了血栓形成三大要素，即血管因素、血液成份和血液流变学的因素、血液成份和血液流变学的病理生理改变，是机体处于一种病理生理改变，是机体处于一种最接近血栓形成的状态。最接近血栓形成的状态。一 易发血栓前状态的因素l血栓前状态有关原发性因素都属于生理性抗凝和纤溶活性物质的缺陷，继发性因素及其血栓前状态的病例生理改变如下:糖
31、尿病肝素诱导的血小板减少症肥胖呼吸窘迫综合症老年人血小板异常血小板异常原发性血小板增多症及其它骨髓增生性疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿其它易栓症产科意外人工心脏瓣膜、血管纤溶酶原激活抑制物过多其他其他血栓性血小板减少性紫癜异常纤溶酶原症口服避孕药高粘滞性凝血因子缺陷妊娠妇女红细胞增多症异常纤维蛋白原血症肾病综合症同型半光氨酸血症活化蛋白C抵抗狼疮抗凝物血管炎蛋白S缺陷恶性病变手术后阶段蛋白C缺陷凝血或纤溶异常凝血或纤溶异常髋关节固定术肝素辅因子缺陷高脂血症流变学和血管异常流变学和血管异常抗凝血酶缺陷态有关因素继发性血栓前状原发性血栓前状态有关因素 1.血管血栓形成因素 完整、正常的血管内批示生理抗
32、血栓作用的有了保障。由于血管炎、人造血管、瓣膜等对内皮的破坏、血小板的激活产物（如血栓烷A2、5羟色氨、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、转化生长因子和白三烯B4等）以及血小板在内皮表面的附着，极易损伤血管内皮和进一步激活凝血，形成纤维蛋白，造成血栓。2.血栓前流变学异常 血栓前状态与血栓前流变学异常有关 3.血栓前血液成份的异常 血液成份中血小板是血栓形成中至关重要的因素，血小板致密颗粒释放ADP、5羟色胺促使血小板进一步聚集，并释放抗纤溶酶；而颗粒释放的血小板第4因子可使血管内皮表面的凝血酶灭活过程减慢，血栓致敏蛋白和纤连蛋白则促进血小板在内皮表面的粘附和聚集作用；同时，活化血小板释放的
33、多种凝血因子和VW因子则直接参与凝血。l恶性病变、妊娠、口服避孕药对提高凝血活性是肯定的，很多情形下，这些因素可使机体处在慢性弥散性血管内凝血状态，肾脏病变对止血血栓影响是多方面的，其中对血管内皮损伤、免疫复合物激活血小板及肾小球病变提高纤维蛋白原浓度和降低抗凝血酶、纤溶酶活性则表现血栓形成。l肥胖及老年由于脂蛋白代谢紊乱，血管功能减退同时伴有抗凝作用的降低，如前列环素水平下降，内皮细胞表面组织纤溶酶原激活物、尿激酶样纤溶酶原激活物和纤溶酶原受体表达减低，硫酸肝素葡糖胺聚糖和血栓调节蛋白的减少，使血栓在脑血管和肾静脉中形成的机会大大增加。1 1 血管内皮检测l血浆内皮素-1测定 血栓前状态时明
34、显升高，可超过正常人的10倍l血浆6-酮-前列腺素F1 该值的下降在血栓前状态是常见的，表现出抑制血小板活性能力的降低，花生四烯酸代谢的紊乱l血浆血栓调节蛋白 由于TM主要存在于内皮细胞表面，血浆中浓度很低，一旦血浆水平升高，则提示内皮损伤明显，是血栓前状态的重要指标。l血浆VW因子测定 vWF是内皮细胞和巨核细胞合成和释放的大分子糖蛋白，血浆vWF水平与动脉血栓形成高度相关，与血浆纤维蛋白原水平一同被认为是正常人群或高危人群动脉血栓形成的监测指标，且具流行病学调研价值。只是纤维蛋白原含量测定波动较大，影响因素较多，单一检查以选VW因子监测为好。l血浆血小板球蛋白和血小板第4因子测定 血小板球
35、蛋白和血小板第4因子都是血小板 a颗粒内的两种特异性蛋白质，在血小板激活后，大量释放入血。测定血浆TG或PF4对血小板体内激活的评价很重要。l血小板表面P-选择素测定 即a颗粒膜蛋白-140测定，血小板a颗粒。膜蛋白-140是血小板激活后在膜上表达出来的选择素家族中的一员，除介导细胞粘附外，主要反映血小板在体内激活的重要指标。l纤维蛋白原测定 纤维蛋白原是止血血栓领域中被最先了解的一个蛋白，目前认为其血浆含量水平与血栓，尤其是动脉血栓形成高度相关，在血栓前状态恶性肿瘤等情况时，Fg含量可成倍增加。纤维蛋白原的增高不仅提供凝血系统以高水平的凝血因子，而且是介导了学小扳的粘附聚集，更重要的是，由于
36、肿瘤细胞自主分泌纤维蛋白溶解系统的某些成份，当Fg大量存在时，又可影响纤溶酶、纤溶酶原激活物及其抑制物的活性，而导致凝血、纤溶、血小板等多方面的活性改变，在肿瘤等血栓前状态基础病变存在的条件下，Fg监测具有全面了解止血血栓病理生理改变的作用。l凝血因子促凝活性测定 在大量凝血因子促凝活性测定中，因子、测定价值最高。血栓前状态使可单独或同时升高。若两种促凝活性增高，则与凝血活性全面增高有较大的性惯性。l血浆组织因子测定 组织因子是组织中广泛存在而唯独不存在于正常血液之中的凝血因子。在肿瘤等慢性DIC状态下引起的血栓前状态中TF升高是明显的。l血浆凝血酶原片段1和2测定 F1+2是凝血酶原经凝血因
37、子a、a、Ca2+及磷脂组成的凝血酶原酶复合物酶切割转变成凝血酶时释放出的一个片断，它不仅反映了体内血浆凝血酶的生成量，也反映出凝血因子a等的活性，因此，是非常重要的高凝活性和凝血酶生成的分子标志物。l可溶性纤维蛋白单体复合物 在凝血酶作用下，纤维蛋白原释放出肽A和B后，形成的纤维蛋白单体Fb、Fb可自行聚集成能溶于尿素溶液的SFMC。其水平的增高是较特异的凝血酶活性增高的指标，不仅在动脉血栓和血管病变发生时可增高，而且在凝血活性升高的潜在因素存在时就可明显增高，如严重感染、白血病、肿瘤广泛性转移。l纤维蛋白肽A测定 FPA是由纤维蛋白原a（A)链中第1-16氨基酸残疾组成的小肽，它是反映凝血
38、酶生成和活性的间接指标。在血栓前状态、血栓性疾病（心肌梗死、脑更斯、深静脉血栓形成、肺梗死、肾病综合症、SLE、转移性肿瘤等）和DIC时，血浆FPA增高。l活化的蛋白C抵抗试验 本试验根据活化蛋白C可与凝血酶a第506号精氨酸位点结合，进而切割F a,造成正常的活化部分凝血活酶时间延长，来设计活化蛋白C抵抗试验。l血浆组织纤溶酶原激活物和型纤溶酶原激活物抑制物检测 血栓前状态所表现的tPA和PAI-1改变不是单纯的升高或下降，主要是两者相对正常情况的平衡失调。l血浆凝血酶-抗凝血酶复合物测定 单独测定血浆中凝血酶的量是困难的，但只要血浆中存在一定量的抗凝血酶，后者可以1：1的方式与凝血酶结合，
39、从而灭活凝血酶，起到抗凝作用。存在易发血栓前状态的因素时，至少导致局部小血管血栓或体内较广泛的凝血激活后才会明显升高。l血浆2抗纤溶酶测定 2抗纤溶酶测定也称2 纤溶酶抑制物，是肝脏合成的一种丝氨酸蛋白酶先天性2抗纤溶酶缺乏或增多症是极少见的，当肝脏病变或因纤溶酶大量激活时，2抗纤溶酶可由于生成减少或消耗而发生获得性缺乏。血栓前状态时，更多的是活性明显增高，这并不说明2 AP增高导致了纤溶活性的抑制，而是机体本身纤溶活性较低，没有出现应有的纤溶酶激活，从而导致抗纤溶酶活性的相对过剩。因此，血浆2 AP活性测定已被国外越来越多地用来衡量机体的潜在纤溶活性和对纤溶系统的激活反应，其敏感性可达到和超
40、过对血浆纤溶酶-抗纤溶酶复合物的检测，其评价总体纤溶活性的特异性高于优球蛋白溶解时间和纤维蛋白降解产物测定。l纤溶酶-抗纤溶酶复合物测定 纤溶酶的生成标志着纤溶系统活性亢进，先溶酶以诞生成绩可与2抗纤溶酶按1：1比理结合生成PAP，因此血浆PAP水平增高反应纤溶酶活性的增强。PAP血浆水平升高见于血栓前状态、血栓性疾病和DIC等。1 血栓前状态的确定 划分的主要标准是 高度危险性，实在病例生理改变的基础上，又表现出血管内皮、血小板、凝血、抗凝和纤溶各类检测中均有相符的实验室指标改变 中度危险性，在病理生理改变的基础上有血管内皮、血小板、凝血、抗凝和纤溶五类检测中任和两类检验项目中，某个指标的符
41、合 一般相关性仅表现为与基础病理生理改变相吻合的一个类别实验室检查中的某个检验指标相符PAPPAP增高增高tPAtPA减低或减低或PAIPAI增高增高2 2-AP:A-AP:A增高增高TATTAT增高增高PLGPLG增高增高TFTF增高增高AT:AAT:A降低降低PAgTPAgT增高增高F F1+2 1+2 或或FPAFPA增高增高SFMCSFMC增高增高FgFg含量增高含量增高GMP140GMP140含量增高含量增高PF4PF4或或TGTG增高增高PTPT缩短缩短TMTM抗原或抗原或ET-1ET-1增高增高vWFvWF抗原增高抗原增高APTT APTT 或或ACTACT时间缩短时间缩短特异试
42、验特异试验常用试验常用试验筛选试验筛选试验l在确定血栓前状态后，一般认为应介入适当的防治，例如在高血脂、原发性高血压、糖尿病等原发病治疗的同时，加用联合抗凝治疗。l本节讨论的主要是指获得性因素改变所致的血栓前状态，它不同于先天性、原发性的止血血栓病变，目前获得性血栓前状态已具备了防治的条件，根据血栓形成的不同危险程度，在积极治疗原发病的同时，可按照以下三个原则阻断血栓形成的进展。l对处于这一阶段的血栓前状态患者，不仅应考虑形成静脉血栓的可能，还要注意急性动脉血栓形成的危险性。因此可用华法令全面抑制维生素K依赖的凝血因子活性，l通过检查因子促凝活性的降低来证实其抗凝作；用低分子量肝素、重组突变型
43、人因子a、虱抗凝蛋白、抗胰酶等抑制凝血酶的生成和凝血因子a的活性。l通过检测F1+2水平的下降和因子促凝活性下降来证实治疗效果；用水蛭素或P-pack来阻止纤维蛋白的形成。l通过检查血浆纤维蛋白肽A浓度的恢复正常来证实药物作用的存在；用阿司匹林、双嘧达莫、噻氟吡啶、葡聚糖和血小板膜糖蛋白b/a抗体或7E3-Fab来抑制血小板聚集和激活。l通过血小板计数上升、血小板表面GMP-140和糖蛋白b/a表达的降低来证实治疗的可靠性。上述方案的联合使用效果是肯定的，但需严格的选择敏感的实验室指标监护，这方面工作还有待进一步的研究、积累经验。l这部分血栓前状态患者，较常见的血栓性病变为静脉血栓，一般考虑单
44、独使用Warfarin或低分子量肝素，其有效性反应在凝血因子促凝活性的明显下降（50%）和活化的部分凝血活酶时间延长至正常值的1.5倍。但监测是必不可少的，其要求血浆凝血酶元时间的国际标准化比值（INR)在2.0-3.0或APTT不超过正常值的2.5倍。必须注意上述检查均需在用药的当天采血，必要时每隔4-6小时重复一次。必须指出，严格的实验室监护，仍将有5%左右的患者会发生程度不同的出血。l目前部分人认为这部分患者可以在积极治疗原发病的同时，采取实验室止血指标随访而不介入积极的抗凝治疗。另一部分人认为可用阿司匹林、n-3脂肪酸防止血小板过度激活和聚集，这种治疗的好处是无需实验室监护，但这类动物模型中的抗血栓形成作用在人体内是否存在，还需积累资料。
