1、第第3 3章章 外源性化学物质的体内过程外源性化学物质的体内过程v外源性化学物质与机体接触后在体内经历吸收、分外源性化学物质与机体接触后在体内经历吸收、分布、生物转化和排泄四个基本过程。布、生物转化和排泄四个基本过程。v其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的一其中吸收、分布和排泄是原物质在体内生物膜的一侧转向另一侧的过程，合称侧转向另一侧的过程，合称跨膜转运跨膜转运（生物转运，（生物转运，biaotranspotationbiaotranspotation）；生物转化和排泄是使进入）；生物转化和排泄是使进入体内原物质减少的过程，合称体内原物质减少的过程，合称消除消除（elimination
2、elimination）。）。v有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的毒有害外源性化学物质的体内过程影响其对机体的毒性作用。性作用。v研究毒物体内过程的学科称为研究毒物体内过程的学科称为毒物代谢动力学毒物代谢动力学（毒（毒动学，动学，toxicokineticstoxicokinetics）。）。第第3 3章章 外源性化学物质的体内过程外源性化学物质的体内过程v1 1 生物转运生物转运（transporttransport）v2 2 吸收（吸收（absorptionabsorption）v3 3 分布（分布（distributiondistribution）v4 4 生物转化生物转化v5
3、5 排泄（排泄（excretionexcretion）v6 6 毒物动力学（毒物动力学（toxicokineticstoxicokinetics）1 1 生物转运生物转运v生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。生物膜是细胞膜、细胞器膜和细胞间质膜的总称。v其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖其基本结构由脂质双层和镶嵌的蛋白质及少量的糖组成的流动性膜结构。组成的流动性膜结构。v生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生生物膜的功能包括：隔离、屏障功能；作为重要生化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。化反应和生命现象的场所；内外物质的交换。v1.1 被动转运被动转运（passiv
4、e transport,down hill passive transport,down hill transporttransport）v1.2 1.2 主动转运主动转运（positive transportpositive transport）1.1 被动转运被动转运v被动转运被动转运：指药物借生物膜两侧的浓度差或电势差：指药物借生物膜两侧的浓度差或电势差由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜由膜浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的一类跨膜转运方式。转运方式。v其特点有：其特点有：只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；只由膜浓度高侧向浓度低侧转运；不耗能；不耗能；转运速率与膜两侧的浓度或电势差成
5、正转运速率与膜两侧的浓度或电势差成正比。转运形式有：比。转运形式有：v1.1.1 1.1.1 简单扩散简单扩散(simple diffusion)(simple diffusion)v1.1.2 1.1.2 滤过滤过（filtrationfiltration）v1.1.3 1.1.3 易化扩散易化扩散（facilitated diffusiionfacilitated diffusiion）1.1.1 1.1.1 简单扩散简单扩散v简单扩散简单扩散(脂溶扩散脂溶扩散,lipid diffusion),lipid diffusion)：指物质借指物质借其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最
6、其脂溶性穿过脂质生物膜的被动转运过程。它是最重要的转运形式。重要的转运形式。v转运速率符合转运速率符合FickFick定律：定律：R R=KAKA(c c1 1c c2 2)/)/d dvR R扩散速率扩散速率vKK扩散常数扩散常数vA-A-膜面积膜面积v(c c1 1c c2 2)-)-膜两侧浓度差膜两侧浓度差vdd膜厚度膜厚度影响转运的因素影响转运的因素v转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还转运速率除与膜两侧的物质浓度有关外，还取决于体液的取决于体液的pHpH、物质本身的脂溶性和极性。、物质本身的脂溶性和极性。v可用可用Handerson-HasselbalchHanderson-Has
7、selbalch公式来解释。公式来解释。Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式v以弱酸性药物为例以弱酸性药物为例：当当pH=pKapH=pKa时，时，AA-=HA=HA()log10pHpKaApKapHHAAHAHAKaHAHAHA logApHpKaHAHanderson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式说明公式说明 v、pKapKa为弱酸、弱碱性物质溶液在为弱酸、弱碱性物质溶液在5050解离时溶解离时溶液的液的pHpH值。值。v、体液的、体液的pHpH或物质的或物质的pKapKa以算术值增减时，以算
8、术值增减时，解离解离型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故型与非解离型物质浓度比值以指数的形式变化。故体液体液pHpH的微小变化会明显影响物质的转运速度及平的微小变化会明显影响物质的转运速度及平衡时膜两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的办衡时膜两侧的物毒浓度。如用碱化血液和尿液的办法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细法来解救弱酸性毒物中毒，就是利用该原理降低细胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。胞内的毒物浓度和促进毒物的排泄。v、弱酸性物质在生物膜碱侧（、弱酸性物质在生物膜碱侧（pHpH高侧），易解离，高侧），易解离，不易向酸侧（不易向酸侧（pHpH低侧）转运。否则相反。低侧）转运。
9、否则相反。v、转运达到平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度、转运达到平衡时，弱酸性物质在膜碱侧的浓度较高。否则相反。较高。否则相反。1.1.2 1.1.2 滤过滤过 v滤过滤过（水溶扩散，（水溶扩散，aqueous diffusion,aqueous diffusion,膜孔膜孔扩散）扩散）:指物质经膜水溶性孔道的被动扩散。指物质经膜水溶性孔道的被动扩散。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。如水、乙醇、尿素、甘油等的转运。v其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影其转运速率受物质的水溶性、分子大小的影响。响。1.1.1.1.易化扩散易化扩散 v易化扩散易化扩散（载体扩散）：指在特殊载体的帮（载体扩散）：
10、指在特殊载体的帮助下进行的被动转运。助下进行的被动转运。v是被动载体转运，具有速率高、受载体功能是被动载体转运，具有速率高、受载体功能影响和具有竞争抑制现象。影响和具有竞争抑制现象。v如葡萄糖、氨基酸等的转运。如葡萄糖、氨基酸等的转运。1.2 1.2 主动转运主动转运 v主动转运主动转运：指在膜的帮助下所进行的耗能转运。：指在膜的帮助下所进行的耗能转运。v特点：特点：耗能耗能;可由低浓度一侧向高浓度一侧转可由低浓度一侧向高浓度一侧转运运;转运速率亦取决于细胞膜的功能。转运速率亦取决于细胞膜的功能。v2.1 2.1 膜泵转运膜泵转运：在膜载体在膜载体(泵泵)的帮助下进行的主的帮助下进行的主动转运
11、。动转运。v2.2 2.2 出胞（胞吐）、入胞（胞饮）作用出胞（胞吐）、入胞（胞饮）作用：指依细胞指依细胞膜的变形及断裂运动进行的跨膜转运。是大分子及膜的变形及断裂运动进行的跨膜转运。是大分子及颗粒物质的转运方式。颗粒物质的转运方式。载体转运r1的特点r2v特异性；特异性；v可逆性；可逆性；v饱和性；饱和性；v竞争抑制现象。竞争抑制现象。2 2 吸收吸收v2.1 2.1 概念：吸收概念：吸收指外源性化学物质从接触部指外源性化学物质从接触部位进入血液循环的过程。位进入血液循环的过程。v吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度吸收的量和速度直接影响活性物作用的强度和时间。和时间。v2.2 2.2 吸
12、收途径吸收途径v2.3 2.3 影响吸收的因素影响吸收的因素2.2 2.2 吸收途径吸收途径v消化道消化道：口腔粘膜：口腔粘膜血液；血液；胃肠粘膜胃肠粘膜肝脏肝脏血液；血液；直肠、肛门粘膜直肠、肛门粘膜血液。血液。v呼吸道呼吸道：v皮肤皮肤：v注射部位：注射部位：v生殖道粘膜：生殖道粘膜：2.3 2.3 影响吸收的因素影响吸收的因素v化学物质的理化因素（化学物质的理化因素（MWMW，pKapKa，形状等）；，形状等）；v化学物质的剂型；化学物质的剂型；v化学物质浸入机体的途径；化学物质浸入机体的途径；v化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、化学物质接触机体局部的生理生化环境（血流量、组织
13、的机能状态、组织的机能状态、体液的体液的pHpH等）；等）；v首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食首过效应（首过消除，第一关卡效应）：指饮食进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前，进入胃肠道后，化学物质吸收进入血液循环之前，被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的被胃肠粘膜细胞及肝细胞分解，使进入血液循环的量减少量减少。3 3 分布分布v3.1 3.1 概念：分布概念：分布指化合物随血液转运到各组指化合物随血液转运到各组织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和织器官的过程。它影响靶器官的生物效应和毒性。毒性。v3.2 3.2 化学物质化学物质与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合v3.3
14、 3.3 影响分布的因素影响分布的因素3.2 3.2 化学物质化学物质与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合v化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。化学物质与血浆蛋白的结合是体内过程的中间环节。v3.2.1 3.2.1 特点特点v3.2.2 3.2.2 结合率结合率：血浆蛋白结合率是指血浆蛋白结合率是指某一化合物在某一化合物在血浆血浆中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。中与血浆蛋白结合的量与血浆中总量之比。v3.2.3 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化与血浆蛋白结合后活性的变化v3.2.4 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义与血浆蛋白结合的意义3.2.1 3.2.1 特点特点v特异性：
15、特异性：化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。化合物只能与其特异性血浆蛋白结合。多数化合物与血浆白蛋白结合。多数化合物与血浆白蛋白结合。v可逆性可逆性:化合物可从结合的蛋白上游离下来。结化合物可从结合的蛋白上游离下来。结合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。合与游离的速度取决于血浆中游离的化合物浓度。v饱和性饱和性:因血浆中能与某一化合物结合的特异性因血浆中能与某一化合物结合的特异性蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超过其蛋白蛋白量一定，当进入血液的化合物浓度超过其蛋白浓度时，化合物与其蛋白结合即达到饱和，随着化浓度时，化合物与其蛋白结合即达到饱和，随着化合物进入血液的增多，游离药物浓度也不
16、断增高。合物进入血液的增多，游离药物浓度也不断增高。v竞争抑制现象：竞争抑制现象：当有两种或两种以上化合物能与当有两种或两种以上化合物能与同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合同一种血浆蛋白结合时，各化合物的血浆蛋白结合率将降低，游离化合物浓度增加。率将降低，游离化合物浓度增加。3.2.3 3.2.3 与血浆蛋白结合后活性的变化与血浆蛋白结合后活性的变化v暂时失去生理活性；暂时失去生理活性；v一般不能进行跨膜转运；一般不能进行跨膜转运；v不被代谢。不被代谢。3.2.4 3.2.4 与血浆蛋白结合的意义与血浆蛋白结合的意义v化合物在血中形成临时贮库，延长化合物化合物在血中形成临时贮库，延长
17、化合物作用的时间。血浆蛋白结合率越高，其作用作用的时间。血浆蛋白结合率越高，其作用越明显。越明显。v两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合两种或两种以上能与同种蛋白结合的化合物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率物同时进入人体时，各化合物的蛋白结合率均降低，作用增强，贮库作用减弱，作用时均降低，作用增强，贮库作用减弱，作用时间缩短。间缩短。3.3 3.3 影响分布的因素影响分布的因素v与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的与血浆蛋白结合率，影响化合物分布到靶器官的浓度和速度；浓度和速度；v化合物的理化特性，如化合物的理化特性，如pKapKa，影响膜两侧的分布，影响膜两侧的分布浓度和跨膜速度；
18、浓度和跨膜速度；v体液的体液的pHpH，影响膜两侧的分布浓度和速度；，影响膜两侧的分布浓度和速度；v化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量；化合物与组织的亲和力，影响化合物的分布量；如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。如铅对骨的亲和力高，而最终在其中浓度高。v组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在组织脏器的血流量和生物膜屏障，影响化合物在该脏器的分布速度。该脏器的分布速度。血脑屏障模式图血脑屏障模式图a.a.血血-脑屏障；脑屏障；b.b.血血-脑脊液屏障；脑脊液屏障；c.c.脑脊液脑脊液-脑屏脑屏障障;AS.;AS.星状胶质细胞；星状胶质细胞；N.N.神经元；神经元；CSF.CSF.
19、脑脊液脑脊液胎盘屏障胎盘屏障4 4 生物转化生物转化v生物转化生物转化（biotransformationbiotransformation）是指外源化）是指外源化学物质在机体内经过多种酶和非酶催化的代学物质在机体内经过多种酶和非酶催化的代谢转化过程。谢转化过程。v该过程是使进入体内的物质转变成新物质。该过程是使进入体内的物质转变成新物质。v4.1 4.1 生物转化概述生物转化概述v4.2 4.2 相反应相反应v4.3 4.3 相反应相反应v4.4 4.4 毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏4.1 4.1 生物转化概述生物转化概述v4.1.1 4.1.1 生物
20、转化的意义生物转化的意义v4.1.2 4.1.2 毒物代谢酶的基本特征毒物代谢酶的基本特征v4.1.3 4.1.3 毒物代谢酶的分布毒物代谢酶的分布4.1.1 4.1.1 生物转化的意义生物转化的意义v4.1.1.1 4.1.1.1 反应类型：反应类型：v相反应：相反应：原物质氧化、还原、水解，可使毒物分子暴露或原物质氧化、还原、水解，可使毒物分子暴露或增加功能团。增加功能团。v相反应相反应：原物质与机体内生性物质结合，可增加水溶性。：原物质与机体内生性物质结合，可增加水溶性。v4.1.1.2 4.1.1.2 生物活性发生变化：生物活性发生变化：v活性降低活性降低：是多数物质转化后的结果。：是
21、多数物质转化后的结果。v活性增加活性增加：是少数物质转化后的结果。其产物类型有：是少数物质转化后的结果。其产物类型有：亲电亲电子剂子剂（苯并芘（苯并芘 、2-2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴 的羟化分别转化为环氧化物的羟化分别转化为环氧化物和和N-N-羟基羟基-乙酰氨基芴乙酰氨基芴 ）；）；自由基自由基（百草枯、硝基呋喃妥英（百草枯、硝基呋喃妥英的还原反应）的还原反应）；亲核剂亲核剂（苦杏仁苷的代谢物（苦杏仁苷的代谢物-氰化物）；氰化物）；氧氧化还原剂化还原剂（硝酸盐代谢物亚硝酸盐）。（硝酸盐代谢物亚硝酸盐）。4.1.2 4.1.2 毒物代谢酶的基本特征毒物代谢酶的基本特征v结构酶与诱导酶：结构酶与诱
22、导酶：结构酶为无刺激物存在时结构酶为无刺激物存在时持续少量表达；诱导酶为在诱导剂的刺激下持续少量表达；诱导酶为在诱导剂的刺激下表达与合成。表达与合成。v酶的多态性：酶的多态性：同分子但氨基酸序列及构象不同分子但氨基酸序列及构象不同，功能也不同。因此酶的命名以一级氨基同，功能也不同。因此酶的命名以一级氨基酸序列建立较为合适。酸序列建立较为合适。v酶催化反应的选择性：酶催化反应的选择性：酶对化学物质的催化酶对化学物质的催化具有立体构想选择性。具有立体构想选择性。4.1.3 4.1.3 毒物代谢酶的分布毒物代谢酶的分布v组织器官分布：组织器官分布：肝是酶分布的主要器官，其肝是酶分布的主要器官，其次为
23、皮肤、肺、鼻粘膜、眼及胃肠道，再次次为皮肤、肺、鼻粘膜、眼及胃肠道，再次是肾、肾上腺、胰、脾、心脏、大脑、睾丸是肾、肾上腺、胰、脾、心脏、大脑、睾丸卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、林巴卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、林巴细胞及大动脉。细胞及大动脉。v细胞内分布：细胞内分布：主要分布在内质网的微粒体和主要分布在内质网的微粒体和胞浆，其次是线粒体、溶酶体和细胞核。胞浆，其次是线粒体、溶酶体和细胞核。4.2 4.2 相反应相反应v4.2.1 4.2.1 氧化作用氧化作用v4.2.2 4.2.2 还原作用还原作用v4.2.3 4.2.3 水解作用水解作用4.2.1 4.2.1 氧化作用氧化作用v4
24、.2.1.1 4.2.1.1 细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系v4.2.1.2 4.2.1.2 微粒体黄素单加氧酶微粒体黄素单加氧酶v4.2.1.3 4.2.1.3 醇醛酮氧化醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化还原系统和胺氧化v4.2.1.4 4.2.1.4 过氧化物酶依赖性的共氧化反应过氧化物酶依赖性的共氧化反应4.2.1.1 4.2.1.1 细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系v组成组成v催化机制催化机制v催化反应类型催化反应类型组成组成v该酶系又称微粒体混合功能酶系该酶系又称微粒体混合功能酶系（microsomal mixed functon oxidase,MFOmicr
25、osomal mixed functon oxidase,MFO）或单加氧酶（或单加氧酶（mono-oxygenasemono-oxygenase）。）。v其由三部分组成：血红素蛋白类（细胞色素其由三部分组成：血红素蛋白类（细胞色素P-450P-450和细胞色素和细胞色素b b5 5）、黄素蛋白类（）、黄素蛋白类（NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶和细胞色素还原酶和细胞色素b b5 5还原酶）还原酶）和磷脂类。和磷脂类。催化机制催化机制1 1v氧化型细胞色素氧化型细胞色素P-450P-450（FeFe3+3+）先与）先与RHRH结合形成结合形成一种复合物；一种复
26、合物；v在在NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶作用下，由还原酶作用下，由NADPHNADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞色素提供一个电子使其转变为还原型细胞色素P-450P-450（FeFe2+2+）复合物；）复合物；v复合物和一个分子氧结合成含氧复合物；复合物和一个分子氧结合成含氧复合物；v含氧复合物再加上一个质子（含氧复合物再加上一个质子（H H+）和由）和由NADPH-NADPH-细细胞色素胞色素P-450P-450还原酶或由细胞色素还原酶或由细胞色素b b5 5提供的第二个电提供的第二个电子，转变成子，转变成FeFe2+2+OOHOOH复合物；复合物
27、；v第二个质子的加入使第二个质子的加入使FeFe2+2+OOHOOH复合物裂解形成水和复合物裂解形成水和FeFe3+3+O O复合物；复合物；催化机制催化机制2 2vFeFe3+3+O O复合物将氧原子转移到底物，生成复合物将氧原子转移到底物，生成ROHROH，并提供一个电子，使其中的，并提供一个电子，使其中的O2O2活化；活化；v释放释放ROHROH产物，产物，P-450P-450（FeFe2+2+）转变为）转变为P-P-450450（FeFe3+3+）。）。v注意：注意：细胞色素细胞色素P-450P-450的氧化机制还有一些副的氧化机制还有一些副反应，若催化循环在不同步骤中断，则可分反应，
28、若催化循环在不同步骤中断，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成别产生单电子还原、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和其他过氧化物。过氧化氢和其他过氧化物。催化反应类型催化反应类型v脂肪族和芳香族的羟化（脂肪族和芳香族的羟化（hydroxylation of an aliphatic hydroxylation of an aliphatic or aromatic carbonor aromatic carbon）v双键的环氧化（双键的环氧化（epoxidation of double bondepoxidation of double bond）v杂原子（杂原子（S-S-，N-N-，I-I
29、-）氧化和）氧化和N-N-羟化（羟化（heteroatom heteroatom oxygenation and N-hydroxylationoxygenation and N-hydroxylation）v杂原子（杂原子（O-O-，S-S-，N-N-）脱烷基（）脱烷基（heteroatom dealkylationheteroatom dealkylation）v氧化基团转移（氧化基团转移（oxidative group transferoxidative group transfer）v酯裂解（酯裂解（cleavage of esterscleavage of esters）v脱氢（脱氢
30、（dehydrogenationdehydrogenation）脂肪族和芳香族的羟化脂肪族和芳香族的羟化v也称碳羟化反应。也称碳羟化反应。v脂肪族在体内往往是末端的或倒数第二个碳脂肪族在体内往往是末端的或倒数第二个碳原子被氧化成羟基。如八甲磷末位甲基羟化原子被氧化成羟基。如八甲磷末位甲基羟化成成N-N-羟基八甲磷（活性较八甲磷强羟基八甲磷（活性较八甲磷强1010倍）。倍）。v多数芳香族毒物被羟化成酚类。如苯胺可氧多数芳香族毒物被羟化成酚类。如苯胺可氧化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。双键的环氧化双键的环氧化v双键的芳香族和烯烃类毒物被氧化时，常形成环氧双键的芳
31、香族和烯烃类毒物被氧化时，常形成环氧化中间产物，其不稳定而重排成酚类。化中间产物，其不稳定而重排成酚类。v如果苯环上有卤素取代或多环芳烃进行环氧化时，如果苯环上有卤素取代或多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。许多环氧化物是亲电则能形成较稳定的环氧化物。许多环氧化物是亲电子剂，活性高于母体。子剂，活性高于母体。v环氧化的过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的环氧化的过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的与与GSHGSH反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷胱甘肽胱甘肽S-S-转移酶催化的结合反应。如苯并芘在转移酶催化的结合反应。如苯并芘在P-P-45
32、0450酶系的氧化下和环氧化物水化酶的作用下生成酶系的氧化下和环氧化物水化酶的作用下生成5050余种终产物。余种终产物。杂原子（杂原子（S-S-，N-N-，I-I-）氧化和）氧化和N-N-羟化羟化v含硫醚键（含硫醚键（-C-S-C-C-S-C-）的有机磷类物质如内吸）的有机磷类物质如内吸磷，可在微粒含黄素单加氧酶（磷，可在微粒含黄素单加氧酶（MFOMFO）的催化）的催化下进行下进行S-S-氧化反应，转化为亚砜或砜，使活氧化反应，转化为亚砜或砜，使活性增强。性增强。v芳香胺类物质，可在其氨基上进行芳香胺类物质，可在其氨基上进行 N-N-羟化成羟化成羟氨基物质，往往使活性增强。如苯胺可羟羟氨基物质
33、，往往使活性增强。如苯胺可羟化成化成N-N-羟基苯胺，后者可使血红蛋白氧化成羟基苯胺，后者可使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白。高铁血红蛋白。杂原子（杂原子（O-O-，S-S-，N-N-）脱烷基）脱烷基vO O、S S、N N原子上有烷基的物质，可以发生脱烷原子上有烷基的物质，可以发生脱烷基反应。基反应。v这些反应过程是先使烷基氧化为羟烷基化合这些反应过程是先使烷基氧化为羟烷基化合物，后者进一步分解脱烷基而产生醛或酮。物，后者进一步分解脱烷基而产生醛或酮。v如二甲基亚硝胺通过如二甲基亚硝胺通过P-450P-450的催化作用，进行的催化作用，进行N-N-脱烷基反应，进一步产生亲电子剂脱烷基反应，进一步
34、产生亲电子剂CHCH3+3+（碳宾离子），可使（碳宾离子），可使DNADNA发生烷化作用而致癌、发生烷化作用而致癌、致突变。致突变。氧化基团转移氧化基团转移v该反应是经该反应是经P-450P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。氧化脱卤素作用。v如苯丙胺经如苯丙胺经P-450P-450催化氧化脱氨生产苯丙酮，催化氧化脱氨生产苯丙酮，释放出氨。释放出氨。v氧化脱氨作用也可由单胺氧化酶（氧化脱氨作用也可由单胺氧化酶（MAOMAO）催化。）催化。v有机磷类的对硫磷经氧化脱硫后形成对氧磷，有机磷类的对硫磷经氧化脱硫后形成对氧磷，其较母体的活性增强。其较母体的活性增
35、强。酯裂解酯裂解vP-450P-450可催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成可催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成的中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫的中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。代磷酸。vP-450P-450可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醛。可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醛。v酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇。酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇。脱氢脱氢vP-450P-450也催化许多化合物的脱氢反应。如：也催化许多化合物的脱氢反应。如：v尼古丁的脱氢反应。尼古丁的脱氢反应。v对乙酰氨基酚的脱氢反应，其产物对乙酰氨基酚的脱氢反应，其产物N-N-乙酰苯乙酰苯醌亚胺具有肝毒性。醌亚胺
36、具有肝毒性。4.2.1.2 4.2.1.2 微粒体黄素单加氧酶微粒体黄素单加氧酶v主要组织分布：肝、肾、肺。主要组织分布：肝、肾、肺。v催化反应特点：氧化多种毒物的亲核性氮、催化反应特点：氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子，而不能在碳位上催化氧化反硫和磷杂原子，而不能在碳位上催化氧化反应。需要黄素腺嘌呤二核苷酸（应。需要黄素腺嘌呤二核苷酸（FADFAD）作为辅）作为辅酶，需酶，需NADPHNADPH和和O O2 2参与。参与。v催化机制：见催化机制：见P55P55图图3-43-4（X X为底物）。为底物）。v物种差异与组织差异：共表达有物种差异与组织差异：共表达有5 5种不同的种不同的FMO
37、FMO。4.2.1.3 4.2.1.3 醇醛酮氧化醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化还原系统和胺氧化v醇脱氢酶醇脱氢酶v乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶v二氢二醇脱氢酶二氢二醇脱氢酶v钼水解酶钼水解酶v单胺氧化酶、二胺氧化酶单胺氧化酶、二胺氧化酶醇脱氢酶醇脱氢酶vADHADH是一种位于胞浆的含锌酶，分布于肝（主要）、肾、肺是一种位于胞浆的含锌酶，分布于肝（主要）、肾、肺及胃粘膜。及胃粘膜。vADHADH由由4040个亚单位组成的二聚体蛋白质，其表达有个亚单位组成的二聚体蛋白质，其表达有6 6个不同的个不同的基因位点而分（基因位点而分（ADHADH1 1-ADH-ADH6 6）。）。v依分子不同分类：依分子不同分
38、类：v型：型：ADHADH1 1、ADHADH2 2、ADHADH3 3 三种同功酶。主要存在于肝和肾三种同功酶。主要存在于肝和肾上腺；催化短链脂肪醇氧化。上腺；催化短链脂肪醇氧化。v型：为型：为ADHADH4 4 。主要存在于肝，胃中量少；催化长链脂肪。主要存在于肝，胃中量少；催化长链脂肪醇和芳香醇的氧化。醇和芳香醇的氧化。v型：为型：为ADHADH5 5 。存在于全身组织；可分解包括甲醛在内的。存在于全身组织；可分解包括甲醛在内的多种毒物？多种毒物？v型：为型：为ADHADH6 6 。主要存在于胃上部，肝中无表达；可使乙。主要存在于胃上部，肝中无表达；可使乙醇转变为乙醛，灭活维生素醇转变为
39、乙醛，灭活维生素A A。乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶vALDHALDH以以NADNAD+为辅助因子将醛类氧化为羧酸。为辅助因子将醛类氧化为羧酸。v该类酶具有酯酶的活性。该类酶具有酯酶的活性。v该类酶具有多态性，已鉴定有该类酶具有多态性，已鉴定有1212种种ALDHALDH。如。如黄种人中许多人饮酒后出现红晕综合征，即黄种人中许多人饮酒后出现红晕综合征，即是是ALDHALDH活性低而使乙醛迅速堆积所致。活性低而使乙醛迅速堆积所致。钼水解酶钼水解酶v为含钼的醛氧化酶和黄素脱氢酶为含钼的醛氧化酶和黄素脱氢酶/黄素氧化酶黄素氧化酶（XD/XOXD/XO）。）。v其底物不被其底物不被P-450P-450催化。催
40、化。v醛氧化酶能氧化包括吡咯、吡啶、嘧啶、嘌醛氧化酶能氧化包括吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、喋啶及碘离子在内的许多取代基团。呤、喋啶及碘离子在内的许多取代基团。v由该酶催化的反应需要无氧条件或还原性底由该酶催化的反应需要无氧条件或还原性底物存在。物存在。单胺氧化酶、二胺氧化酶单胺氧化酶、二胺氧化酶v单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）：存在于线粒体中，它能：存在于线粒体中，它能将胺类氧化成醛和氨。将胺类氧化成醛和氨。vMAOMAO有有A A、B B两种，两种，MAO-AMAO-A主要氧化主要氧化5-5-羟色胺、羟色胺、儿茶酚胺类和萘心胺的脱烷基代谢物。儿茶酚胺类和萘心胺的脱烷基代谢物。MAO-BM
41、AO-B主要氧化主要氧化-苯乙胺和苄胺。苯乙胺和苄胺。v二胺氧化酶：二胺氧化酶：存在于胞浆中，是含铜离子的存在于胞浆中，是含铜离子的磷酸吡多醛依赖的酶类，分布于肝、肾、小磷酸吡多醛依赖的酶类，分布于肝、肾、小肠和胎盘，可氧化组胺和简单的烷基二胺。肠和胎盘，可氧化组胺和简单的烷基二胺。4.2.1.4 4.2.1.4 过氧化物酶依赖性的共氧化反应过氧化物酶依赖性的共氧化反应v其是包括氢过氧化物的还原和其它底物氧化其是包括氢过氧化物的还原和其它底物氧化生成脂质氢过氧化物的反应。如：生成脂质氢过氧化物的反应。如：v前列腺素前列腺素H H 的合成（的合成（P57P57）；）；v氨基比林的氨基比林的N-N
42、-脱甲基反应；脱甲基反应；v对乙酰氨基酚的脱氢反应；对乙酰氨基酚的脱氢反应；v苯并芘的羟化反应；苯并芘的羟化反应；v7 7，8-8-二氢二醇苯并芘的环氧化；二氢二醇苯并芘的环氧化；v黄曲霉素黄曲霉素B B1 1的的8 8，9-9-环氧化。环氧化。4.2.2 4.2.2 还原作用还原作用v哺乳动物组织内活性较低，而肠道菌群内活性较高。哺乳动物组织内活性较低，而肠道菌群内活性较高。v4.2.2.1 4.2.2.1 硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原v4.2.2.2 4.2.2.2 羰基还原羰基还原v4.2.2.3 4.2.2.3 二硫化物、硫氧化物和二硫化物、硫氧化物和N-N-氧化物还原氧化物还原v4.
43、2.2.4 4.2.2.4 醌还原醌还原v4.2.2.5 4.2.2.5 脱卤反应脱卤反应4.2.2.1 4.2.2.1 硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原v其是经细菌和肝脏细胞色素其是经细菌和肝脏细胞色素P-450P-450和和NADPHNADPH醌氧化还醌氧化还原酶的催化反应。原酶的催化反应。v在某些情况下，醛氧化酶也参与该反应。在某些情况下，醛氧化酶也参与该反应。v该反应需要该反应需要NADPHNADPH参与，可被氧抑制（肠道下段无参与，可被氧抑制（肠道下段无氧条件适合该反应）。氧条件适合该反应）。v如二硝基甲苯经肝脏如二硝基甲苯经肝脏P-450P-450氧化后与葡萄糖醛酸结氧化后与葡萄糖醛酸
44、结合排入肠道，其被细菌催化其硝基还原成胺，并被合排入肠道，其被细菌催化其硝基还原成胺，并被-葡萄糖苷酶水解重吸收进入赶脏。其中氨基由葡萄糖苷酶水解重吸收进入赶脏。其中氨基由P-450P-450催化催化N-N-羟化，并可乙酰化或与硫酸结合。这羟化，并可乙酰化或与硫酸结合。这些结合物可裂解成高度反应性的氮宾离子，而攻击些结合物可裂解成高度反应性的氮宾离子，而攻击DNADNA，引起肝细胞突变或癌变。，引起肝细胞突变或癌变。4.2.2.2 4.2.2.2 羰基还原羰基还原v羰基还原酶是单链结构依赖羰基还原酶是单链结构依赖NADPHNADPH的酶。的酶。v可经醇脱氢酶和羰基还原酶催化醛类还原成可经醇脱氢
45、酶和羰基还原酶催化醛类还原成伯醇、酮类还原成仲醇。如：氟哌啶醇、己伯醇、酮类还原成仲醇。如：氟哌啶醇、己酮可可碱、乙酰苯磺环乙胺、柔红霉素、依酮可可碱、乙酰苯磺环乙胺、柔红霉素、依他尼酸、华法林、甲萘醌、他尼酸、华法林、甲萘醌、4-4-硝基苯乙酮等硝基苯乙酮等的还原反应。的还原反应。4.2.2.3 4.2.2.3 二硫化物、硫氧化物和二硫化物、硫氧化物和N-N-氧化物还原氧化物还原v硫氧化物还原依赖性酶类可催化二硫化物还原并裂硫氧化物还原依赖性酶类可催化二硫化物还原并裂解成巯基毒物，如戒酒硫在的还原。解成巯基毒物，如戒酒硫在的还原。v硫氧化还原依赖蛋白性酶类还可还原硫氧化物，如硫氧化还原依赖蛋
46、白性酶类还可还原硫氧化物，如亚砜的还原。而硫氧化物可通过亚砜的还原。而硫氧化物可通过P-450P-450或或MFOMFO催化底催化底物氧化生成。物氧化生成。vN-N-氧化物的毒性并不高，但由细胞色素氧化物的毒性并不高，但由细胞色素P-450P-450和和NADPHNADPH细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶催化经单电子还原迅速还原酶催化经单电子还原迅速活化生成氧化性氮氧自由基，进一步转变为具有细活化生成氧化性氮氧自由基，进一步转变为具有细胞毒性或与胞毒性或与DNADNA结合的毒物。结合的毒物。4.2.2.4 4.2.2.4 醌还原醌还原vNADPH-NADPH-醌氧化还原酶是黄素蛋白。
47、醌可经该醌氧化还原酶是黄素蛋白。醌可经该酶催化双电子还原成氢醌（无毒）。酶催化双电子还原成氢醌（无毒）。v若醌经若醌经NADPH-P-450NADPH-P-450还原酶进行单电子还原，还原酶进行单电子还原，则生成半醌自由基（具有细胞毒作用）。则生成半醌自由基（具有细胞毒作用）。4.2.2.5 4.2.2.5 脱卤反应脱卤反应v脱卤反应包括还原脱卤、氧化脱卤和脱氢脱脱卤反应包括还原脱卤、氧化脱卤和脱氢脱卤三种反应机制。卤三种反应机制。v还原脱卤和氧化脱卤反应由还原脱卤和氧化脱卤反应由P-450P-450催化。催化。v脱氢脱卤反应由由脱氢脱卤反应由由P-450P-450和和GSH-GSH-转移酶催
48、化。转移酶催化。v脱卤反应在卤代烷烃的生物转化中起重要作脱卤反应在卤代烷烃的生物转化中起重要作用。如四氯化碳经单电子还原脱卤生成三氯用。如四氯化碳经单电子还原脱卤生成三氯甲烷自由基，从而启动脂质过氧化，并产生甲烷自由基，从而启动脂质过氧化，并产生各种其他代谢物。各种其他代谢物。4.2.3 4.2.3 水解作用水解作用v水解作用主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水解作用主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶催化。水化酶催化。v酯酶和酰胺酶（酯酶和酰胺酶（esterase and amidaseesterase and amidase）v肽酶（肽酶（peptidasepeptidase）v环氧水化酶（环
49、氧水化酶（epoxide hydrodase,EHepoxide hydrodase,EH）酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶v酯酶和酰胺酶可催化水解含有羧酸酯（普鲁酯酶和酰胺酶可催化水解含有羧酸酯（普鲁卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺卡因）、酰胺（普鲁卡因酰胺）、硫酯（螺内酯）、磷酸酯（对氧磷）及酸酐等功能团内酯）、磷酸酯（对氧磷）及酸酐等功能团的化合物。的化合物。v酯类毒物可被酯酶催化水解成醇和酸；酯类毒物可被酯酶催化水解成醇和酸；v酰胺可被酰胺酶催化水解成酸和胺；酰胺可被酰胺酶催化水解成酸和胺；v硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇。硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇。肽酶肽酶v肽酶可水解肽类物质
50、；肽酶可水解肽类物质；v氨基肽酶和羧肽酶可分别在氨基肽酶和羧肽酶可分别在N-N-端和端和C-C-端水解端水解氨基酸，如胰蛋白酶水解肽类氨基酸，如胰蛋白酶水解肽类C-C-末端的精氨末端的精氨酸残基或赖氨酸残基。酸残基或赖氨酸残基。v内肽酶在肽内部特定部位裂解肽类。内肽酶在肽内部特定部位裂解肽类。v肽酶可裂解邻近氨基酸之间的酰胺键，因此肽酶可裂解邻近氨基酸之间的酰胺键，因此其功能是酰胺酶。其功能是酰胺酶。环氧水化酶环氧水化酶v该类酶催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合该类酶催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合产物是具有反式构型的邻位二醇。其属诱导酶。产物是具有反式构型的邻位二醇。其属诱导酶。v
