1、第二章 药物代谢动力学研究药物在体内动态变化规律 体内过程 +速率过程药动学/药代学第一节第一节 药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物在吸收、分布、生化转化（代谢）和排泄时多次穿越生物膜的过程。生物膜结构特点：以脂质双分子层为骨架，其中镶嵌着不同生理功能的蛋白质。脂溶性和水溶性药物哪个更易通过？蛋白质组装成物质载体和离子通道脂溶性参与某些药物跨膜转运某些药物作用靶位药药物物跨跨膜膜转转运运的的方方式式被动转运被动转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散滤过滤过易化扩散易化扩散2.2.滤过，滤过，直径小于膜孔直径小于膜孔(分子量分子量100100)水溶性药物水溶性药物 借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过
2、膜孔借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔一、被动转运一、被动转运 药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运1.1.简单扩散，简单扩散，多数药物的转运方式多数药物的转运方式 分子量小（分子量小（200Da200Da以下）、脂溶性大，极性小以下）、脂溶性大，极性小（非离子型）药物较易通过，（非离子型）药物较易通过，离子型离子型难以通过。难以通过。3.3.易化扩散，易化扩散，药物通过细胞膜上的载体转运药物通过细胞膜上的载体转运 依靠载体，不耗能，可饱和，有竞争性和特异性依靠载体，不耗能，可饱和，有竞争性和特异性环境环境PHPH对药物离子化程度有何影响？结论？对药物离子化程度
3、有何影响？结论？二、主动转运二、主动转运 药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运 需要载体、需要能量、有竞争性和饱和性需要载体、需要能量、有竞争性和饱和性 三、膜动转运三、膜动转运 胞饮：液态蛋白质或大分子，通过生物膜胞饮：液态蛋白质或大分子，通过生物膜内陷形成小胞吞噬而进入细胞内内陷形成小胞吞噬而进入细胞内 胞吐：液态大分子可从细胞内转运到细胞胞吐：液态大分子可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放外，如腺体分泌及递质释放 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程吸收吸收分布分布生物转化生物转化排泄排泄一、吸收一、吸收 1.1.吸收是药物从用药部位进入血循环的
4、过程吸收是药物从用药部位进入血循环的过程 2.2.影响吸收的因素影响吸收的因素 药物因素：药物因素：理化性质、药物剂型、给药途径理化性质、药物剂型、给药途径 机体因素：机体因素：吸收环境、吸收部位等吸收环境、吸收部位等 3.3.各给药途径对吸收的影响各给药途径对吸收的影响 消化道给药消化道给药 A A 以被动扩散从胃肠黏膜吸收，主要是小肠以被动扩散从胃肠黏膜吸收，主要是小肠 B B 分子量小，脂溶性大，非解离型易吸收分子量小，脂溶性大，非解离型易吸收 C C 首关效应首关效应 口服药物吸收后经门静脉进入肝，然后口服药物吸收后经门静脉进入肝，然后进入全身进入全身 血液循环，有些药物进入肝脏就血液
5、循环，有些药物进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药减少被肝药酶代谢，进入体循环的药减少,药物药物效应下降。效应下降。活性药物活性药物 大多数大多数无活性药物无活性药物 极少数极少数门静脉门静脉酶酶无活性或无活性或低活性物低活性物活性药物活性药物活性降低活性降低产生活性产生活性 药物的体内过程 舌下或直肠给药：血流量大，也较迅速舌下或直肠给药：血流量大，也较迅速 注射给药注射给药 静脉、肌肉、皮下和皮内注射等静脉、肌肉、皮下和皮内注射等 避免被破坏，起效快避免被破坏，起效快 吸入给药，气雾剂、粉雾剂等吸入给药，气雾剂、粉雾剂等 经肺吸收进入血液循环，极其迅速经肺吸收进入血液循环，极其迅速 或治
6、疗鼻咽局部疾病或治疗鼻咽局部疾病 皮肤给药，膜剂，贴剂，膏剂等皮肤给药，膜剂，贴剂，膏剂等 可发挥局部或全身作用可发挥局部或全身作用静脉注射呼吸道给药舌下或直肠给药肌内注射皮下注射消化道给药经皮和黏膜给药慢快二二.药物分布药物分布药物经血循环并通过各种生理屏障转运到各药物经血循环并通过各种生理屏障转运到各组织器官的过程（细胞间液及细胞内液）组织器官的过程（细胞间液及细胞内液）多数不均匀，有选择性，影响包括多数不均匀，有选择性，影响包括 1.1.药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合结合型药物无药理活性，不易转运和代谢，储存结合型药物无药理活性，不易转运和代谢，储存饱和性饱和性 竞争性竞争性 可逆
7、性可逆性游离型药物游离型药物血浆蛋白血浆蛋白结合型药物结合型药物2.2.药物的理化性质和体液的药物的理化性质和体液的pHpH 脂溶性或水溶性小分子易透过血管壁脂溶性或水溶性小分子易透过血管壁3.3.局部器官的血流量，局部器官的血流量，先向血流量大的器官分布先向血流量大的器官分布4.4.药物与组织的亲和力，药物与组织的亲和力，碘碘 甲状腺，钙甲状腺，钙 骨骼骨骼5.5.组织器官的屏障作用组织器官的屏障作用胎盘屏障胎盘屏障血血脑脑屏屏障障再分布再分布三三.生物转化生物转化 1.1.药物在体内发生的化学变化药物在体内发生的化学变化 多在肝，药物代谢酶，结构和药理活性改变多在肝，药物代谢酶，结构和药理
8、活性改变 灭活、活化、无毒变有毒灭活、活化、无毒变有毒 2.2.方式方式 氧化、还原、水解氧化、还原、水解 结合反应结合反应 第一相反应第一相反应 第二相反应第二相反应 3.3.药物代谢酶（专一性和非专一性）药物代谢酶（专一性和非专一性）肝药酶，是肝内促进药物代谢的主要酶系统肝药酶，是肝内促进药物代谢的主要酶系统 专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的 诱导和抑制。诱导和抑制。专一性酶：对特定基团。例胆碱酯酶专一性酶：对特定基团。例胆碱酯酶4 4 酶的诱导和抑制（重点）酶的诱导和抑制（重点）肝药酶的诱导与抑制肝药酶的诱导与抑制药酶诱导剂：药酶诱导剂
9、：能使肝药酶活性能使肝药酶活性增强或合成加速的药物增强或合成加速的药物药酶抑制剂：药酶抑制剂：能使肝药酶活性能使肝药酶活性降低或合成减少的药物降低或合成减少的药物苯巴比妥、苯妥英钠、利福平苯巴比妥、苯妥英钠、利福平氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼 四四.排泄排泄 1.1.药物的原形或代谢药物的原形或代谢 产物通过排泄器官产物通过排泄器官 或分泌器官从体内或分泌器官从体内 排出体外的过程。排出体外的过程。2.2.肾，主要排泄器官肾，主要排泄器官 肾小球的滤过肾小球的滤过 肾小管的分泌肾小管的分泌 肾小管的重吸收肾小管的重吸收 3.3.胆汁排泄：胆汁排泄：肝肠循环，血药浓度
10、下降减慢，肝肠循环，血药浓度下降减慢，作用时间延长作用时间延长药物药物无活性结合物无活性结合物胆囊胆囊生物转化生物转化肝脏肝脏5.5.其他途径其他途径胆道胆道小肠小肠原型药物原型药物肠道吸收肠道吸收肠道肠道酶酶门静脉门静脉4.4.乳汁排泄：乳汁富含脂质、略呈酸性乳汁排泄：乳汁富含脂质、略呈酸性脂溶性高，碱性药物脂溶性高，碱性药物（一）药（一）药-时曲线及其意义时曲线及其意义 1.1.药药-时曲线时曲线 以药物剂量或血药浓度为纵座标，用药后时间以药物剂量或血药浓度为纵座标，用药后时间 为横座标，血药浓度随时间变化的关系可绘制为横座标，血药浓度随时间变化的关系可绘制 出一条曲线出一条曲线第三节第三
11、节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程一、血药浓度变化的时间过程血药浓度变化的时间过程 2.药-时曲线的意义 药-时曲线的形态的意义 药-时曲线的时间段 潜伏期、持续期、残留期、达峰时间 曲线下的面积临床用药方案参考用量、给药时间及两次给药间隔等给药途径与药时曲线的关系画出静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服四种给药途径药-时曲线对比图课堂练习同一药物三种制剂药-时曲线对比按此给药量，哪种药更安全有效？（二）药物消除动力学过程（二）药物消除动力学过程 1.1.恒比消除（一级动力学消除）恒比消除（一级动力学消除）体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒
12、定的百分比消除。以恒定的百分比消除。2.2.恒量消除（零级动力学消除）恒量消除（零级动力学消除）体内药物单位时间内消除恒定的量。体内药物单位时间内消除恒定的量。当用药量超过机体最大消除能力或机体消当用药量超过机体最大消除能力或机体消除功能低下时除功能低下时 3.3.非线性消除非线性消除 （三）连续多次给药的血药浓度的动态变化 1.稳态浓度与给药总量成正比 2.稳态浓度的波动幅度与每次用药量成正比 3.达到稳态浓度的时间二、药动学参数及应用二、药动学参数及应用 1.1.生物利用度生物利用度 药物吸收进入血液循环的速度和程度药物吸收进入血液循环的速度和程度,F,F A A，进入体循环药量，进入体循
13、环药量 D D，给药剂量；，给药剂量；F=AF=A*100%/D100%/D绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度2.2.表观分布容积：表观分布容积：指药物在体内的分布达到平衡指药物在体内的分布达到平衡状态时，体内总药量与血药浓度的比值状态时，体内总药量与血药浓度的比值 意义意义VdVd反映药物在组织中分布，分布容积大反映药物在组织中分布，分布容积大的药物，组织分布广，反之则组织分布少。的药物，组织分布广，反之则组织分布少。推测药物分布范围。推测药物分布范围。推测药物剂量。推测药物剂量。CXVdCX/则为分布达平衡时血浆浓度若体内药量为小常识：人体体液组成细胞外液-血浆细胞外
14、液-组织液细胞内液3.3.消除半衰期（消除半衰期（t t1/21/2）血浆药物浓度降低一半所需时间。血浆药物浓度降低一半所需时间。反映药物在体内的消除速度。反映药物在体内的消除速度。确定给药间隔时间确定给药间隔时间 预测连续给药达稳态血药浓度时间预测连续给药达稳态血药浓度时间 4-5 4-5个半衰期个半衰期 预测停药后药物基本消除的时间预测停药后药物基本消除的时间 4-54-5个半衰期个半衰期4.4.时量曲线下面积（时量曲线下面积（AUC)AUC)反映药物进入体循环的相对量反映药物进入体循环的相对量5.5.清除率（清除率（CLCL）单位时间内多少容积的药物从体内被消除单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净干净 是衡量药物消除快慢的指标是衡量药物消除快慢的指标 每种药物都有不受血药浓度影响的每种药物都有不受血药浓度影响的CLCL值值 可反映肝、肾功能是否正常可反映肝、肾功能是否正常作业和预习任务1.作业：教材P26，目标检测题一，二（2）2.预习：影响药物效应的因素有哪些？
