1、药化教研室药化教研室 丛丛 蔚蔚1第一第一章章 绪论绪论 Introduction 1.1.什么是药物？什么是药物？2.2.什么是药物化学？什么是药物化学？23.3.如何学好药物化学如何学好药物化学？药物药物(Drug)：是人类用来是人类用来预防预防、治疗治疗、诊断诊断疾病疾病或为了调节人体功能、提高生活质量、或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体保持身体健康健康的特殊化学品。包括的特殊化学品。包括天然药物天然药物、合成药物合成药物和和基因工程药物基因工程药物等。等。国家食品药品监督管理总局国家食品药品监督管理总局(CFDA,China Food and Drug Administrati
2、on)美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局(FDA,U.S.Food and Drug Administration)31.1.什么是药物？什么是药物？药物分类药物分类按来源分类天然产物药物：红霉素天然产物药物：红霉素合成药物：阿司匹林合成药物：阿司匹林生物制品：疫苗、胰岛素生物制品：疫苗、胰岛素中草药中草药按治疗方向分类抗菌药、抗高血压药、抗肿瘤药抗菌药、抗高血压药、抗肿瘤药其他处方药、非处方药处方药、非处方药(OTC)4化学药物的质量要求化学药物的质量要求安全 急性毒性、长期毒性、三致试验急性毒性、长期毒性、三致试验 (致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变)、成瘾性、成瘾性有效 大
3、样本、多中心、随机对照、双盲、大样本、多中心、随机对照、双盲、临床试验临床试验稳定 原料药、制剂原料药、制剂可控 杂质的种类和含量可控、代谢途径可控杂质的种类和含量可控、代谢途径可控5药物名称药物名称通用名 奥司他韦奥司他韦化学名(3R,4R,5S)-4-乙酰胺乙酰胺-5-胺基胺基-3-(1-丙氧丙氧 乙酯乙酯)-1-环己烷环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐羧酸乙酯磷酸盐商品名 达菲达菲6药物名称药物名称国际非专有名(INN)又称为又称为通用名通用名，由国家或国际，由国家或国际命名委员会命名。命名委员会命名。INN通常指有活性的药物物质，通常指有活性的药物物质，而不是最终的药品。而不是最终的药品。例如：
4、通用名为例如：通用名为奥司他韦奥司他韦，最终的药品为，最终的药品为磷酸奥磷酸奥司他韦司他韦(奥司他韦的磷酸盐奥司他韦的磷酸盐)。化学名 由国际纯粹和应用化学联合会由国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)和国和国际生物化学联合会际生物化学联合会(IUB)制定的命名规则命名。制定的命名规则命名。商品名 由新药开发者在制定，具有由新药开发者在制定，具有专利性专利性。同一个。同一个药品因生产厂家不同会有很多商品名。药品因生产厂家不同会有很多商品名。奥司他韦奥司他韦有达菲、奥尔菲、可威等。有达菲、奥尔菲、可威等。7 Medicinal chemistry concerns the discovery,t
5、he development,the identification and the interpretation of the mode of action of biologically active compounds at the molecular level.IUPAC 药物化学药物化学是关于药物的是关于药物的发现发现、发展发展和和确证确证，并在并在分子水平分子水平上研究药物的上研究药物的作用方式作用方式的一门科的一门科学。学。国际纯粹与应用化学联合会国际纯粹与应用化学联合会2.2.什么是药物化学？什么是药物化学？8研究对象天然产物药物天然产物药物合成药物合成药物研究内容解释药物作用
6、机制解释药物作用机制(药物作用的药物作用的靶点靶点)研究研究构效关系构效关系(药物化学结构和活性之间的关系药物化学结构和活性之间的关系)通过先导化合物的发现、优化和改造研发新药通过先导化合物的发现、优化和改造研发新药实现药物产业化实现药物产业化药物化学的研究对象和内容药物化学的研究对象和内容9其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许其特征是从动植物体中分离、纯制和测定许多多天然产物天然产物。(1925,吗啡吗啡)例如发现某些例如发现某些天然天然的和的和合成合成的有机染料和中的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗。间体，用于致病菌的感染治疗。(1932,百浪百浪多息多息)1899年，阿司匹林上市
7、。年，阿司匹林上市。药物化学的发展历程药物化学的发展历程1.1.发现阶段发现阶段(1880s-1930s)10天然物的分离、结构阐明、合成天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表与重要合成药物发明的年代表 11逐渐了解到一些药物的逐渐了解到一些药物的化学结构与活性的关系化学结构与活性的关系，发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的发现了某类型药物呈现类似的药效都具有共同的基本结构，提出了基本结构，提出了药效团药效团(Pharmacophore)的概念的概念，指导简化改造天然产物的化学结构。，指导简化改造天然产物的化学结构。二十纪初，二十纪初，Ehrlich提出提出受体理论受体理
8、论，提出了著名的，提出了著名的药物只有结合后才可起效药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现代的论断，被认为是现代化学治疗化学治疗(Chemotherapy)和分子药理学和分子药理学(Molecular Pharmacology)的始点。的始点。Langmiur后来用后来用电子等排概念电子等排概念(Isosterism)解释有解释有机化学和药物化学中的构机化学和药物化学中的构-性和构性和构-效关系。效关系。药物化学的发展历程药物化学的发展历程1.1.发现阶段发现阶段(1880s-1930s)12特点是：特点是：合成药物合成药物的大量涌现；的大量涌现；内源性生物活性内源性生物活性物质物质的分离、
9、测定和活性的确定；的分离、测定和活性的确定；酶抑制剂酶抑制剂的临的临床应用。床应用。抗生素和药物发展的抗生素和药物发展的“黄金时期黄金时期”青霉素青霉素(1943)、链霉素、链霉素(1944)、金霉素、金霉素(1947)、氯、氯霉素霉素(1948)、土霉素、土霉素(1950)、制霉菌素、制霉菌素(1950)、红、红霉素霉素(1952)、万古霉素、万古霉素(1956)、卡那霉素、卡那霉素(1958)分子药理学分子药理学和和酶学酶学的发展，对阐明药物的作用原的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。理起了重要的作用。药物化学的发展历程药物化学的发展历程2.2.发展阶段发展阶段(1930s-196
10、0s)13药物的研究与开发遇到了药物的研究与开发遇到了困难困难：一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行进行致畸、致癌和致突变试验致畸、致癌和致
11、突变试验，从而增加了研制，从而增加了研制周期和经费。周期和经费。药物化学的发展历程药物化学的发展历程3.3.设计阶段设计阶段(1960s后后)14药物靶点药物靶点药物靶点 药物与机体生物大分子的结合部位即药物药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。靶点。1.受体受体 是体内激素和神经递质所作用的生物分子，是体内激素和神经递质所作用的生物分子，通过作用在细胞间实行信号转导。通过作用在细胞间实行信号转导。2.酶酶 是一种维持生命正常运转的重要催化剂。是一种维持生命正常运转的重要催化剂。3.离子通道离子通道 研究较为成熟的包括研究较为成熟的包括Na+、K+、Ca2+、Cl-等离子通道。等离子通道。
12、4.核酸核酸 是生命过程中的重要的化学物质。以核酸为是生命过程中的重要的化学物质。以核酸为靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。靶点的药物主要是抗肿瘤药和抗病毒药。1516已上市药物的靶点统计分布已上市药物的靶点统计分布药物设计药物设计药物设计药物设计 是将药物的研究和开发过程，建立在科学是将药物的研究和开发过程，建立在科学合理的基础上合理的基础上计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计(Computer Aided Drug Design,CADD)1964年年Hansch以及以及Free-Wilson几乎同时提出了几乎同时提出了定量定量构效关系构效关系(QSAR)的研究方法。的研究方法。Z-己烯
13、雌酚己烯雌酚 E-己烯雌酚己烯雌酚 雌二醇雌二醇 17 定量构效关系研究的篷勃开展，对于定量构效关系研究的篷勃开展，对于解析作用机理解析作用机理和和新药设计新药设计起着日益重要的作用。用计算机图形学起着日益重要的作用。用计算机图形学技术、结合技术、结合X-射线结晶学和定量构效关系的研究，射线结晶学和定量构效关系的研究，发展成发展成三维定量构效关系三维定量构效关系(3D-QSAR)。ENZYMESUBSTRATEactive site18药物设计药物设计20世纪世纪90年代初发展的年代初发展的组合化学组合化学(Combinatorial Chemistry)方法，快速大量合成新化合物，并运方法，
14、快速大量合成新化合物，并运用高通量筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。用高通量筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。新药研发的艰巨性新药研发的艰巨性 为了开发一个具有发展前为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均：途的新的活性物质，平均：实验测试实验测试10000个个合成或天然化合物；合成或天然化合物；耗资耗资十数亿美元十数亿美元；历时历时十年十年；19药物设计药物设计药物化学是药学领域各学科的领头学科药物化学是药学领域各学科的领头学科有机化学有机化学分析化学分析化学生物化学生物化学生命科学生命科学(医学、病理学、医学、病理学、微生物学、基因微生物学、基因组学组学)药物化学药物化学药理学药理学药
15、物代谢动力学药物代谢动力学药事管理学药事管理学毒理学毒理学临床药学临床药学药物分析学药物分析学药剂学药剂学20药药学学打好基础打好基础 有机化学、分析化学、生理学、有机化学、分析化学、生理学、生物化学生物化学认真听课、做好笔记认真听课、做好笔记 做好笔记：每一章节的重点内容做好笔记：每一章节的重点内容 重视药物的分类：通常按重视药物的分类：通常按治疗方向治疗方向、作用靶点作用靶点、结构类型结构类型等分类等分类 理解基础上记忆理解基础上记忆 课后勤复习，复习勤动笔课后勤复习，复习勤动笔3.3.如何如何学好药物化学学好药物化学？21思考题思考题填空题：填空题：化学药物的质量要求为化学药物的质量要求为 、。某个药品的盒子上印着某个药品的盒子上印着“磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦”、“达达菲菲”等字样。则奥司他韦是该药品的等字样。则奥司他韦是该药品的 名；名；达菲是该药品的达菲是该药品的 名。名。简答题：简答题：列举药物作用的四大类靶点，每一类请列举一个列举药物作用的四大类靶点，每一类请列举一个具体的药物靶点和代表药物。具体的药物靶点和代表药物。22
