1、第二第二章章 药物药物代谢代谢动力学动力学Pharmacokinetics第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 膜动转运膜动转运 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 内容提要内容提要 第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度第六节第六节 药物
2、代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 清除半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用清除半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 靶浓度、维持量、负荷量、个体化治疗靶浓度、维持量、负荷量、个体化治疗 内容提要内容提要 DefinitionDefinition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)Institute of Clinic
3、al PharmacologyCentral South University第第 一一 节节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运l主动转运主动转运l易化扩散易化扩散简单扩散简单扩散滤滤 过过载体转运载体转运l主动转运主动转运l易化易化扩散扩散1.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。受流体静压或渗透压的影响。2 2简单扩散简单扩散 -主要方式主要方式 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶
4、于膜的类脂相而通过。脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：特点：l 转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度Lipid solubility成正比成正比l 顺浓度差，不耗能顺浓度差，不耗能l 转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关有关酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于
5、脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少3载体转运载体转运主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性载体转运载体转运易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion)在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运。浓度侧跨膜转运。需特异性载体。需特异性
6、载体。顺浓度梯度，不耗能。顺浓度梯度，不耗能。二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素 l药物解离度，脂溶度和体液的酸碱度药物解离度，脂溶度和体液的酸碱度l药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度厚度 l血流量（影响浓度差）血流量（影响浓度差）l细胞膜转运蛋白的量和功能细胞膜转运蛋白的量和功能Institute of Clinical PharmacologyCentral South University第第 二二 节节药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收Absorption,分布分布Distribution,代谢代谢Metabolism,排泄
7、排泄 Excretion一、吸收一、吸收(Absorption)从给药部位进入血液从给药部位进入血液循环的过程循环的过程1、口服、口服2、吸入、吸入3、局部用药、局部用药4、舌下给药、舌下给药5、注射给药、注射给药吸收的特点：吸收的特点：多数药物以被动转运方式吸收多数药物以被动转运方式吸收 IV 不存在吸收相不存在吸收相 吸收快则显效快吸收快则显效快 吸收多则作用强吸收多则作用强 药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性 吸收快不一定好吸收快不一定好 吸收少不一定不好吸收少不一定不好 给药途径给药途径(较重要的影响因素较重要的影响因素)影响吸收的主要因素：影响吸
8、收的主要因素：一、吸收一、吸收(Absorption)1.口服给药口服给药(Oral ingestion)吸收部位吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH58，对药物解离影响小对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠影响口服吸收的因素影响口服吸收的因素 药物颗粒大小、入溶率药物颗粒大小、入溶率 胃肠道胃肠道pH 内容物（饭前、饭后）内容物（饭前、饭后）蠕动度蠕动度 理化作用（如四环素与金属离子）理化作用（如四环素与金属离子）首关消除首关消除 （First Pass Effect,首关代谢，首关代谢，首关效应首关效
9、应）从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。减少现象。代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首过消除首过消除(first pass elimination)1、首关消除明显的药物不采用口服给药。、首关消除明显的药物不采用口服给药。2、舌下含服和直肠给药可避免之。、舌下含服和直肠给药可避免之。3、首关消除明显的药物：硝酸甘油、普萘、首关消除明显的药物：硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、异丙肾上腺素、吗啡
10、、洛尔、利多卡因、异丙肾上腺素、吗啡、维拉帕米等。维拉帕米等。2.呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积肺泡表面积100200m2血流量大（肺毛细血管面积血流量大（肺毛细血管面积80 m2）3.局部给药局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。脂溶性药物可通过皮肤脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏4.舌下给药舌下给药特点：吸收快；避开
11、首过消除。特点：吸收快；避开首过消除。如：异丙肾上腺素如：异丙肾上腺素 硝酸甘油硝酸甘油 甲基睾丸素甲基睾丸素 5.注射给药注射给药l静脉注射给药：直接将药物注入血管静脉注射给药：直接将药物注入血管l肌内注射和皮下注射肌内注射和皮下注射 简单扩散滤过，吸收快而全简单扩散滤过，吸收快而全 肌内注射肌内注射二、分布二、分布 (distribution)药物吸收后从血循环到达机药物吸收后从血循环到达机体各个器官和组织的过程体各个器官和组织的过程主要的影响因素有如下：1、药物与血浆蛋白的结合率、药物与血浆蛋白的结合率 若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，
12、如保泰松（血浓度，如保泰松（98%）与）与华法林华法林合用：合用：结合结合 游离游离单用单用 99%1%98%2%96%4%合用合用 2.体内屏障体内屏障 （1）血脑屏障血脑屏障（blood brain barrier)：n由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成质细胞构成n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效，大剂量青霉素有效血脑屏障血脑屏障(b
13、lood-brain barrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和神经胶壁和神经胶质细胞构成质细胞构成（2）胎盘屏障胎盘屏障（placenta barrier）：）：n凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿n全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿n有致畸作用的药物，孕妇应注意有致畸作用的药物，孕妇应注意(3)血眼屏障（血眼屏障（blood eye barrier）：眼内药浓低于血液，多以局部用药。眼内药浓低于血液，多以局部用药。3.器官血流量器官血流量 肝、肾、脑肝、肾、脑肺分布多肺分布多 4.组织细胞结合组织细胞结合 碘
14、碘甲状腺甲状腺 氯喹氯喹肝、肝、RBC 5.体液体液pH和药物解离度和药物解离度三、代谢（生物转化三、代谢（生物转化,biotransformation）部位：主要在部位：主要在肝脏肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应（两相）步骤：分两步反应（两相）相：氧化、还原、水解反应相：氧化、还原、水解反应 相：结合反应相：结合反应 药物在体内经酶或其他作用使药物药物在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变的化学结构发生改变药物代谢后的变化药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经活化后才能产生药理某
15、些药物必须经活化后才能产生药理效应的药物，称为效应的药物，称为前药前药。例如可的松。例如可的松药物代谢的酶药物代谢的酶 专一性酶专一性酶 如如AChE,MAO等等 非专一性酶非专一性酶肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点特点 选择性低，特异性不强选择性低，特异性不强 有饱和现象有饱和现象 个体差异大个体差异大 可被药物诱导或抑制可被药物诱导或抑制酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂 酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性酶活性 增强增强或合成加速的药物或合成加速的药物 加速自身或其他药物的代谢，使药物的效应减弱。加速自身或其他药物的代谢，使药
16、物的效应减弱。酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性酶活性 降低降低或合成减慢的药物或合成减慢的药物降低其他药物的代谢，使药物的效应增强。降低其他药物的代谢，使药物的效应增强。酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂和酶抑制剂v临床意义：临床意义：影响自身代谢影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用当药物或毒物中毒时，有时临床用 酶诱导剂治疗酶诱导剂治疗四、排泄四、排泄(Excretion)肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径药物以原形或代谢产物的形式经不同途药物以原形或代谢产物的形
17、式经不同途径排出体外的过程径排出体外的过程LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(enterohepatic recycling)Bile duct某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿并从尿内排出？内排出？问问 题题Institute of Clinical PharmacologyCentral South University第第 四四 节节药物消除动力学药物消除动力学Elimination
18、 Kinetics 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学一级消除动力学：定比消除：定比消除 (First order elimination kinetics)：n=1 dC/dt=-keC零级消除动力学零级消除动力学：定量消除：定量消除(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消
19、除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除动力学混合消除动力学 某些药物在低浓度某些药物在低浓度(低剂量低剂量)时按一级动力时按一级动力学消除学消除,当达到一定高浓度当达到一定高浓度(高剂量高剂量)时时,消除能消除能力饱和力饱和,单位时间内消除药量不变。单位时间内消除药量不变。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。混合速率（动力学）混合速率（动力学）低浓度低浓度(10mg/L):零级零级dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率：最大消除速率Km：米曼常数，是在最大：米曼常数，是在最大消除速率时的药
20、物浓度消除速率时的药物浓度Institute of Clinical PharmacologyCentral South University第第 五五 节节体内药物的时量关系体内药物的时量关系Time course of drug concentration一、一次给药一、一次给药时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射分分布布消消除除吸吸收收hrsPlasma Plasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映
21、药物体内相对量 达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间，多为2（1-3）hrs (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度(Steady-state concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围。目的：多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max MEC稳态稳态约经约经45个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关Institute
22、of Clinical PharmacologyCentral South University第第 六六 节节药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 一、一、消除半衰期消除半衰期（Half-life,T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间。血浆药物浓度消除一半所需时间。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasma concentration一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学
23、单位时间消除药量不变，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。消除速度不再与药物浓度有关。T1/2=0.5 C0/k0二、清除率二、清除率(CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被单位时间内多少容积血浆中的药物被 清除，清除，反映肝肾功能。反映肝肾功能。单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=A/AUC0 A：体内药物总量：体内药物总量三、表观分布容积三、表观分布容积(Vd)当血浆和组织内药物分布达到平衡时，当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物总量和血浆药物浓度之比。体内药物总量和血浆药物浓度之比。VdAC0 Vd
24、非体内生理空间非体内生理空间意义：意义：l 推测药物在体内的分布范围。推测药物在体内的分布范围。Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓浓30倍）和脂肪组织。倍）和脂肪组织。l 估算用药剂量：估算用药剂量：Vd=D/C。四、生物利用度四、生物利用度(F)药物到达全身血循环内的相对量和速度。药物到达全身血循环内的相对量和速度。(2)吸收速度：吸收速度：Tmax(1)吸收相对量：吸收相对量：F=A/Dl 绝对生物利用度：绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注l l 相对生物利用
25、度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%某病人病情危急，需立即达到稳态浓度某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药以控制，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量习 题1用药的间隔时间主要取决于 A药物与血浆蛋白的结合率 B药物的吸收速度 C药物的排泄速度 D药物的消除速度 E药物的分布速度 习 题2按一级动力学消除的药物特点为 A药物的半衰期与剂量有关 B为绝大多数药物的消除方式 C单位时间内实际消除的药量不变 D单位时间内实际消除的药量递增 E体内药物经23个t1/2后可基本清除干净习 题3一级消除动力学的特点为 A药物的半衰期不是恒定值 B为一种少数药物的消除方式 C单位时间内实际消除的药量随时间递减 D为一种恒速消除动力学 E其消除速度与初始血药浓度高低有关
