1、G-菌的研究进展及其抗菌药物的优化管理提高抗感染最佳提高抗感染最佳临床效果临床效果的策略的策略药物药物Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30病原菌病原菌宿主宿主细菌细菌掌握病原菌院内感染G-菌占71%，依次为大肠、肺克、铜绿和鲍曼不动G-71%n=31002G+29%n=12668大肠杆菌大肠杆菌克雷伯菌属克雷伯菌属铜绿假铜绿假单孢菌单孢菌不动杆菌不动杆菌肠杆菌肠杆菌汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.关注关注G-菌的耐药菌的耐药定义定义即多重耐药鲍曼不动杆菌，指对下列即多重耐药鲍曼不动杆菌，指对下列5
2、5类抗菌药物中至少类抗菌药物中至少3 3类耐药的菌株（抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青类耐药的菌株（抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类、含有霉烯类、含有-内酰胺类抑制剂的复合制剂、喹诺酮类、内酰胺类抑制剂的复合制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类）氨基糖苷类）(泛耐药泛耐药)指仅对指仅对1-21-2种潜在有抗不动杆菌活性的药物敏感种潜在有抗不动杆菌活性的药物敏感（替加环素和（替加环素和/或多粘菌素）的菌株或多粘菌素）的菌株（全耐药（全耐药)指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括替加环素和抗菌药物（包括替加环素和/或多粘菌素）均耐药的菌株或多
3、粘菌素）均耐药的菌株常见多重耐药G-菌:产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产型新德里金属-内酰胺酶NDM-1或产碳青霉烯酶KPC的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。49120-3.3%1.7%45560-11.1%1.8%41630-42.2%17.8%菌株数菌株数检出率范围检出率范围总检出率总检出率铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌鲍曼鲍曼不动杆菌不动杆菌克雷伯克雷伯菌属菌属泛泛耐耐药药G-菌株菌株的检出率的检出率泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢
4、菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.MDR-鲍曼不动杆菌特点特点一：一：鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌鲍曼不动杆菌是最常见的不动杆菌类型，类型，易在医院环境存活易在医院环境存活 不动杆菌属为不动杆菌属为G-非发酵菌非发酵菌，鲍曼不鲍曼不动杆菌为最常见的基动杆菌为最常见的基因型，占因型，占90%以上，同时也以上，同时也是最常见的耐药基因型是最常见的耐药基因型鲍
5、曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和PH值条件下生存，且能抵值条件下生存，且能抵抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现抗各种消毒剂的作用，因此该细菌在医院环境中的存活时间较长，易出现感染的流行感染的流行不动杆菌属中不动杆菌属中90%以上为鲍曼不动杆菌以上为鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339特点二：特点二：鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播鲍曼不动杆菌可通过多种途径传播患者定植n皮肤n咽喉n腋窝n腹股沟n会阴
6、部n消化道感染患者n肺炎、支气管炎n血流感染n尿路感染n中枢神经系统感染n腹膜炎n皮肤和软组织感染健康护理工作者n经手传染医疗器械n呼吸机n听诊器n监护仪n静脉泵n支气管镜n血压计套袖等医院环境n床垫、床头框架n枕头n窗帘n洗涤槽n垃圾桶n电脑键盘等1.Garnacho-Montero J et al.Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339特点三：特点三：鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植鲍曼不动杆菌可在人体各部位定植呼吸道定植呼吸道定植皮肤定植皮肤定植伤口定植伤口定植胃肠道定植胃肠道定植 正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植正常菌群在宿主细胞上定居、
7、生长和繁殖的现象称为定植 鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、鲍曼不动杆菌可在正常人体体表与外界相通的腔道如呼吸道、皮肤、胃肠道和伤口等部位定植皮肤、胃肠道和伤口等部位定植3.Nature Publishing Group.Nature reviews Microbiology.2007;5:939-951多重耐药多重耐药铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌，指对下列，指对下列5类抗菌药物类抗菌药物中中3类及以上耐药的菌株，包括头孢菌素类（如类及以上耐药的菌株，包括头孢菌素类（如头孢他啶或头孢吡肟）、碳青霉烯类（如亚胺头孢他啶或头孢吡肟）、碳青霉烯类（如亚胺培南）、含有培南）、含有-内酰
8、胺类抑制剂的复合制剂内酰胺类抑制剂的复合制剂（如头孢哌酮舒巴坦）、喹诺酮类（如环丙沙（如头孢哌酮舒巴坦）、喹诺酮类（如环丙沙星）、氨基糖苷类（如阿米卡星）星）、氨基糖苷类（如阿米卡星）MDR-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌流行病学流行病学 铜绿假单胞菌广泛分布于周围环境及正常人的皮肤、呼吸道和消化道等部位，是医院感染最常见的条件致病菌。适宜在潮湿环境中生长，氧气湿化瓶、沐浴头、牙科治疗台水系统等常有铜绿假单胞菌的污染，常为造成医院内感染暴发的主要原因。卫生部2010年细菌耐药结果显示，铜绿假单胞菌分离率为16.7%，仅次于大肠埃希菌，在革兰氏阴性菌中排第2位。近年来，由于-内酰胺类抗菌药物、免疫抑制
9、剂、肿瘤化疗等药物的广泛使用以及各种侵入性操作的增多，该菌引起的医院感染日益突出。结构性肺病，应用糖皮质激素，过去1月内应用广谱抗菌药，中性粒细胞14天l 入住ICUl 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l 机械通气25.Kang CI et al.Ann Hematol.2012 Jan;91(1):115-21.26.Wu UI et al.J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316.产产ESBLESBL肠杆菌感染的高危因素肠杆菌感染的高危因素25,2625,26l 鲍曼不动杆菌定植l 住院时间延长(达15天)l 入住ICU
10、l 插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)l 机械通气l 既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)l 重症感染(APACHE 评分达24分)27.Anunnatsiri S et al.Southeast Asian J Trop Med Public Health.2011;42(3):693-703.28.Shih MJ et al.J Microbiol Immunol Infect.2008;41:118-123.MDRMDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素鲍曼不动杆菌感染的高危因素27,2827,28l 粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)l 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)l
11、 机械通气l 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗29.Tumbarello M et al.Epidemiol.Infect.2011;139:17401749.MDRMDR铜绿假单胞菌感染的高危因素铜绿假单胞菌感染的高危因素2929细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染 长期住院(14天)入住ICU 既往接受抗菌治疗 插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气 尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染 鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染 住院时间更长，20天 化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数36Odds ratio of deat
12、h Time from hypotension onset(hrs)2-2.991-1.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.9936100101抗菌药物的组织分布抗菌药物的组织分布组织组织药物浓度是药物浓度是决定感染治疗成功决定感染治疗成功的的关键关键肺泡上皮细胞毛细血管壁肺泡-毛细血管屏障的结构图l肺泡上皮细胞间连接致肺泡上皮细胞间连接致密，是抗生素进入肺部密，是抗生素进入肺部组织的主要组织的主要屏障。屏障。l肺泡肺泡-毛细血管屏障的毛细血管屏障的存存在，可在，可显著降低水溶性显著降低水溶性抗生素（如抗生素（如-内酰胺类）内酰胺类）在
13、肺部的在肺部的浓度浓度。43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:12101220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.肺泡毛细血管屏障的特性和肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素影响因素l 肺泡上皮细胞连接紧密，可影响抗生素在细胞间的被动扩散；抗生素必须通过血-肺泡屏障才能够到达肺部组织。l抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症感染部位的pH值抗生素的极性和扩散性：脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜，水溶性抗生素通过肺泡
14、上皮细胞较困难蛋白连接的程度：仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡，蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210-1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324.特性和影响因素按照理化溶解特性抗生素的按照理化溶解特性抗生素的分类分类43.Marta uLldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220.44.TuLien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol
15、 2011;28:318-324.水溶性抗生素：水溶性抗生素：脂溶性脂溶性抗生素：抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过不能通过渗透到达渗透到达有效的浓度，有效的浓度，不能杀灭细胞内的不能杀灭细胞内的病原菌病原菌，ELFELF/血浆浓度比率血浆浓度比率1 1 1 脂溶性抗生素脂溶性抗生素VdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例重成比例，有，有较大的较大的VdVd值；主要在肝脏代谢值；主要在肝脏代谢常见的水溶性和脂溶性抗生素常见的水溶性和脂溶性抗生
16、素454545.Crit Care Med 2009;37(3):840-51.水溶性水溶性脂溶性脂溶性-内酰胺氟喹诺酮氨基糖苷类大环内酯类糖肽类林可酰胺类达托霉素四环素和替加环素多粘菌素利福平甲硝唑棘白菌素类利奈唑胺美罗培南与亚胺培美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中南到达肺部组织中的浓度如何？的浓度如何？美罗培南在肺部组织达峰速度快，浓度高46.Tomaselli F,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004 Jun;48(6):2228-32.Tmax=0.16 hCmax约为约为10 mg/L静脉滴注美罗培南静脉滴注美罗培南1 g，20 min时间(h)
17、美罗培南浓度(mg/L)亚胺培南肺部组织浓度，最高为2.1 mg/L左右亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时，平均渗透率约为20%47.MuLler-Serieys C,et al.J Antimicrob Chemother.1987 Oct;20(4):618-9.31.0417.2910.464.881.660.851.962.11.260.64051015202530350.51246亚胺培南浓度（mg/L）静脉滴注亚胺培南静脉滴注亚胺培南1 g，30 min，1次次血浆浓度支气管分泌物浓度时间（h）MDR感染的治疗感染的治疗ATSATS指南：指南：MDRMDR感染风险是调整感染风险是调
18、整抗菌治疗抗菌治疗方案的关键方案的关键303030.ATS.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.疑为疑为HAPHAP、VAPVAP或或HCAPHCAP者者（所有严重程度）（所有严重程度）迟发（迟发（5 5天）或存在天）或存在MDRMDR感染风险因素感染风险因素窄谱抗生素治疗广谱抗生素治疗（MDR致病菌）否是HAPHAP经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗“是否存在MDRMDR致病菌感染风险”是决定起始经验性治疗方案的关键！100.0%86.4%54.5%72.7%0.0%4.5%0%20%40%60%80%100%美罗培南哌拉西林-他唑巴坦头孢吡肟
19、头孢他啶头孢噻肟头孢曲松药物敏感率5 510105 5 CFU/mLCFU/mL接种量接种量2222株株ESBLESBL菌的药敏性研究菌的药敏性研究头孢菌素治疗头孢菌素治疗MDRMDR致病菌，尤其是产致病菌，尤其是产ESBLESBL致病菌致病菌感染存在感染存在争议争议l 头孢菌素类对产头孢菌素类对产ESBL菌株的菌株的敏感性低。因此，敏感性低。因此，不作为不作为MDR肺部感染治疗的首选。肺部感染治疗的首选。31.吴娜,等.中国感染与化疗杂志,2011,11(1):31-35.酶抑制剂复合剂（L/LIs）作为MDR肺炎一线治疗用药存在局限性32.Reuben R et al.Clin Infec
20、tious Dis.2006;42:S164.33.Vardakas K,et al.J Antimicrob Chemother.2012 Dec;67(12):2793-803.34.Harris PN,et al.Lancet Infect Dis.2015 Apr;15(4):475-85.体外敏感性优于三代头孢菌素对产ESBL致病菌感染疗效有一定作用L/LIs针对产ESBL菌的抗菌研究过少，且大都来自于外尿道感染的研究，高质量的研究资料更少无明确的头对头关于L/LIs与碳青霉烯的随机研究标准给药剂量下，达标浓度维持差，且MIC较高，且存在一定的接种效应哌拉西林/他唑巴坦钠4.5 g
21、q8h给药后肺组织浓度，未能超过许多常见病原菌的MIC值产ESBL菌，尤其是肺炎克雷伯菌，对L/LIs的耐药性在增加酶抑制剂复合制剂（酶抑制剂复合制剂（L/LIsL/LIs）针对针对“明确明确”致病菌治疗致病菌治疗碳青霉烯碳青霉烯 vs L/LIs患者死亡率患者死亡率3333.Vardakas K,et al.J Antimicrob Chemother.2012 Dec;67(12):2793-803.碳青霉烯的死亡率更低33.Vardakas K,et al.J Antimicrob Chemother.2012 Dec;67(12):2793-803.针对针对“经验性经验性”致病菌致病菌
22、治疗治疗碳青霉烯碳青霉烯 vs L/LIs患者死亡率患者死亡率33碳青霉烯的死亡率更低35.Nicasio AM,et al.Pharmacotherapy.2008 Feb;28(2):235-49.碳青霉烯是治疗产碳青霉烯是治疗产ESBLESBL重重症症肺部肺部感染的感染的首选首选3535 碳碳青霉烯青霉烯不被不被ESBLESBL水解水解 碳青霉烯碳青霉烯具有具有最小最小的接种的接种效应效应 碳青霉烯碳青霉烯治疗产治疗产ESBLESBL菌感染菌感染，成功，成功率一直保持在率一直保持在8080以上，没有其他类以上，没有其他类药物的疗效超过碳药物的疗效超过碳青霉青霉烯烯美国感染病药剂师学会美国
23、感染病药剂师学会权威推荐权威推荐37.Garnacho-Montero et al.BMC Infectious Diseases 2014,14:135.l 碳青霉烯类是MDR-VAP第一推荐的抗生素，同时应给予充足剂量、缩短给药间期和延长滴注！MDR-VAPMDR-VAP（正常肾功能（正常肾功能）抗生素治疗种类和剂量推荐）抗生素治疗种类和剂量推荐碳青霉烯治疗碳青霉烯治疗MDRMDR肺部感染需优化给药剂量肺部感染需优化给药剂量与与输输注持续时间注持续时间3737l MDRMDR可显著增加肺部感染患者的死亡率，且耐药程度可显著增加肺部感染患者的死亡率，且耐药程度越高，死亡率越越高，死亡率越高高
24、l MDRMDR是重症肺部感染经验性方案调整的是重症肺部感染经验性方案调整的关键关键l 碳碳青霉烯是治疗产青霉烯是治疗产ESBLESBL肠杆菌、选择性肠杆菌、选择性MDRMDR鲍曼不动鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的首选首选l 碳碳青霉烯治疗青霉烯治疗MDRMDR肺炎时，应给予肺炎时，应给予充足剂量、缩短给充足剂量、缩短给药间期和延长滴注药间期和延长滴注小结小结碳青霉烯是治疗碳青霉烯是治疗MDRMDR感染重症肺炎的首选感染重症肺炎的首选美罗培南？美罗培南？亚胺亚胺培培南？南？小结小结l 肺泡肺泡-毛细血管毛细血管屏障的存在，可显著降低水溶性抗生素（如屏障的存
25、在，可显著降低水溶性抗生素（如-内酰内酰胺类）进入肺部的浓度，胺类）进入肺部的浓度，因而是肺部感染治疗成功的因而是肺部感染治疗成功的关键关键l 美罗培南美罗培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南在肺部组织的达峰浓度时间与亚胺培南相当相当l 在在肺部组织中，美罗培南（最高达肺部组织中，美罗培南（最高达10 mg/L10 mg/L）具有较亚胺培南（最）具有较亚胺培南（最高为高为2.1 mg/L2.1 mg/L）更高的）更高的浓度，即具有更好的肺部浓度，即具有更好的肺部PK/PDPK/PD目标值，是目标值，是重重症肺炎的首选症肺炎的首选药物药物l 临床研究愈荟萃分析表明临床研究愈荟萃分析表明，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂，美罗培南在治疗重症肺部感染在同等剂量下，临床疗效量下，临床疗效满意率、细菌学满意率、细菌学疗效疗效满意率和满意率和G G-菌的清除能力均优菌的清除能力均优于或等同于亚胺培南，且于或等同于亚胺培南，且美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南的不良反应低于亚胺培南美罗培南具有美罗培南具有更优的肺部更优的肺部PK/PDPK/PD目标值，目标值，是是治疗治疗重重症症肺炎肺炎的的首选药物首选药物
