1、Biomarker在靶在靶向向EGFR单抗单抗治疗晚期结直肠癌的作用治疗晚期结直肠癌的作用 军事医学科学院附属医院(307医院)徐建明结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布Janakiraman M,et al.Cancer Res 2010;70(14):5901-5111.Price TJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:2675-2682.KRAS 外显子外显子2KRAS 外显子外显子3KRAS 外显子外显子4NRASBRAF BRAF是是KRAS激活的下游基因，激活的下游基因，BRAF突变有不良的预后意义突变有不良的预后意义 多数病例中多数病例中KRAS
2、和和BRAF相互排斥相互排斥2KRAS野生型CRC中-15%为RAS突变外显子外显子2外显子外显子3外显子外显子4NRAS外显子外显子2外显子外显子3外显子外显子4KRAS1213596111714612135961117146突变突变可能的突变位点可能的突变位点Douillard JY,et al.N Engl J Med 2013;369(11):1023-1034.3CRYSTAL：回顾性分析KRAS和NRAS突变对西妥昔单抗疗效的影响N=1198(KRAS密码子密码子12/13 WT,N=666 PCR 和溶解曲线分析和溶解曲线分析)FOLFIRI+西妥昔单抗N=599(KRAS 12
3、/13密码子WT,n=316)FOLFIRIN=599(KRAS 12/13密码子WT,n=350)EGFR表达,既往未经治疗,mCRC分层因素：分层因素：ECOG PS、地理区域、地理区域RKRASNRAS3.3%5.6%外显子外显子3外显子外显子4外显子外显子211759 612.8%0.9%外显子外显子2外显子外显子3外显子外显子412 1311759 6112 13WT3.5%146146666例例KRAS密码子密码子12/13野生型肿瘤患者中野生型肿瘤患者中430例可评估例可评估RAS状态状态其他其他RAS突变率：突变率：14.7%(63/430)比例为比例为RAS可评估的特定外显子
4、突变在可评估患者中的比例；可评估的特定外显子突变在可评估患者中的比例；5例患者同时具有例患者同时具有KRAS与与NRAS突变突变;1例患者存在两种例患者存在两种NRAS突变和突变和NRAS突变突变Van Cutsem E,et al.2014 ASCO Abstract 3505.4CRYSTAL：疗效 RAS亚组亚组亚组FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗NFOLFIRINPFSHR95%CIp值值OSHR(95%CI)p值值OROdds ratio 95%CIp值值RAS 野生型野生型17818911.4 vs 8.40.56 0.410.76p=0.000228.4 vs 20.20.6
5、9 0.540.88p=0.002466.3 vs 38.6*3.11 2.034.78p0.0001任何任何RAS突变型突变型2462147.4 vs 7.51.100.851.42p=0.4716.4 vs 17.71.05 0.861.28p=0.6431.7 vs 36.0*0.85 0.581.25p=0.40其他其他RAS 突变型突变型32317.2 vs 6.90.81 0.391.67p=0.5618.2 vs 20.71.22 0.692.16p=0.5034.4 vs 35.5*1.02 0.333.15p=0.97*比例比例,%;中位中位,月月;KRAS密码子密码子12/
6、13或其他或其他RAS;KRAS密码子密码子12/13野生型野生型Van Cutsem E,et al.2014 ASCO Abstract 3505.5CRYSTAL：PFS*KRAS密码子密码子12/13或其他或其他RAS；NR,未达到未达到Van Cutsem E,et al.2014 ASCO Abstract 3505.RAS野生型野生型任何任何RAS突变型突变型*PFS概率概率03691215182124HR(95%CI)0.56(0.41-0.76)事件数事件数中位中位,月月95%CI7311.410.0-14.6998.47.4-9.4FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗FOL
7、FIRI0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0月月036912151821PFS概率概率FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗FOLFIRI178153114753184001891549244115300处危险患者处危险患者214158964512410246177985014600处危险患者处危险患者月月0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0HR(95%CI)1.10(0.85-1.42)事件事件数数中位中位,月月95%CI1357.46.4-8.01137.57.2-8.56CRYSTAL：OS*Van Cutsem E,et al.
8、JCO2011;29:2011-2019.Van Cutsem E,et al.2014 ASCO Abstract 3505.HR(95%CI)0.80(0.67-0.95)事件数事件数中位中位,月月95%CI24223.521.2-26.328820.017.4-21.7KRAS外显子外显子12/13野生型野生型*RAS野生型野生型HR(95%CI)0.69(0.54-0.88)事件数事件数中位中位,月月95%CI13028.424.7-31.615420.217.0-24.5FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=178)FOLFIRI(n=189)FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗
9、(n=316)FOLFIRI(n=350)时间时间(月月)时间时间(月月)OSOS1.00.80.60.40.20.001836541.00.80.60.40.20.005791827364554316198824350179642处危险患者处危险患者1891609870382021781551288956293处危险患者处危险患者007PRIME研究FOLFOX4 帕妥木单抗一线治疗mCRCl研究终点：PFS(1);OS,ORR,安全性,HRQoLl研究设计调整为关注在KRAS WT(密码子12与13)分层人群中的前瞻性假设检验l次要分析包括所有RAS WT+/-BRAF WT人群Douil
10、lard JY et al.J Clin Oncol 2010;28:4697-4705Douillard JY et al.N Engl J Med 2013;369:1023-1034.mCRC(n=1183)R1:1治治疗疗结结束束OS每每8周评估疾病周评估疾病帕妥木单抗帕妥木单抗6 mg/kg(Q2W)+FOLFOX4(Q2W)FOLFOX4(Q2W)8PRIME：KRAS外显子2突变疗效汇总KRAS WTKRAS MT帕妥木单抗帕妥木单抗+FOLFOX4(n=317)FOLFOX4(n=323)帕妥木单抗帕妥木单抗+FOLFOX4(n=215)FOLFOX4(n=211)PFS,月月
11、HR(95%CI)P值值9.68.00.80(0.66-0.97)0.027.39.81.32(1.05-1.65)0.016OS,月月HR(95%CI)P值值23.919.70.88(0.73-1.06)0.1715.519.21.17(0.95-1.45)0.15ORR,%(95%CI)57(51-63)48(42-53)40(33-47)41(34-48)Odds ratio(95%CI)P值值1.47(1.07-2.04)0.020.98(0.65-1.47)0.92 CR,%1100 PR,%57474041 SD,%29363743 PD,%7111311Douillard JY
12、et al.N Engl J Med 2013;369:1023-1034.9PRIME：KRAS外显子2野生型但其他外显子突变型生存数据汇总中位中位(月月)(95%CI)FOLFOX4(n=57)PA+FOLFOX4(n=51)HR(95%CI);P值值PFS：KRAS 2 WT/其他其他RAS MT7.3(5.3-9.2)8.0(6.4-11.3)1.28;(0.79-2.07)0.33OS：KRAS 2 WT/其他其他RAS MT17.8(12.7-23.2)17.1(11.4-19.4)1.39(0.91-2.13)0.12Douillard JY et al.N Engl J Med
13、 2013;369:1023-1034.10如何优化化疗与靶向治疗的联合应用抗EGFR抑制剂+化疗 vs.抗VEGF抑制剂+化疗Today:RAS11FIRE-3研究设计研究设计l主要终点：主要终点：ORR(根据根据RECIST1.0)l2008年年10月修正方案月修正方案，仅纳入，仅纳入KRAS野生型患者野生型患者l德国及奥地利德国及奥地利150家研究中心参与家研究中心参与FOLFIRI q2w:5-FU:400 mg/m2 (推注);亚叶酸:400mg/m2伊立替康:180 mg/m25-FU:2,400 mg/m2(i.v.46h)FOLFIRI +西妥昔单抗西妥昔单抗 400 mg/m
14、2i.v.120分钟 初始剂量250 mg/m2i.v.60分钟q1wFOLFIRI +贝伐珠单抗贝伐珠单抗 5 mg/kgi.v.30-90分钟q2wmCRC一线治疗方案KRAS野生型随机1：1Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.FIRE-3研究研究KRAS外显子外显子2野生型患者结果野生型患者结果西妥昔单抗西妥昔单抗+化疗化疗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗p值值ORR(主要终点未达到主要终点未达到)62%58%0.183PFS10.0个月个月10.3个月个月0.547OS估值西妥昔单抗+化疗(FOLFIRI)(n=297)贝伐珠单抗+化疗(
15、FOLFIRI)(n=295)HR=0.77p=0.017 28.7(月)25.0(月)1.00.750.500.250.0122436486072时间(月)OSStintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.肿瘤样本肿瘤样本Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.N=637肿瘤样本N=488(82.4%)KRAS野生型ITT中获得的肿瘤样本N=475(80.2%)成功在所有RAS位点进行RAS突变分析最终RAS野生型人群N=400 非KRAS野生型ITT:115 多余的肿瘤样本:14 包块上无肿瘤:20 质量
16、欠佳的DNA:13新的RAS突变N=75(15.8%)KRAS 外显子2 WTn=592(100%)评估的各个小组可比性：疗效结果评估的各个小组可比性：疗效结果Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.ITT，KRAS外显子2野生型人群N=592最终RAS可评估人群N=475FOLFIRI+西妥昔单抗 N=297FOLFIRI+贝伐珠单抗 N=295FOLFIRI+西妥昔单抗 N=238FOLFIRI+贝伐珠单抗 N=237ORR62%58%61.3%58.2%PFS(中位数，月)10.010.39.710.3OS(中位数，月)28.725.028.
17、024.7检测的突变检测的突变KRAS 外显子2 野生型亚组Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.ORR和和PFS最终最终RAS*野生型人群野生型人群N=400西妥昔单抗+FOLFIRI(N=199)贝伐珠单抗+FOLIRI(N=201)OR/(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3(58.3-51.6)58.7(51.6-65.6)1.33(0.88-1.99)0.18Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.*KRAS和NRAS 外显子2,3和4野生型OS：最终：最终RAS*野生型人群野
18、生型人群Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.*KRAS和NRAS 外显子2,3和4野生型最终最终RAS突变人群突变人群N=188西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLIRIOR/HR(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)38.1(28.5-48.6)50.5(39.9-61.2)0.60(0.34-1.08)0.11中位PFS,月(95%CI)7.5(5.7-8.5)9.6(8.5-10.9)1.25(0.93-1.68)0.14Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.独立影像学评估独立
19、影像学评估l一项独立的中心影像学评估一项独立的中心影像学评估(对治疗组设盲对治疗组设盲)：根据根据RECIST 1.1的肿瘤缓解率的肿瘤缓解率 基线后首次基线后首次CT扫描时扫描时(6周周)测量的早期肿瘤退缩测量的早期肿瘤退缩(ETS)(-20%直径改变直径改变)缓解深度定义为与基线相比最低点观察到的最大肿瘤退缓解深度定义为与基线相比最低点观察到的最大肿瘤退缩百分比缩百分比Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.独立影像学评估独立影像学评估ITT,KRAS 外显子2野生型人群n=592例患者FOLFIRI+西妥昔单抗(n=296)FOLFIRI+贝
20、伐珠单抗(n=295)最终RAS野生型人群n=400例患者FOLFIRI+西妥昔单抗(n=199)FOLFIRI+贝伐珠单抗(n=201)KRAS 外显子2野生型CT可评估人群n=493例患者FOLFIRI+西妥昔单抗(n=236)FOLFIRI+贝伐珠单抗(n=257)RAS野生型CT可评估人群n=330例患者FOLFIRI+西妥昔单抗(n=157)FOLFIRI+贝伐珠单抗(n=173)100%83%83%100%Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.ORR评估：主要分析评估：主要分析Heinemann V-et al J Clin Onco
21、l 31,2013(suppl;abstr LBA3506)Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.p=Fishers 精确检验(单侧)FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗比值比pORR%95%-CI%95%-CIITT人群(N=592)62.056.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群(N=526)72.266.2-77.663.157.1-68.91.521.05-2.190.017独立疗效评估独立疗效评估Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract L
22、BA11.p=Fishers确切检验(双侧)CT可评估人群FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗ORR%95%-CI%95%-CI比值比pKRAS外显子2野生型n=49366.560.1-72.555.649.3-61.81.581.0-2.280.016最终RAS野生型n=33072.064.3-78.856.148.3-63.62.011.27-3.190.003ETS率评估率评估(早期肿瘤退缩早期肿瘤退缩)Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.*ETS:第6周时早期肿瘤退缩 20%p=Fishers确切检验(双侧)CT可评估人
23、群FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗比值比p%95%-CI%95%-CIKRAS外显子2野生型n=49362.355.8-68.547.941.6-54.21.801.26-2.580.0015最终RAS野生型n=33068.260.3-75.449.141.5-56.82.221.41-3.470.0005早期肿瘤退缩率*ETS*与生存期的关系与生存期的关系 最终最终RAS野生型人群野生型人群最终RAS野生型人群(n=330)*ETS:第6周时早期肿瘤退缩 20%p=Fishers确切检验(双侧)Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LB
24、A11.患者FOLFIRI+西妥昔单抗(n=157)患者FOLFIRI+贝伐珠单抗(n=173)PFS(月)pHROS(月)pHRPFS(月)pHROS(月)pHRETS(n=107)9.70.00370.5938.30.00230.52ETS(n=85)11.70.030.7131.90.00010.48无ETS(n=50)5.820.5无ETS(n=88)8.321.2缓解深度评估缓解深度评估(DpR*)中位DpRFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗p%SE%SEKRAS外显子2野生型n=493-44.1(54.6%)-32.9(44.3%)0.0003最终RAS野生型n=
25、330-48.9(54.8%)-32.3(42.3%)0.0001*DpR:与基线相比最低点观察到的最大肿瘤退缩百分比SE=标准误;p=双侧Wilcoxon检验 p Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.缓解深度与OS和PFS显著相关(双侧Bravais Pearson检验)瀑布图瀑布图Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.最终RAS野生型人群中的肿瘤缓解(n=330)按治疗时间的中位肿瘤直径按治疗时间的中位肿瘤直径(最终最终RAS)Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstr
26、act LBA11.缓解深度与缓解深度与OS相关相关l从从CRYSTAL研究数据来看，肿瘤缩小与研究数据来看，肿瘤缩小与OS显著相关显著相关CRYSTAL研究研究西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI(n=315)FOLFIRI(n=348)P值值中位中位DpR(95%CI)50.9(18.4-78.6)33.3 (8.0-58.0)P0.0001中位中位OS(95%CI)23.5(21.2-26.3)20.0(17.4-21.7)P0.0093ETS预示对治疗的敏感性ETS预示潜在的DpRDpR预示OS结果OSETSDpR(最小肿瘤大小)治疗时间adopted from Mansmann et
27、 al,ASCO GI 2013 abstract#427Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.缓解深度与总生存期有关缓解深度与总生存期有关FIRE-3研究(AIO KRK-0306)西妥昔单抗+FOLFIRI(n=157)贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=173)p中位DpR(95%CI)48.932.2p80%的的ITT人群人群均能进行扩展均能进行扩展RAS检测检测lRAS状态可评估人群在所有方面均与状态可评估人群在所有方面均与ITT人群相似人群相似l所有所有RAS野生型患者中，组间野生型患者中，组间ORR和和PFS均无显著差异均无显著差异l接
28、受一线西妥昔单抗治疗的接受一线西妥昔单抗治疗的RAS野生型患者的中位野生型患者的中位OS显著显著优于接受贝伐珠单抗治疗患者优于接受贝伐珠单抗治疗患者(=8.1个月个月,HR 0.70)Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.独立影像学评估总结独立影像学评估总结lFIRE-3研究研究80%的的ITT人群人群均能进行独立均能进行独立CT扫描评估扫描评估l独立独立CT评估表明评估表明FOLFIRI+西妥昔单抗治疗患者的西妥昔单抗治疗患者的ORR显显著高著高于于FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗患者贝伐珠单抗治疗患者l西妥昔单抗组发生西妥昔单抗组发生ETS的频
29、率显著高的频率显著高于贝伐珠单抗组于贝伐珠单抗组(68.2%vs.49.1%;p=0.0005)l不论在哪个治疗组中，不论在哪个治疗组中，ETS均与生存期延长显著相关均与生存期延长显著相关l西妥昔单抗组的西妥昔单抗组的中位中位DpR显著高于贝伐珠单抗组显著高于贝伐珠单抗组(48.9%vs.32.2%;p 0.0001)，且与生存期有关，且与生存期有关Stintzing S,et al.2014 ESCO Abstract LBA11.CALGB 80405：扩大RAS分析是否会改变结果？研究KRAS外显子2野生型RAS野生型 HRPRIME(+/-帕妥木单抗)例数656512 PFS HR/P
30、值0.8/0.020.72/0.04-0.08 OS HR/P值0.83/0.0720.78/0.043-0.05FIRE-3(Cet vs.Bev)例数592342 PFS HR/P值1.06/0.540.93/0.54 OS HR/P值0.77/0.0170.7/0.011-0.07PEAK(帕妥木单抗 vs.Bev)例数285170 PFS HR/P值0.84/0.220.66/0.03-0.18 OS HR/P值0.62/0.0090.63/0.058Tabernero J,Presented at 2014 ASCO.lCALGB 80405研究(推断)KRAS外显子2野生型 RAS
31、全野生型N:1137 900-975OR HR:0.92 0.87-0.8533研究流程研究流程Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.KRAS WT密码子 12/13N=1137化疗+BevN=559化疗+CetN=578可进行RAS分析N=324(26 NA)可进行RAS分析N=346(23 NA)RAS WTN=256RAS mutN=42RAS WTN=270RAS mutN=53RAS突变突变：CALGB/SWOG 80405670/1137患者(59%)为可评估的KRAS密码子12/13WT肿瘤621/1137患者(55%)进行了分析95/621
32、患者(15.3%)发现新的RAS突变Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.百分比指的是特定外显子上发生突变的RAS可评估患者比例；*其中一例患者在NRAS外显子1密码子12和NRAS外显子3密码子61上均发生突变RAS突变突变率：一线研究率：一线研究Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.*对于其他肿瘤RAS突变5%突变/野生型等位基因诊断截断值 1%突变/野生型等位基因诊断截断值KRAS密码子59和117并未考虑KRAS和NRAS密码子59并未考虑研究可评估患者*方法其他RAS突变,%CALGB/SWOG 804056
33、70BEAMing15.3OPUS118BEAMing26.3CRYSTAL430BEAMing14.7FIRE-3407焦磷酸测序16.0PRIME620双脱氧序列测定/WAVE17.4PEAK221双脱氧序列测定/WAVE23.1KRAS12/13密码子野生型肿瘤患者基线特征基线特征Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.KRAS密码子12/13野生型总体n=1137可评估RAS状态n=670化疗+BVn=559化疗+CETn=578化疗+BVn=324化疗+CETn=346年龄，岁 中位(范围)59(2185)59(2089)60(2384)59(21
34、90)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放疗，%8.99.09.09.0既往辅助化疗，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原发肿瘤未切除，%28272217仅肝转移，%29.331.832.735.8RAS亚亚组可比性：疗效组可比性：疗效Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.*733例KRAS12/13密码子 WT和406例RAS可评估患者可进行疗效评估 中位数，月；KRAS12/13密码子野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其
35、他RAS突变评估亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率(%)*BV vs.CETp-值PFS风险比95%CIp-值OS风险比95%CIp-值KRAS12/13密码子野生型55957857.2 vs.65.6p=0.0210.8 vs.10.41.040.91-1.17p=0.0229.0 vs.29.90.920.78-1.09p=0.34RAS可评估32434656.0 vs.68.8P0.0111.4 vs.10.91.100.90-1.30p=0.3130.3 vs.30.80.900.70-1.10p=0.40疗效：疗效：RAS亚亚组组Kim DW,et al.2014 ASCO Abs
36、tract 8003.Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.*406例RAS可评估且319例RAS WT患者可进行疗效评估*KRAS密码子12/13野生型肿瘤患者的肿瘤DNA样本可用于其他RAS突变评估 中位数，月亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率(%)*BV vs.CETp-值PFS风险比95%CIp-值OS风险比95%CIp-值RAS可评估*32434656.0 vs.68.8P0.0111.4 vs.10.91.100.90-1.30p=0.3430.3 vs.30.80.900.80-1.10p=0.49RAS野生型25627053.8 vs.6
37、8.6P30个月的总生存期，树立了一个里程碑；该结论是在临床研究协作个月的总生存期，树立了一个里程碑；该结论是在临床研究协作网中取得的，说明该结论可以应用到广泛的临床实践中网中取得的，说明该结论可以应用到广泛的临床实践中l一线治疗的选择要能体现治疗的目的，并充分考虑治疗的毒副作用一线治疗的选择要能体现治疗的目的，并充分考虑治疗的毒副作用l包括剂量强度、治疗时程、病灶部位、肿瘤退缩、二线治疗和额外的包括剂量强度、治疗时程、病灶部位、肿瘤退缩、二线治疗和额外的抗抗-EGFR和抗和抗VEGF AB生物标记物等更多信息的公布，可以有助于理生物标记物等更多信息的公布，可以有助于理解解80405研究与研究
38、与FIRE3研究之间的结果差异研究之间的结果差异Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O.PEAK：RAS状态对帕妥木单抗疗效的影响mCRC一线治疗一线治疗KRAS外显子外显子2野生型野生型N=285RmFOLFOX6+帕妥木单抗帕妥木单抗 n=142帕妥木单抗：帕妥木单抗：6mg/kg q2wmFOLFOX6+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 n=143贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：5mg/kg q2w1:10%5.7%5.3%WTKRASNRAS12 1312 1314659 61117 146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 44.0%7.5%EXON 1EX
39、ON 2EXON 3EXON 459 61117Schwartzberg LS,et al.J Clin Oncol 2014.49PEAK：KRAS外显子2野生型生存曲线KRAS外显子外显子2野生型不是野生型不是EGFR单抗疗效的预测因子单抗疗效的预测因子帕妥木单抗在帕妥木单抗在KRAS外显子野生型患者中的外显子野生型患者中的OS优势并非来自优势并非来自PFS改善改善PFS的无改善是因为其他的无改善是因为其他RAS突变患者亚组的疗效稀释？突变患者亚组的疗效稀释？OS的改善是由于后续治疗的效果？的改善是由于后续治疗的效果？Schwartzberg LS,et al.J Clin Oncol 2
40、014.100806040200612182430帕妥木单抗组帕妥木单抗组(n=142)中位中位EFS=10.9个月个月贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组(n=143)中位中位EFS=10.1个月个月HR=0.87(0.65-1.17)P=0.353EFS(%)时间时间(月月)1008060402006121824303642时间时间(月月)OS(%)帕妥木单抗组帕妥木单抗组(n=142)中位中位EFS=34.2个月个月贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组(n=143)中位中位EFS=24.3个月个月HR=0.62(0.44-0.89)P=0.00950PEAK：RAS野生型生存曲线Schwartzberg LS,
41、et al.J Clin Oncol 2014.任何任何RAS突变可能是帕妥木单抗疗效的负向预测因子突变可能是帕妥木单抗疗效的负向预测因子从从OS来看，来看，RAS野生型患者中不同单抗的疗效没有显著差异野生型患者中不同单抗的疗效没有显著差异1008060402006121824301008060402006121824303642帕妥木单抗组帕妥木单抗组(n=88)中位中位EFS=13.0个月个月贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组(n=82)中位中位EFS=9.5个月个月HR=0.65(0.44-0.96)P=0.029EFS(%)时间时间(月月)OS(%)时间时间(月月)帕妥木单抗组帕妥木单抗组(n=
42、88)中位中位OS=41.3个月个月贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组(n=82)中位中位OS=28.9个月个月HR=0.63(0.39-1.02)P=0.05851单纯KRAS野生型不能预测EGFR单抗疗效PRIME研究提示一部分患者可能从抗研究提示一部分患者可能从抗EGFR治疗联合治疗联合FOLFOX4中有害。中有害。因此，因此，(即使对于即使对于KRAS野生型患者野生型患者)化疗联合化疗联合EGFR治疗治疗在转移性结直肠癌中很难被推荐为一线治疗在转移性结直肠癌中很难被推荐为一线治疗Douillard JY et al.N Engl J Med 2013;369:1023-1034.52适应证作出修
43、改：KRASRASl基于PRIME研究生物标志物分析结果，EMA于2013年6月27日发布帕妥木单抗适应证修改信息：仅用于RAS野生型患者l基于OPUS研究生物标志物分析结果，EMA于2013年11月21日发布西妥昔单抗适应证修改信息：仅用于RAS野生型患者l规定对RAS突变状态的检测应包括KRAS(外显子2,3&4)和NRAS(外显子2,3&4)53如何优化化疗与靶向治疗的联合应用mCRC的个体化治疗前景Future:beyond RAS54KRASRAS更加关注EGFR单抗获益人群EGFR抗体PI3K抑制剂BRAF抑制剂MAP2K抑制剂mTOR抑制剂mTOR抑制剂SOSSHCGRB2RAS
44、RAFMAP2KMAPKDUSPSPRYPIP2PIP3PDPK1AKTmTORC1RPS6KPI3KPTENmTORC2BADBAXNF BpPPPPPPPEGFR配体EGFR,ERBB2,ERBB3,or ERBB4256288114326911436114342388371KRAS突变型KRAS突变型KRAS野生型KRAS野生型PIK3CA外显子9PIK3CA外显子20BRAFBRAFNRASNRASDe Roock W,et al.Lancet Oncol 2010;11(8):753-762.De Roock W,et al.Lancet Oncol 2011;12:594-603.
45、55结直肠癌中的BRAF突变 CRC中中BRAF的突变率的突变率5%-20%导致构成活化与细胞增殖导致构成活化与细胞增殖 与与KRAS突变无重叠突变无重叠 预后更差预后更差 单纯单纯RAF抑制剂无效抑制剂无效RasRaf*MEKERK增殖存活Dienstmann R,et al.Cancer J 2011;17:114-126.56BRAF突变型是抗EGFR药物疗效不佳的预测因素研究研究(KRAS WT)治疗治疗分子标志物状态分子标志物状态患者数患者数缓解率缓解率Di Nicolantonio et al西妥昔单抗或帕妥木单抗单用或联合西妥昔单抗或帕妥木单抗单用或联合CT二线及后线治疗二线及后
46、线治疗野生型野生型6932%突变型突变型110Loupakis et al伊立替康伊立替康+西妥昔单抗西妥昔单抗二线及后线治疗二线及后线治疗野生型野生型7432%突变型突变型130%Souglakos et al西妥昔单抗为主西妥昔单抗为主CT任一线治疗任一线治疗野生型野生型8317%突变型突变型90%Laurent-Puig et al西妥昔单抗为主西妥昔单抗为主CT二线及后线治疗二线及后线治疗野生型野生型11047%突变型突变型50%De Roock et al西妥昔单抗西妥昔单抗/帕妥木单抗帕妥木单抗+CT二线及后线治疗二线及后线治疗野生型野生型32638%突变型突变型248%Bokem
47、eyer et al西妥昔单抗为主西妥昔单抗为主CT一线治疗一线治疗野生型野生型61%突变型突变型22%Tol et alCT+BV+西妥昔单抗西妥昔单抗野生型野生型48%突变型突变型39%Dienstmann R,et al.Cancer J 2011;17:114-126.57BRAFm CRC的信号传导BRAF抑制后EGFR信号传导的再激活PTENMEKAKTRASBRAFARAFCRAFP13KERK增殖增殖&生存生存PTENMEKAKTRASBRAFARAFCRAFP13KERK增殖增殖&生存生存EGFREGFR?Dabrafenib58更新的模型BRAF与EGFR抑制后对MAPK通
48、路信号传导的部分抑制BRAF,MEK,EGFR抑制剂后对MAPK通路信号的强力抑制PTENMEKAKTRASBRAFARAFCRAFP13KERK增殖增殖&生存生存EGFR?PTENMEKAKTRASBRAFARAFCRAFP13KERK增殖增殖&生存生存EGFR?其他其他RTKs?其他其他RTKs?PanltumumabDabrafenibDabrafenibPanltumumabTrametnib59帕妥木单抗联合dabrafenib单药或联合dabrafenib/trametinib治疗BRAF V600E突变型mCRC的理论基础LI Liu,et al.2014 ASCO Abstra
49、ct 3513.10008006004002000071421283542495663体内药效的临床前研究体内药效的临床前研究BRAFV600E_L584F/PI3Kwt Co-012 CRC PDX模型模型肿瘤体积肿瘤体积(mm3)(平均值平均值SEM)时间时间(天天)N=8/组组赋形剂赋形剂Dabrafenib-30mpk qd28Trametinib+dabrafenib帕妥木单抗帕妥木单抗,biwk4Dabrafenib+帕妥木单抗帕妥木单抗Trametinib-1mpk+dabrafenib+帕妥木单抗帕妥木单抗Dabrafenib单药和单药和dabrafenib/trametini
50、b联合：无显著的肿瘤生长延迟联合：无显著的肿瘤生长延迟(TGD)帕妥木单抗单药：帕妥木单抗单药：70%TGD，3/8例例 60天生存天生存Dabrafenib/帕妥木单抗联合：帕妥木单抗联合：108%TGD，7/8例例 60天生存天生存Dabrafenib/trametinib/帕妥木单抗三药联合：帕妥木单抗三药联合：108%TGD，8/8例例 60天生存天生存D28是给药的最后一天是给药的最后一天60BRAF抑制剂(dabrafenib)联合MEK抑制剂(trametinib)治疗36例BRAF突变型CRC患者Corcoran RB,et al.2013 ASCO Abstract 3507
