1、强啡肽与中枢神经系统损伤强啡肽与中枢神经系统损伤神经外科的急诊与择期手术神经外科的急诊与择期手术p颅脑外伤颅脑外伤车祸、高处坠落、枪弹伤等车祸、高处坠落、枪弹伤等p自发性颅内出血自发性颅内出血高血压性脑出血、脑动静脉畸形高血压性脑出血、脑动静脉畸形(AVM)出血、动脉瘤破裂出血、烟雾病出血等出血、动脉瘤破裂出血、烟雾病出血等p开颅脑肿瘤摘除术开颅脑肿瘤摘除术p脑血管重建术脑血管重建术脑损伤后的动态观察脑损伤后的动态观察多种神经损害因子参与神经损伤的产生多种神经损害因子参与神经损伤的产生原发性神经损伤原发性神经损伤多种内源性神经损害因子的释放和蓄积多种内源性神经损害因子的释放和蓄积 神经元能量迅
2、速消耗神经元能量迅速消耗局部代谢产物堆积局部代谢产物堆积微循环障碍微循环障碍 局部血液粘度升高局部血液粘度升高红细胞压积升高红细胞压积升高红细胞变形能力降低红细胞变形能力降低血管舒缩功能紊乱血管舒缩功能紊乱血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤血管痉挛血浆外渗血管痉挛血浆外渗颅内压升高、脑缺血、脑水肿等颅内压升高、脑缺血、脑水肿等瀑瀑布布级级联联反反应应继发性神经损伤继发性神经损伤过量内阿片肽过量内阿片肽-强啡肽强啡肽是多种神经损害因子之一是多种神经损害因子之一u 内源性阿片肽内源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，是中枢神经系统中广泛分布的一种是中枢神经系统中
3、广泛分布的一种神经多肽神经多肽，在机体正，在机体正常水平下起着常水平下起着神经递质或阿片样作用神经递质或阿片样作用。u80年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子神经损害因子。u近年研究表明主要是近年研究表明主要是强啡肽强啡肽(Dyn)参与损伤后继发性参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变神经病理的不可逆改变。内阿内阿片肽片肽受体受体亚型亚型阿片肽阿片肽的正常生理功能的正常生理功能过量阿片肽过量阿片肽的病理功能的病理功能强啡肽强啡肽(Dyn)受体受体镇痛、参与体温、感知和镇痛、参与体温
4、、感知和运动功能调节等运动功能调节等感知和运动功能障碍感知和运动功能障碍内啡肽(-EP)受体镇痛、参与呼吸功能调节等呼吸功能障碍脑啡肽(ENK)受体镇痛、参与心血管、免疫功能等心血管功能等障碍Cox BM.Life Sci 1982;31:1645-1658不同阿片受体系统介导不同生理病理功能不同阿片受体系统介导不同生理病理功能强啡肽强啡肽-受体受体是参与神经损伤的主要阿片受体系统是参与神经损伤的主要阿片受体系统多种强烈应激时强啡肽过度释放多种强烈应激时强啡肽过度释放兴奋交感神经兴奋交感神经-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统(LC/NE)和下丘脑和下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴(HPA
5、)大脑皮层、下丘脑大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、纹状、垂体前叶、纹状体、灰质、外侧网体、灰质、外侧网状结构、蓝斑、孤状结构、蓝斑、孤束核及脊髓背角等束核及脊髓背角等大量分泌强啡肽大量分泌强啡肽神经内分泌系统神经内分泌系统急性急性颅脑损伤颅脑损伤急性急性脊髓损伤脊髓损伤脑出血脑出血缺血性缺血性脑卒中脑卒中脑外科脑外科手术手术过量强啡肽是瀑布级联反应核心环节之一过量强啡肽是瀑布级联反应核心环节之一通过调节多种神经递质通过调节多种神经递质的释放，可阻断大量的释放，可阻断大量Ca2+内流和氧自由基的生成等内流和氧自由基的生成等一 系 列 病 理 反 应。一 系 列 病 理 反 应。颅脑损伤程度与强啡肽含
6、量成正比颅脑损伤程度与强啡肽含量成正比刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73中型脑外伤组中型脑外伤组(n=23)*P0.01对照组对照组(n=13)重型脑外伤组重型脑外伤组(n=10)05001000150020002500血浆中血浆中颅脑损伤颅脑损伤24h后后强啡肽含量强啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13*05010015020025077.08186.32227.58*脑脊液中脑脊液中结论：结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含
7、量的变化。可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比结论：结论：脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，预后也越差。预后也越差。李明等,上海医学,1996,19(12):683-686*050100150200250脑脊液中脑脊液中脊髓损伤脊髓损伤4h后后强啡肽含量强啡肽含量(pg/ml)*P0.01无脊髓损伤组无脊髓损伤组(n=8)不完全截瘫组不完全截瘫组(n=16)47.33140.52血浆中血浆中完全性截瘫组完全性截瘫组(n=9)88.68181.7624
8、0.02202.07*受体是介导神经损伤的主要受体受体是介导神经损伤的主要受体Krumins SA,Faden AI.Ann Neurol.1986.19:498-501.结论：结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅大鼠脊髓损伤后病灶部位仅受体上调，受体上调，24h达峰值。达峰值。Fig.Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord3HEKC、3HDAGO、3HDADL分别为分别为、受体的放射性配体受体的放射性配体012345fmol/mg protein63HDADL012345fmol/mg protein63HDAGO01
9、2345fmol/mg protein63HEKC012345fmol/mg protein63HDADL012345fmol/mg protein63HDAGO012345fmol/mg protein63HEKC02h24h1wcontrolinjured(24h)结论：结论：神经外伤后，过量强啡肽可通过激活酸敏感离子通道神经外伤后，过量强啡肽可通过激活酸敏感离子通道，从而加重皮层神经元损伤的程度。，从而加重皮层神经元损伤的程度。酸中毒酸中毒酸敏感离子通道酸敏感离子通道1a皮层神经元损伤皮层神经元损伤稳态稳态-去敏感状态消失去敏感状态消失过量强啡肽过量强啡肽激活激活 Dynorphin O
10、pioid Peptides Enhance Acid-Sensing Ion Channel 1a Activity and Acidosis-Induced Neuronal Death神经外伤后神经外伤后The Journal of Neuroscience(神经科学杂志神经科学杂志),2009.29(45):14371-80 Topical application of dynorphin A antibodies attenuates neuronal nitric oxide synthase up-regulation,edema formation,and cell injur
11、y following focal trauma to the rat spinal cordActa Neurochir Suppl(神经外科学报神经外科学报).2006,96:309-15.结论：结论：p脊髓损伤后神经元内一氧化氮合成酶的上调可导致脊脊髓损伤后神经元内一氧化氮合成酶的上调可导致脊髓进一步受损；髓进一步受损；p强啡肽拮抗剂可降低一氧化氮合成酶的上调。强啡肽拮抗剂可降低一氧化氮合成酶的上调。Antinociception and paralysis induced by intrathecal dynorphin AJ Pharmacol Exp Ther(药理与实验治疗学杂志
12、药理与实验治疗学杂志).1985,232:27结论：结论：p鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产内产生，生，15min时出现最大效应，时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。并有部分动物死亡。Topical application of dynorphin A antiserum attenuates trauma induced alterations in spinal cord evoked potentials,microvascular permeability disturbances,ed
13、ema formation and cell injuryAmino Acids(氨基酸杂志氨基酸杂志).2002,23(1-3):273-81.结论：结论：p鞘内注射强啡肽导致脊髓神经的缺血、细胞死亡、功鞘内注射强啡肽导致脊髓神经的缺血、细胞死亡、功能异常；能异常；p鞘内注射强啡肽拮抗剂可改善损伤脊髓的功能、消除鞘内注射强啡肽拮抗剂可改善损伤脊髓的功能、消除水肿、和减少神经元变化。水肿、和减少神经元变化。Antibodies to dynorphin a attenuate closed head injury induced blood-brain barrier disruption,b
14、rain edema formation and brain pathology in the ratActa Neurochir Suppl(神经外科学报神经外科学报).2010,106:301-6大鼠脑外伤实验发现：大鼠脑外伤实验发现：p强啡肽拮抗剂预处理强啡肽拮抗剂预处理/受伤后超早期应用，可有效减轻受伤后超早期应用，可有效减轻脑水肿。脑水肿。结论：结论：强啡肽强啡肽-受体系统受体系统参与神经损伤参与神经损伤特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂神经保护神经保护特异性特异性受体拮抗剂的神经保护机制受体拮抗剂的神经保护机制继发性继发性神经损伤神经损伤 “占位效应占位效应”竞争性阻止并取代过量强啡
15、肽与阿片受体结合。竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。分子瀑布级联反应分子瀑布级联反应突触前突触前膜膜突触后突触后膜膜神经递质神经递质特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂强啡肽强啡肽GGGCa2+K+ATP cAMP特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂神经细胞保护剂神经细胞保护剂纳美芬，由纳美芬，由Biotie公司公司REVEX 在美国上在美国上市。市。1995纳美芬纳美芬(商品名：乐萌商品名：乐萌)在国内首家上市在国内首家上市2008特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂-纳美芬纳美芬神经损伤后药物治疗的要求神经损伤后药物治疗的要求p药物对神经元有保护功能。药物对神经元有保护功能。p临床治疗的重点在
16、于处理继发性损伤，临床治疗的重点在于处理继发性损伤，阻断神经损害阻断神经损害因子类的药物比神经修复和营养类的药物重要因子类的药物比神经修复和营养类的药物重要。p治疗早期避免使用有神经元兴奋作用的药物。治疗早期避免使用有神经元兴奋作用的药物。神经损伤急性期药物治疗的要求神经损伤急性期药物治疗的要求起效快起效快急性期神经损害因子急性期神经损害因子浓度最高，是预防和治疗继发性浓度最高，是预防和治疗继发性神经损伤的关键时期。神经损伤的关键时期。神经细胞神经细胞损伤是损伤是“不可逆的不可逆的”。药物需透过血脑屏障，有一定的时间窗限制。药物需透过血脑屏障，有一定的时间窗限制。安全性高安全性高脂溶性高，分子
17、量小脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。2min起效起效，5min内达血药浓度峰值。内达血药浓度峰值。半衰期长半衰期长(约约10h)，作用时间持久。，作用时间持久。使用方便，使用方便，1-2次次/天即可。天即可。纳美芬起效快，作用时间长纳美芬起效快，作用时间长纳美芬安全性好纳美芬安全性好【药理作用药理作用】纯阿片受体拮抗剂纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。性。【不良反应不良反应】给予健康志愿者推荐剂量的给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上倍以上，也只产生头沉、视力，也只产生
18、头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。模糊、讲话费力等轻度不良反应。不会引起肝炎或肝损伤。不会引起肝炎或肝损伤。【药物过量药物过量】对健康志愿者静注对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。纳美芬不会产生严重不良反应。纳美芬特别适用于急性期的神经元保护纳美芬特别适用于急性期的神经元保护p易透过血脑屏障易透过血脑屏障p起效快起效快p无神经元兴奋作用无神经元兴奋作用p无出血危险无出血危险p不会引发癫痫不会引发癫痫p没有严重不良反应没有严重不良反应纳美芬的临床应用纳美芬的临床应用纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用p【研究单位研究单位】复旦大学附属华山医院神经外科
19、复旦大学附属华山医院神经外科p【应用对象应用对象】2009-2010年行脑肿瘤切除术年行脑肿瘤切除术312例例患者患者p【用药方法用药方法】对照组：术后常规治疗。对照组：术后常规治疗。纳美芬组：常规治疗纳美芬组：常规治疗+纳美芬，纳美芬，术后第术后第1天开始，剂量为天开始，剂量为8g/kg/天（天（0.4-0.5mg/天），连用天），连用5天。天。p【疗效评估疗效评估】3，7，14，90d GCS评分和评分和Barthel评分评分 90d Karnofsky评分评分纳美芬可显著改善术后患者意识纳美芬可显著改善术后患者意识GCS评分改善评分改善患者百分比患者百分比(%)31术后术后3天天(p0.
20、05)6252术后术后14天天(p0.05)6967术后术后90天天(p=60分分)66术后术后3天天(p0.05)对照组对照组(n=152)纳美芬组纳美芬组(n=160)7270术后术后7天天(p0.05)7672术后术后14天天(p0.05)8380术后术后90天天(p=60分分)术后术后90天天7186020406080100p0.05消化系统消化系统 54 60 0.05神经系统神经系统 焦虑焦虑 29 39 0.05 幻觉幻觉 10 7 0.05 眩晕眩晕 34 23 0.05脑血管意外脑血管意外 4 2 0.05血液生化指标血液生化指标 血常规血常规(三系下降三系下降)8 10 0
21、.05 肝肾功能肝肾功能 14 12 0.05 凝血功能凝血功能(InR1.2)19 16 0.05纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用纳美芬对脑肿瘤术后的脑保护作用p【研究结果研究结果】纳美芬组纳美芬组意识程度意识程度从术后从术后3天天开始好转，开始好转，神神经功能经功能恢复在术后恢复在术后14天天有明显差异，术后有明显差异，术后90天天无论意识，无论意识，神经功能还是预后，均明显优于对照组。神经功能还是预后，均明显优于对照组。纳美芬作为一种新型阿片肽受体拮抗剂，为脑部损纳美芬作为一种新型阿片肽受体拮抗剂，为脑部损伤的治疗康复提供新的药物选择伤的治疗康复提供新的药物选择。1早期早期（伤后即刻（伤后
22、即刻1周）周）2l0.4mg-0.5mg/日，日，静脉推注静脉推注l每日可分每日可分1-2次给予次给予恢复期恢复期（伤后（伤后1周周2周）周）l0.2mg-0.5mg/日日，静脉推注，静脉推注l或加入或加入100-500ml生理盐水或葡萄生理盐水或葡萄糖注射液或其它稀释液里静脉滴注糖注射液或其它稀释液里静脉滴注颅脑外伤颅脑外伤/脊髓外伤脊髓外伤/自发性颅内出血自发性颅内出血建议使用阶段和用量建议使用阶段和用量l全程推荐连用全程推荐连用2周周。*用法灵活：用法灵活：一般为静注，也可肌注或皮下注射。一般为静注，也可肌注或皮下注射。1术前预备期术前预备期（术前（术前6小时）小时）23l术前提高神经应
23、激反应术前提高神经应激反应l0.4mg-0.5mg，静脉推注，静脉推注术后早期术后早期（术后（术后2小时小时-1周）周）l术后维护神经元稳定术后维护神经元稳定l0.4mg-0.5mg/日日，静脉推注，静脉推注颅脑颅脑/脊髓外伤脊髓外伤/重大高危择期手术重大高危择期手术建议使用阶段和用量建议使用阶段和用量术后恢复期术后恢复期（术后（术后1-2周）周）l术后维护神经元稳定术后维护神经元稳定l0.2mg-0.5mg/日，日，静脉推注静脉推注(或加入或加入100-500ml生理盐水或葡萄糖注射液或其它稀释液里静脉滴注生理盐水或葡萄糖注射液或其它稀释液里静脉滴注)*用法灵活：用法灵活：一般为静注，也可肌注或皮下注射。一般为静注，也可肌注或皮下注射。产品基本信息产品基本信息通用名通用名盐酸纳美芬注射液盐酸纳美芬注射液商品名商品名乐萌乐萌批准文号批准文号H20080645 规格规格/包装包装1ml:0.1mg，硼硅玻璃安瓿，硼硅玻璃安瓿1支支/盒，盒，120支支/件件生产厂家生产厂家成都天台山制药有限公司成都天台山制药有限公司 THANK YOU !
