1、rTMS在阿尔茨海默病中应用在阿尔茨海默病中应用2神经可塑性为主动适应和反映内外环境的各种变化，神经系统在活动中能发生结构和功能的改变，并维持一定时间，称为神经可塑性。3神经损伤可塑性神经损伤可塑性表现在代偿、修复和适应方面。在神经损伤反应中，既有现存突触的脱失现象，也有神经发芽形成新的突触连接，还有跨突触出现远离部位的损伤。4突触的可塑性-赫布理论描述了突触可塑性的基本原理，即突触前神经元向突触后神经元的持续重复的刺激可以导致突触传递效能的增加。这一理论由唐纳德赫布于1949年提出，又被称为赫布定律赫布定律（Hebbs rule）NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受体）是其物质基础。调节突触可
2、塑性的程度和方向。是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参及突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用。5LTP/LTD是突触功能可塑性的重要表现形式学习及记忆是动物和人赖以生存不可缺少的重要脑功能。众多研究已经证实脑内的突触可塑性调节（LTP/LTD）及学习记忆密切相关，是学习记忆的神经基础之一。主要二种模式：长时程增强长时程增强（long term potentiation：LTP)长时程抑制长时程抑制（long term depression：LTD)6rTMS对神经兴奋性的调控r
3、TMS对神经兴奋性的调控主要表现为作用。LTP:短时间快速重复高频刺激（10Hz）传入神经元，突触传递效率长时间增强 机制：突触后神经元内钙离子升高，NMDA受体增多，持续数天LTD：长时间内重复发低频刺激（1-3Hz），突触传递效率降低机制：突触后钙离子少量增加，NMDA受体减少7阿尔茨海默病（AD）是一种原因不明，进行性发展的中枢神经系统变性病。也是老年期常见的痴呆疾病。为皮层性痴呆的代表，核心症状为记忆障碍。同时在早期也存在执行功能障碍。发病率随年龄增高，在我国大于65岁的患病率约为3-7%，大于85岁患病率为大于20%。8AD病因及发病机制遗传因素遗传因素 淀粉样前体蛋白（APP）基因
4、：21号 早老素1（PS1）基因：14号 早老素2（PS2）基因：1号神经递质障碍神经递质障碍 大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶，乙酰胆碱酯酶（AChE)活动降低。AchAch水平降低，且降低的程度及痴呆的严重性呈正相关。细胞骨架改变氧化应激细胞凋亡炎性反应雌激素其他9AD主要临床表现认知障碍精神障碍轻度（MCI）中度-重度10AD的常规治疗非药物治疗：职业训练，音乐治疗等改善认知功能的药物：胆碱能制剂：多奈哌齐 NMDA受体拮抗剂 美金刚 脑代谢赋活剂 吡拉西坦 控制精神症状11rTMS 治疗AD现状lrTMS治疗AD的研究都集中在认知功能领域，在神经精神行为症状的改善尚未检索到相关报道。l对认
5、知功能改善的刺激位点：大多集中在前额叶背外侧区（DLPFC),因为前额叶及认知功能密切相关。l高频刺激（5Hz)RMT 80%-110%12rTMS对AD的言语方面的作用Cotelli 通过几次实验利用rTMS刺激左侧（双侧）DLPFC区，20Hz，90%MT，AD患者的命名方面功能障碍比刺激前均有改善。说明在AD患者言语方面rTMS可以通过刺激皮质从而改善言语处理程序的可能性。Cotelli M,Manenti R,Cappa SF,et al.Effect of transcranial magnetic stimulation on action naming in patients w
6、ith Alzheimer diseaseJ.Arch Neurol,2006,63(11):16021604.Cotelli M,Manenti R,Cappa SF,et al.Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive declineJ.Eur J Neurol,2008,15(12):12861292.Cotelli M,Calabria M,Manenti R,et al.Improved languag
7、e performance in Alzheimer disease following brain stimulationJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82:794 79713rTMS对AD的认知方面的作用Ahmed 对3组AD患者双侧DLPFC区分别进行rTMS高频20Hz，低频1Hz，和伪刺激，刺激顺序是先右侧后左侧，连续刺激5天后，发现高频20Hz刺激组对轻、中度AD患者的认知功能方面有明显的改善，并且效果持续至少有3个月。Ahmed MA,Darwish ES,Khedr EM,El Serogy YM,Ali AM.Effects of
8、low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimers dementia.J Neurol 2012;259:8392.14rTMS对AD的认知方面的作用Bentwich 将rTMS及认知功能训练联合使用治疗AD，用10Hz，刺激前额叶皮质（90%MT),顶叶躯体感觉联合皮质区域（110%MT）。刺激时间45分钟。结果显示rTMS治疗后，其认知功能有明显的 改善。Bentwic
9、h J,Dobronevsky E,Aichenbaum S,Shorer R,Peretz R,Khaigrekht M,et al.Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimers disease:a proof of concept study.J Neural Transm 2011;118:46371.15TMS 对AD的作用机制rTMSrTMS对大脑皮质兴奋性的影响对大脑皮
10、质兴奋性的影响:AD患者大脑皮质兴奋性是下降的,高频,高强度的TMS可显著增加大脑皮质的兴奋性。rTMSrTMS对大脑皮质神经可塑性和连接性的影响对大脑皮质神经可塑性和连接性的影响：rTMS可改变靶神经元细胞的突出可塑性和连接性，增加神经元细胞自身重塑和恢复功能连接的能力。表现为长时程增强(LTP)和长时程抑制效应(LTD)。所以频率不同，rTMS对靶细胞的可塑性和连接性的影响不同。持续高频可以产生LTP,表现为MEP幅直增加，低频可以产生LTD,表现为MEP降低。rTMSrTMS对靶位皮质血流和糖代谢的影响对靶位皮质血流和糖代谢的影响：目前仍有争议，机制还不清楚。用1Hz刺激DLPFC可以增加血流量。5Hz刺激大脑皮质支配左手运动的功能区时，靶位皮质糖代谢增加（一般认为糖代谢的变化和大脑皮质兴奋性的变化相关）。16研究展望1、不同年龄层大脑皮质萎缩程度不同，rTMS的刺激强度应不同2、AD患者经常伴发有精神行为问题，rTMS对AD患者精神行为问题的影响应受到关注3、rTMS的治疗时间以及疗效持续时间，以及是否需要进行长期重复治疗还无此方面研究4、AD患者需要终身服药，但是尚无rTMS对药物种类和剂量的影响尚无报道17THANKS!
