1、ESMO 2015共识指南更新-mCRC整体治疗策略王 莉首都医科附属北京潞河医院 肿瘤科2016.04声 明该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导ESMO 临床实践指南的制定流程由由GLWG发布，简明发布，简明直接，直接，更更新较新较慢（上一版慢（上一版2010年）年）诊疗指南诊疗指南2007以后，由以后，由CC发布，较多发布，较多讨论，讨论，更更新快，每年新快，每年2次会议次会议。最近版本。最近版本2012年年9月发布月发布共识共识指南指南强化治疗(组 1)中度强化治疗(组 2)否否否否否是是是是患者能否承受高强度化疗?A 化疗后潜在可切除？患者是否能够承受大型
2、手术?B出现症状或前兆?肿瘤快速进展?C极晚期/大块病灶?非强化/序贯治疗(组 3)患者能否耐受高强度化疗?是是否Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:247925162012 ESMO：mCRC分组及治疗目标2014 ESMO mCRC临床实践指南E.Van Cutsem.Ann Oncol(2014)25(suppl 3):iii1-iii92014年年09月月4日日，ESMO官方杂志官方杂志Annals of Oncology在线在线发表发表2014 ESMO指南:目标导向的治疗策略Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00
3、(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗 持续治疗 诱导+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗FOLFOX围术期化疗2015 ESMO共识指南更新2015 ESMO mCRC共识:框架结构 诊断 治疗策略MDT选择最佳治疗策略分子病理及生物标志物 RAS/RAF和MSI 化疗敏感性/毒性生物标志物 新兴标志物/新兴技术 外科 转移性疾病
4、的切除 特殊情况 全身治疗 细胞毒药物 生物靶向制剂 策略性考量 局部和毁损性治疗，寡转移疾病初始可切除mCRC肝转移：围手术期治疗 初始不可切除mCRC肝转移：转化为治疗目标 寡转移性疾病弥散转移性疾病 临床适合患者，目标是疾病控制 临床适合患者，目标是肿瘤退缩 一线全身治疗 维持治疗 二线治疗联合靶向 抗EGFR制剂在后线治疗的应用 三线及后续治疗 老年患者的治疗个体化医学疗效评估和随访ESMO 指南结构比较疾病/患者分类的更新ESMO 旧分类疾病/患者分类 旧分类：将“疾病本质”和“患者状况”混合更多基于技术标准缺乏疾病本质的预判：可切除的可能是广泛性疾病局限性疾病可能是不可切除一些广泛
5、性疾病疗效很好而在治疗后“转化”未有充分认识到非手术的局部治疗价值2015 ESMO新分类：mCRC 身体状况分类：Fit vs Unfit临床决策时先行 疾病本质分类：局限性mCRC（寡转移）vs 广泛性mCRC制定具体治疗方法的核心“寡转移”Oligometastasis 概念提出：1995年芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel Hellman和医学中心放射和分子治疗科主任Ralph Weichselbaum提出 定义：寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常5个。代表潜
6、在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌.结直肠癌 概念延伸：寡复发：oligo-recurrence同时性寡转移：sync-oligometastasismCRC寡转移的重要性 寡转移的治疗终点：NED（无瘤状态）寡转移的治疗原则：全身治疗+局部治疗（包括手术）寡转移的治疗核心：最佳的围手术期治疗方案 对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗
7、手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。mCRC寡转移的重要性可切除mCRC可局部治疗mCRC改善mCRC生存的关键问题n 提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗n 创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）改善mCRC生存的关键因素n 采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好如何制定mCRC一线治疗策略？mCRC一
8、线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfit一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfitn 患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定以治疗目标为导向的临床治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症
9、状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术转化转化优先优先全程管理全程管理围围术术期期初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术围围术术期期初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术手术/局部治疗局部治疗辅助化疗 关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒
10、性初始可切除mCRC:ESMO 2015D Arnold,et al.WCGIC 2015预后信息技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难注：术前新辅助尚无标准指证 术后辅助有共识 不推荐靶向药物可切除mCRC的预后信息参考因素多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479
11、-2516以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术转化转化优先优先ESMO 2015：转化治疗中靶向药物的推荐D Arnold,et al.WCGIC 2015RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗弥散转移性疾病：全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴
12、有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术全程管理全程管理弥散转移性疾病：全程管理 推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗，对于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗体治疗 患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfitn 患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MD
13、T根据相应的分子分析制定n 患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？n 单药化疗+/-Bevn 两药化疗+/-靶向药物n 三药化疗+/-Bevn 应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案个体化医疗-基于分子分型BRAF突变状态疗效分析：一项纳入2530例患者的研究BRAF突变型患者的OS更短，后续接受治疗比例更低Seligmann,et al.ASCO 20151L治疗治疗 BRAF MT vs BRAF WT OS1L治疗治疗BRAF MT 患者中位患者中位OS明显缩短；明显缩短；接受接受2L治疗的治疗的BRAF MT 仅有仅有39%，而，而BRAF WT患者患者为为60%OS 预估预估时间时间(
14、月月)0612182430364200.250.500.751.00OS 预估预估时间时间(月月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p180mg/m2的患者中开展UGT 1A1基因表型测定 在涉及奥沙利铂的常规临床实践中，不推荐检测ERCC1基因表达来指导治疗决策，但可以在前瞻性临床研究中来进行 不推荐在常规临床实践中进行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增强区）的基因表型检测 新兴的技术 尽管循环肿瘤细胞（CTC）的数目与mCRC患者的预后相关，但CTC评估的临床应用价值仍未明，因此不推荐使用 应用无细胞肿瘤DNA（
15、cftDNA）液体活检技术来指导治疗决策，目前仍然处于临床试验的研究范畴，因此也不推荐用于常规临床实践 全基因组、全外显子组和全转录子组分析仅应用于研究范畴 特殊群体：老年（Unfit,benefit）治疗强度相对弱的方案：卡培他滨+Bev减量的两药化疗中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFSCunningham D,et al.Lancet Oncol.2013;14(11):1077-1085;2.Price TJ,et al.ASCO 2011.Abstract 510;3.Aparicio T,et al.ASCO 2015.Abstract 3541.低强度低强度(单药
16、化疗单药化疗)中等强度中等强度(doublet CT)70 years 75 years75 yearsAVEX1*贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡培他滨卡培他滨 vs 卡培他滨卡培他滨n=140/n=140AGITG MAX2贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡培他滨卡培他滨 vs 卡培他滨卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 vs 化疗化疗N=51/n=51结果中位PFS HR(95%CI)中位 OS HR(95%CI)9.1 vs 5.10.53(0.410.69)20.7 vs 16.80.79(0.571.09)8.8 vs 5.615.7 vs 13.410.7
17、 vs 7.80.60(0.40.95)21.7 vs 19.70.69(0.41.2)*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,or FOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-free survival;OS,overall survival;HR,hazard ratio;CI,confidence interval;CT,chemotherapy.基于2015年ESMO共识的m
18、CRC治疗策略治愈（NED）单纯手术手术&围手术期/术后化疗疾病控制疾病进展不常见;参考文献化疗+贝伐珠单抗化疗+靶向药物继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗继续治疗；维持治疗 或 暂停治疗继续治疗BSC氟尿嘧啶类药物+/贝伐珠单抗减量双药化疗，抗EGFR抗体再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RAS WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MTBRAF MT肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）van Cutsem,et al.WCGC 2015.二线治疗二线治疗不耐受积极治疗不耐受积极治疗(但可能获益)患者的临床分类耐受积极治疗高强度治疗双药化疗+抗EGFR抗体疾病控制（控制进展）肿瘤细胞减少（缩
19、瘤）双药化疗+贝伐珠单抗疾病进展mCRC一线治疗选择中最重要的问题n 患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfitn 患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定n 患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？n 单药化疗+/-Bevn 两药化疗+/-靶向药物n 三药化疗+/-Bevn 应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案强化治疗(组 1)中度强化治疗(组 2)否否否否否是是是是患者能否承受高强度化疗?A 化疗后潜在可切除？患者是否能够承受大型手术?B出现症状或前兆?肿瘤快速进展?C极晚期/大块病灶?非强化/序贯治疗(组 3)患者能否耐受高强度化疗?
20、是是否Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:247925162012 ESMO：mCRC分组及治疗目标CRC肝转移影像学诊断 PDG-PET-CT：对于1cm敏感性差(74.4%).优势鉴别肿瘤复发与术后疤痕；不足假阳性，在粘液腺癌，未分化癌、低分化癌由于肿瘤代谢水平低，PDG可不摄取；NCCN建议用于增强CT发现的不确定性质病灶，以及造影剂过敏，肾功能不全等造影剂使用禁忌者；MRI：敏感性优于CT，且对于小于1cm病灶诊断更准确;清晰获知病灶的数目，大小，位置，与第一、二肝门血管关系，获知RO切除的可能性，预知切除肝转移灶后残余肝脏体积。小结 辨识局限性mCRC患者群体，对潜在可治愈患者进行积极干预；基于疾病分类和治疗目标的临床决策，优化mCRC整体治疗策略；将患者根据身体状况分为“适合”与“不适合”更是体现了“以人为本”的现代肿瘤治疗理念；改善患者的生存。
