1、 细菌及抗生素学细菌及抗生素学 誉衡药业营销中心市场部誉衡药业营销中心市场部2002008 8年年7 7月月 培训内容：培训内容：第一部分第一部分 细菌的分类细菌的分类革兰氏染色法革兰氏染色法:1884:1884年由年由丹麦生物学家革兰氏创立丹麦生物学家革兰氏创立。此染色法既可观察细菌形此染色法既可观察细菌形态，又将所有细菌区分为态，又将所有细菌区分为两大类：两大类：球菌球菌 杆菌杆菌 螺旋菌螺旋菌临床治疗上选择抗临床治疗上选择抗生素方面意义重大生素方面意义重大 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌,红色红色,用用G-G-革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌,蓝紫色蓝紫色,用用G+G+细菌的结构细菌的结构 细菌生长周
2、期细菌生长周期 所致疾病与治疗药物所致疾病与治疗药物葡萄球菌肠炎、毒性休克综葡萄球菌肠炎、毒性休克综合征、化脓性扁桃体炎淋巴合征、化脓性扁桃体炎淋巴管炎、猩红热、急性肾小球管炎、猩红热、急性肾小球肾炎、风湿热、大叶性肺炎、肾炎、风湿热、大叶性肺炎、流行性脑膜炎猩红热流行性脑膜炎猩红热、婴幼婴幼儿脑膜炎儿脑膜炎、败血症、肺炎、败血症、肺炎、骨髓炎、中耳炎、鼻窦炎骨髓炎、中耳炎、鼻窦炎、炭疽热、白喉、破伤风。炭疽热、白喉、破伤风。中毒性痢疾、伤寒、肠出中毒性痢疾、伤寒、肠出血食物中毒、尿路感染、血食物中毒、尿路感染、夏季腹泻、绿脓杆菌性角夏季腹泻、绿脓杆菌性角膜溃疡肺炎、尿路感染、膜溃疡肺炎、尿路
3、感染、伤口感染败血症、百日咳、伤口感染败血症、百日咳、霍乱、流行性脑膜炎。霍乱、流行性脑膜炎。革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌治疗药物：治疗药物：青霉素类、头孢菌素类，青霉素类、头孢菌素类，氯霉素类、其他内酰胺类、大环内氯霉素类、其他内酰胺类、大环内酯类、磷霉素类、合成药类酯类、磷霉素类、合成药类。治疗药物：治疗药物：青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素类四环素类、氯霉素类、林可霉类四环素类、氯霉素类、林可霉素类磷霉素类、多肽类。素类磷霉素类、多肽类。第二部分第二部分 抗生素概论抗生素概论概念：指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所概念：指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程
4、中所 产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。来源：来源：生物来源：放线菌、细菌。生物来源：放线菌、细菌。非生物来源：非生物来源：抗菌机理：细菌核酸合成抑制剂。抗菌机理：细菌核酸合成抑制剂。细菌蛋白质合成抑制剂。细菌蛋白质合成抑制剂。细菌细胞膜功能抑制剂。细菌细胞膜功能抑制剂。细菌细胞壁功能抑制剂。细菌细胞壁功能抑制剂。2005 2005年一季度全国主要抗生素品种产量变化统计年一季度全国主要抗生素品种产量变化统计20022002年、年、20032003年、年、20042004年医院用药品种统计年医院用药品种统计 抗生素的分类抗生素的分类一、青霉素类：天然
5、青霉素、广谱青霉素、耐酶青霉素。二、头孢菌素类：第一、二、三、四代头孢菌素。三、氨基苷类:链霉素类、新霉素类、卡那霉素类、核糖霉素。四、四环素类：四环素、土霉素、金霉素、多西霉素、米诺霉素。五、氯霉素类:氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素。六、大环内酯类:红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。七、林可霉素类:林可霉素、克林霉素。八、磷霉素类：磷霉素。九、多肽类抗生素:万古霉素、杆菌类、多粘菌素类、磷霉素。十、合成药的抗菌药物:喹诺酮类、磺胺类。一、细菌核酸合成抑制剂。原理:药物:二、细菌蛋白质合成抑制剂。原理：药物：细菌细胞膜功能抑制剂。原理：药物：细菌细胞壁功能抑制剂。原理：药物：若
6、干重要抗生素作用机制若干重要抗生素作用机制 几种主要抗生素作用机制示意图几种主要抗生素作用机制示意图 抗生素作用机制示意图抗生素作用机制示意图种 种 类 类抗菌种类抗菌种类B-内酰胺酶内酰胺酶优 优 点 点毒副作用毒副作用作用机制作用机制耐药机制耐药机制主要药物主要药物天然青霉素天然青霉素革阳菌、革阴菌、嗜血杆革阳菌、革阴菌、嗜血杆菌、螺旋体菌、螺旋体不稳定不稳定耐酸、口服耐酸、口服青霉素青霉素G青霉素青霉素V半合成耐酶青霉素半合成耐酶青霉素产酶的葡萄球菌产酶的葡萄球菌不稳定不稳定抗菌谱扩大到抗菌谱扩大到部分革阴菌部分革阴菌苯唑西林苯唑西林双氯西林双氯西林半合成广谱青霉素半合成广谱青霉素 绿脓
7、杆菌、肺炎克雷伯菌绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌不稳定不稳定阿莫西林阿莫西林替卡西林替卡西林复合青霉素复合青霉素半合成广谱青霉素+半合成半合成广谱青霉素+半合成耐酶青霉素或B-内酰胺酶耐酶青霉素或B-内酰胺酶抑制剂抑制剂稳定稳定克菌克菌抑制细菌抑制细菌蛋白质的蛋白质的合成并激合成并激活内源性活内源性自溶机制自溶机制导致细菌导致细菌溶解死亡溶解死亡细菌产生细菌产生内酰胺酶内酰胺酶裂解内酰裂解内酰胺环使青胺环使青霉素灭活霉素灭活是常见和是常见和最重要的最重要的耐药机制耐药机制抗抗 菌菌 谱：谱：G G-菌，菌，G G+菌，螺旋体、嗜血杆菌属。菌，螺旋体、嗜血杆菌属。作用机制：作用机制：与细菌细胞膜上的青霉
8、素结合蛋白（与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPPBP）结合结合 而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使细菌细胞壁而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成，使细菌细胞壁 破裂而死。破裂而死。主要药物：主要药物：青霉素青霉素G G、青霉素青霉素V V、抗葡萄球菌青霉素、氨苄抗葡萄球菌青霉素、氨苄 青霉素、美西林、甲氧西林、抗假单胞菌青霉素。青霉素、美西林、甲氧西林、抗假单胞菌青霉素。注意事项：注意事项：易被胃酸破坏，不宜口服。需皮试。易被胃酸破坏，不宜口服。需皮试。药品优点：药品优点：抗菌谱广。抗菌谱广。一、青霉素类一、青霉素类 二、头孢菌素类二、头孢菌素类根据抗菌谱、对B-内酰胺酶稳定性及对革兰氏阴性杆菌抗菌活性
9、将头孢菌素类抗生素分为:l一代头孢菌素：头孢唑啉、头孢拉啶。l二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗。l三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶。头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮。l四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟。头孢菌素各代比较头孢菌素各代比较G+有效有效G+无效无效G-有效有效G-无效无效第一第一代头代头孢菌孢菌素素强强肠球菌耐甲氧西林葡萄球菌大肠杆菌肺炎杆菌奇异变形杆菌差差可被水解可被水解不能穿透不能穿透较短较短有有头孢唑林头孢唑林头孢拉定头孢拉定头孢克罗头孢克罗头孢氨苄头孢氨苄头孢羟氨苄头孢羟氨苄先锋IV号先锋IV号先锋V号先锋V号先锋VI号先锋VI号第二第二代头代头孢菌孢菌素素强
10、强强强增强增强肠杆菌科肠杆菌科绿脓杆菌绿脓杆菌稳定稳定部分穿透部分穿透延长延长较小较小头孢孟夫头孢孟夫头孢美唑头孢美唑头孢呋辛头孢呋辛头孢替安头孢替安头孢丙烯头孢丙烯美福仙美福仙西力欣西力欣第三第三代头代头孢菌孢菌素素比一、二比一、二代稍弱代稍弱对金葡菌对金葡菌,表皮葡萄球表皮葡萄球菌作用较前菌作用较前一二代差一二代差.肠球菌耐药肠球菌耐药绿脓杆菌绿脓杆菌比一、二比一、二代增强代增强稳定稳定部分穿透部分穿透 明显延长明显延长基本无基本无头孢他啶头孢他啶头孢克肟头孢克肟头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢曲松钠头孢曲松钠头孢哌酮钠头孢哌酮钠先锋必先锋必罗塞秦罗塞秦菌必治菌必治安保世灵安保世灵第四第四代头代头
11、孢菌孢菌素素强强对金葡菌增对金葡菌增强强强强强强稳定稳定可以穿透可以穿透长长无无头孢匹肟头孢匹肟头孢匹罗头孢匹罗马斯平马斯平上海施贵宝信立威信立威深圳信立泰商品名称商品名称对对B-内酰内酰胺酶稳定胺酶稳定性性药物名称药物名称G+G-血脑屏障血脑屏障半衰期半衰期肾毒性肾毒性1.抗菌谱抗菌谱2.对对B-内内酰胺酶稳酰胺酶稳定性定性3.对革兰对革兰氏阴性杆氏阴性杆菌抗菌活菌抗菌活性性分代依据分代依据 分代分代治疗菌类治疗菌类抗抗 菌菌 谱：谱：对对G G-菌有强效，对部分菌有强效，对部分G G+菌（葡萄球菌）有效。菌（葡萄球菌）有效。作用机制：作用机制：作用细菌体内的核糖体，干扰细菌蛋白质合成。作用
12、细菌体内的核糖体，干扰细菌蛋白质合成。主要药物：主要药物：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉 素、西索米星。素、西索米星。注意事项：注意事项：抗抗 菌菌 谱：谱：对对G G-、G G+菌抗菌活性不强，主要使用在菌抗菌活性不强，主要使用在内酰胺抗内酰胺抗 生素无效的非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌生素无效的非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌作用机制：作用机制：主要药物：主要药物：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素、乙酰螺旋红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素、乙酰螺旋 霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、霉素、阿奇霉素、克拉霉素
13、、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等。氟红霉素等。药品优点：药品优点：对胃酸稳定，口服生物利用度高，组织内药物浓度高对胃酸稳定，口服生物利用度高，组织内药物浓度高 ，半衰期长。，半衰期长。毒副作用：毒副作用：无严重不良反应。无严重不良反应。临床应用：临床应用：19991999年年20022002年大环内酯类抗生素市场规模变化年大环内酯类抗生素市场规模变化 1999 1999年年20042004年阿奇霉素销售及增长趋势年阿奇霉素销售及增长趋势常用大环内酯类抗菌药物分 类药 物半 衰 期（b）特 点用 法红 霉 素（Brythromycin）1.4对G（+）菌，军 团 菌衣 原 体，支 原 体 等 有
14、 效0.250.5Tid罗 红 霉 素（Rxithromycin）13对 细 菌 作 用 比 红 霉 素 差0.15Q12或0.3Qd14员 环克 拉 霉 素（Clarithromycin）4.7对G（-）菌、军 团 菌、支 原 体 等 作 用 强0.250.5Q12b地 红 霉 素（Dirithromycin）20-50对 金 葡 菌 作 用 差0.5Qb15员 环阿 齐 霉 素（Azthromycin）12-14与 克 拉 霉 素 相 似0.25Qd(第 一 天)Q12h16员 环罗 他 霉 素（Rokitamycin）2.0作 用 较 红 霉 素 差0.2Tid交 沙 霉 素（Joaam
15、ycin）1.7作 用 稍 好 于 红 霉 素0.20.3Qid抗抗 菌菌 谱：谱：广谱抑菌剂，对多种病原微生物有作用。广谱抑菌剂，对多种病原微生物有作用。作用机制：作用机制：抑制细菌蛋白质的合成而杀四细菌。抑制细菌蛋白质的合成而杀四细菌。主要药物：主要药物：氯霉素、甲砜霉素、氯霉素、甲砜霉素、注意事项：注意事项：细菌对其耐药，由质粒介质的乙酰转移酶使其灭活细菌对其耐药，由质粒介质的乙酰转移酶使其灭活毒副作用：毒副作用：引起骨髓抑制、再生障碍性贫血、灰婴症。引起骨髓抑制、再生障碍性贫血、灰婴症。临床应用：临床应用：细菌性脑膜炎、伤寒、厌氧菌感染、眼部感染细菌性脑膜炎、伤寒、厌氧菌感染、眼部感染
16、 抗抗 菌菌 谱：谱：广谱抗生素，对革阳菌、革阴菌、立克次体、支原体、广谱抗生素，对革阳菌、革阴菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体均有抑制作用。衣原体、螺旋体均有抑制作用。作用机制：作用机制：与细菌核糖体与细菌核糖体3030S S亚单位在亚单位在A A位上的特异性结合，位上的特异性结合，抑制肽链增长和蛋白质的合成；引起细菌细胞膜通透性抑制肽链增长和蛋白质的合成；引起细菌细胞膜通透性 改变，使细菌胞内物质外漏从而抑制细菌死亡。改变，使细菌胞内物质外漏从而抑制细菌死亡。主要药物：主要药物：四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、多西环素、美四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、多西环素、美 他环素、米
17、诺环素。他环素、米诺环素。药品优点：药品优点：口服吸收好，体内分布广，属快效抑菌剂。口服吸收好，体内分布广，属快效抑菌剂。临床应用：临床应用：非细菌性感染、细菌性感染、其他感染非细菌性感染、细菌性感染、其他感染 。毒副作用：毒副作用：不能穿过血脑屏障，药物贮存于骨、骨髓、牙和肝脏中。不能穿过血脑屏障，药物贮存于骨、骨髓、牙和肝脏中。有肝肾毒性。有肝肾毒性。抗抗 菌菌 谱：谱：对对G G-、G G+菌抗菌活性不强，主要使用在菌抗菌活性不强，主要使用在内内 酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体、酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体、衣原体、军团菌。衣原体、军团菌。作用机制：作用机制：通过作用于核糖
18、体的通过作用于核糖体的5050S S亚基，抑制肽链延长亚基，抑制肽链延长 影响蛋白质的合成，达到抑制细菌的作用。影响蛋白质的合成，达到抑制细菌的作用。主要药物：主要药物：林可霉素、克林霉素、林可霉素、克林霉素、注意事项：注意事项：口服吸收差，易受食物影响。可通过胎盘屏口服吸收差，易受食物影响。可通过胎盘屏 障，组织中浓度高，革阴菌对其耐药。障，组织中浓度高，革阴菌对其耐药。毒副作用：毒副作用：胃肠道反应、肝毒性、过敏反应等。胃肠道反应、肝毒性、过敏反应等。临床应用：临床应用：用于金葡菌等革阳球菌及各种厌氧菌引起的用于金葡菌等革阳球菌及各种厌氧菌引起的 感染。感染。林可霉素类 八、磷霉素类抗抗
19、菌菌 谱：谱：抗菌谱广，对葡萄球菌属、链球菌属、耐甲氧西抗菌谱广，对葡萄球菌属、链球菌属、耐甲氧西 林葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属和沙雷菌属均林葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属和沙雷菌属均 有效。有效。作用机制：作用机制：抑制细菌细胞壁合成的早期阶段，导致细菌死亡。抑制细菌细胞壁合成的早期阶段，导致细菌死亡。主要药物：主要药物：磷霉素。磷霉素。药品优点：药品优点：体内分布广、可穿透血脑屏障。体内分布广、可穿透血脑屏障。毒副作用：毒副作用：胃肠道反应。胃肠道反应。临床应用：临床应用：敏感菌引起的所致的轻中度感染如面部、尿路、敏感菌引起的所致的轻中度感染如面部、尿路、肠道和皮肤感染。肠道和皮肤感染。九
20、、多肽类抗生素抗抗 菌菌 谱：谱：主要作用于革阳菌，革阴菌对其均耐药。主要作用于革阳菌，革阴菌对其均耐药。作用机制：作用机制：作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合 物而抑制细菌细胞壁的合成。物而抑制细菌细胞壁的合成。主要药物：主要药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘 菌素类、杆肽类。菌素类、杆肽类。注意事项：注意事项：药品优点：药品优点：体内分布广泛，为快效杀菌剂。体内分布广泛，为快效杀菌剂。毒副作用：毒副作用：毒性大，尤其肾功能损害。毒性大，尤其肾功能损害。临床应用：临床应用：严重葡萄菌属引起的感染。严重葡
21、萄菌属引起的感染。十、合成药的抗菌药物抗抗 菌菌 谱：谱：革阴菌、革阳菌、厌氧菌、衣原体、支原体、军团革阴菌、革阳菌、厌氧菌、衣原体、支原体、军团 菌有效。菌有效。作用机制：作用机制：选择性地抑制细菌选择性地抑制细菌DNADNA螺旋酶，杀死细菌。螺旋酶，杀死细菌。主要药物：主要药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星。药品优点：药品优点：广谱、毒性低、口服吸收好、体内分布广、半衰期广谱、毒性低、口服吸收好、体内分布广、半衰期 长、血药浓度高。长、血药浓度高。毒副作用：毒副作用：胃肠道反应、过敏反应。胃肠道反应、过敏反应。临床应用：临床应用：呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤
22、软组织感染。呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织感染。其它抗菌药物其它抗菌药物l万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。l替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。l克林霉素。l抗真菌药物:氟康唑，两性霉素。抗菌药物的耐药机理抗菌药物的耐药机理l 靶位改变。l 摄入减少。l 产生灭活酶。l 主动外运。l 细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性。细菌耐药示意图抗菌药物的耐药机理示意图抗菌药物的耐药机理示意图 举例：细菌对环丙沙星耐药性的产生过程举例：细菌对环丙沙星耐药性的产生过程 80株铜绿假单胞菌对
23、各种抗生素耐药对比表 抗生素抗生素 2003 2003年年2020例耐药率例耐药率 2004 2004年年2525例耐药率例耐药率 2005 2005年年3535例耐药率例耐药率丁胺卡那丁胺卡那AKM 5.00 40.00 44.00AKM 5.00 40.00 44.00氨氨 曲曲 南南ATM 95.00 100.00 100.00ATM 95.00 100.00 100.00头孢他定头孢他定CAZ 100.00 100.00 100.00CAZ 100.00 100.00 100.00头孢曲松头孢曲松CRO 65.00 72.00 63.80CRO 65.00 72.00 63.80环丙沙
24、星环丙沙星CIP 5.00 8.00 11.10CIP 5.00 8.00 11.10庆大霉素庆大霉素GEN 20.00 40.00 50.00GEN 20.00 40.00 50.00亚胺培南亚胺培南IPM 10.00 8.00 5.50IPM 10.00 8.00 5.50妥布霉素妥布霉素TOB 10.00 40.00 50.00TOB 10.00 40.00 50.00COCO新诺明新诺明SXT 100.00 100.00 100.00SXT 100.00 100.00 100.00头孢匹污头孢匹污FEP 10.00 32.00 41.60FEP 10.00 32.00 41.60哌拉西
25、林哌拉西林PIP 100.00 100.00 100.00PIP 100.00 100.00 100.00哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦TZP 100.00 100.00 100.00TZP 100.00 100.00 100.00摘自：年卷期 机理一机理一:产生灭活酶产生灭活酶lB-B-内酰胺酶。内酰胺酶。l氨基糖甙类钝化酶。氨基糖甙类钝化酶。包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。l氯霉素乙酰转移酶。氯霉素乙酰转移酶。l其它：磷霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素。其它：磷霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素。机理二机理二:靶位改变靶位改变药 物 耐 药
26、 机 理-内酰胺类 大环内酯和林可霉素类 喹诺酮类 氨基糖甙类 碘胺类 TMP PBPs亲和力下降或产生PBP2a 核糖体50S亚基的23S RNA片段受影响 DNA旋转酶A亚单位改变 核糖体30S亚基改变 生成新的二氢叶酸合成酶 生成新的二氢叶酸还原酶 机理三机理三:摄入减少摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（与孔蛋白（PorePore）的组成或数量的减少的组成或数量的减少有关。有关。机理四机理四:主动外运主动外运 机理五机理五:细菌对抗菌产生耐受性细菌对抗菌产生耐受性 所谓耐受性指的是在低浓度即可抑制细菌生长所谓耐受性指的是在低浓度即可抑制细
27、菌生长，但却需极高浓度才能将细菌杀灭。体外表现，但却需极高浓度才能将细菌杀灭。体外表现是是MICMIC和和MBCMBC的分离现象。的分离现象。抗菌药物 耐 药 机 制-内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类 四环素类 氯霉素类 林可霉素类 万古霉素 氟喹诺酮类 细胞壁通透性降低；与 PBPs 亲和力与结合率降低，产生-内酰胺酶；细菌自溶酶缺乏 细胞膜主动传递中摄入减少；产生钝化酶；核糖体 30S 亚基蛋白改变；Eh和 pH均可降低氨基糖甙类活性 核糖体 50S 亚基改变；局部 pH可降低活性 药物外流速度加快，在细菌体内积蓄减少；核糖体 30S 亚基改变；产生灭活酶 细胞膜摄入量减少；产生氯毒素乙酰转移酶 核糖体 50S 亚基改变 不易产生耐药性 细胞外膜 OmpF 量降低，使氟喹诺酮类摄入减少，同时细菌膜传递通道改变，外流加快，细菌内积蓄减少；DNA 旋转酶 A 亚基蛋白改变。细菌耐药 细菌耐药的危险性20052005年社区耐药菌调查统计：年社区耐药菌调查统计：欢迎提出宝贵意见欢迎提出宝贵意见!誉衡药业营销中心市场部誉衡药业营销中心市场部 刘喆刘喆 联系电话联系电话:010-:010-58236766-19158236766-191
