1、从合理使用抗生素角度看从合理使用抗生素角度看含酶抑制剂的复合制剂在院内肺部感染治疗含酶抑制剂的复合制剂在院内肺部感染治疗中的地位中的地位程兆忠程兆忠 青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院2感染现状：感染现状：我们已经陷入了我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！耐药菌肆虐的时代！目标：目标：ESKAPEEnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter34GNBGNB依然是乱世魔王依然是乱世魔王p在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高p致病性较强，常成为直接致死原
2、因致病性较强，常成为直接致死原因p耐药形式多样，变化频繁耐药形式多样，变化频繁pMDR/XDR/PDR，几乎让一些感染真的无药可治，几乎让一些感染真的无药可治Risk Factors for PDRpLength of hospital staypPrevious infectionpFecal colonizationpBroad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin)pIndwelling CVP or FoleypAdmitted to burn ICUpMechanical ventilationp-5慢性咳嗽-原因哮喘（包括哮喘（包括CVACVA
3、）上气道咳嗽综合征上气道咳嗽综合征病毒感染后气道高反应性病毒感染后气道高反应性胃酸返流胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症等肺泡蛋白沉积症等急性发热急性发热 WBCWBC不高不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！淋巴增高（无感染灶）病毒！WBCWBC增高增高/中性粒增高中性粒增高/核左移核左移 可能细菌！可能细菌！部位部位/病原体？病原体？-热型？痰液性状？影像学？热型？痰液性状？影像学？原发性菌血症？原发性菌血症？慢性发热慢性发热 结核病？布病、慢性感染灶？结核病？布病、慢性感染灶？非感染性发热非感染性发热
4、药物热、风湿病、恶性肿瘤等药物热、风湿病、恶性肿瘤等 正确诊断是正确治疗的前提正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断酷似感染的非感染性疾病酷似感染的非感染性疾病pPulmonary edema（肺水肿肺水肿）or hemorrhage（肺泡肺泡出血出血）with radiologic appearances similar to those of pneumonia pCerebral hemorrhage（脑出血脑出血）,advanced cirrhosis（肝硬化肝硬化）,severe burns（烧伤烧伤）,malignancy（肿肿瘤瘤）,or autoimmune condit
5、ions（自身免疫性疾病自身免疫性疾病）with fever or hypotension(symptoms that normally would be expected in a severe infection)合并发热或合并发热或低血压低血压7Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial TreatmentAdequate antimicrobial treatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequate antimicrobial treatmentEwig et al,Thorax 2
6、002;57:3669p 选择哪种抗菌药物选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱抗菌谱/组织穿透性组织穿透性/耐药性耐药性/安全性安全性/费用费用p 考虑药代动力学考虑药代动力学/药效动力学药效动力学(PK/PD)p 考虑病人生理和病理生理状态考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄高龄/儿童儿童/孕妇孕妇/哺乳哺乳 肾功能不全肾功能不全/肝功能不全肝功能不全/肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全p 其它因素其它因素
7、(other considerations)单药和联合单药和联合/静脉和口服静脉和口服/疗程疗程 经验性抗感染治疗合理选择药物经验性抗感染治疗合理选择药物10决定感染初始抗生素选择的方法决定感染初始抗生素选择的方法p应用监测研究资料应用监测研究资料p个体化的初始经验治疗个体化的初始经验治疗p应用本科室的病原学及耐药资料应用本科室的病原学及耐药资料11药物和致病菌、宿主间的相互关系药物和致病菌、宿主间的相互关系感染感染免疫反应免疫反应毒性毒性药代动力学药代动力学药效学药效学耐药性耐药性McKinnon,Davis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:2
8、71288ATS选择初始经验性抗生素的条件选择初始经验性抗生素的条件药药 物物 需要考虑药物费用需要考虑药物费用、可获、可获得性、药典的限制得性、药典的限制 选择合适的抗生素，还要选择合适的抗生素，还要有合适的剂量及合适的给有合适的剂量及合适的给药方式。为此，必须了解药方式。为此，必须了解常用抗生素的常用抗生素的药代动力学药代动力学及药效学及药效学Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.根据根据当地细菌流行病学当地细菌流行病学监监测的结果测的结果 有无有无MDR感染的危险感染的危险：细细 菌菌 学学1.90天前的抗生素治疗史天前的抗生素治疗史2.住院
9、时间住院时间5天以上天以上3.当地当地MDR分离率高分离率高4.存在存在HCAP危险危险5.免疫缺陷或接受免疫抑制免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗剂治疗6.“慢性结构性肺病慢性结构性肺病”亚太共识选择初始经验性抗生素的条件亚太共识选择初始经验性抗生素的条件p MDR 菌株的危险因素菌株的危险因素p 起病时间（早发或晚发）起病时间（早发或晚发）p 当地的细菌学数据和耐药谱当地的细菌学数据和耐药谱p 患者状态患者状态p 潜在的共病潜在的共病p LRT 样本的革兰氏染色情况样本的革兰氏染色情况p 对药物是否产生过敏反应对药物是否产生过敏反应p 药典的限制药典的限制p 费用费用Asian HAP Work
10、ing Group.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.理想理想HAP初始经验性抗生素治疗药物的标准初始经验性抗生素治疗药物的标准全面覆盖常见全面覆盖常见致病菌致病菌考虑考虑MDR风险风险优越的药代优越的药代动力学特性动力学特性充分的充分的循证证据循证证据ARFID抗菌活性抗菌活性-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂全面覆盖全面覆盖HAP常见致病菌常见致病菌HAP的常见致病菌的常见致病菌pG-杆菌是杆菌是HAP最常见致病菌，尤其是非发酵菌最常见致病菌，尤其是非发酵菌胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-
11、6.191372株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐耐 药药 率率耐药率60%耐药率30%60%耐药率30%2010年山东省年山东省32家医院家医院ICU联合调查联合调查201272株鲍曼氏不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率株鲍曼氏不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐耐 药药 率率耐药率60%耐药率30%60%耐药率30%2010年山东省年山东省32家医院家医院ICU联合调查联合调查21222324-内酰胺酶复合制剂全面覆盖内酰胺酶复合制剂全面覆盖HAP常见常见G-致病菌致病菌HAP致病菌致病菌构成比构成比耐药率（耐药率（%）头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林
12、哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦亚胺亚胺培南培南美罗美罗培南培南头孢头孢吡肟吡肟头孢头孢他啶他啶铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌18.614.825.930.524.517.621.0不动杆菌属不动杆菌属16.114.662.448.149.361.658.7克雷伯菌属克雷伯菌属 产产ESBLs 不产不产ESBLs14.414.34.524.28.21.50.91.51.137.14.151.38.1肠杆菌属肠杆菌属8.89.018.61.01.513.233.5大肠杆菌大肠杆菌 产产ESBLs 不产不产ESBLs6.46.21.15.62.40.30.20.30.232.92.627.32.8沙雷菌属沙雷
13、菌属4.71.94.00.70.45.911.4嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌3.417.8-胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-6.汪复等.中国感染与化疗杂志2009 年9 月20 日第9 卷第5 期:321-9.2008 年中国年中国CHINET 细菌耐药性监测细菌耐药性监测MDRMDR风险风险的考的考虑虑-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂低附加损害，内酰胺酶复合制剂低附加损害，不不/低诱导耐药且可干预和治疗低诱导耐药且可干预和治疗MDR致病菌致病菌院内获得性感染中院内获得性感染中MDR菌株和产菌株和产ESBLs菌株检出率高菌株检出率高中华医
14、学杂志.2007年07期:2753-62MDR菌株贯穿全过程，特别在晚发性菌株贯穿全过程，特别在晚发性VAP15-30天后天后极晚发性极晚发性VAP David R Park.Respir Care 2005;50:742763.29主要致病原耐药情况主要致病原耐药情况金葡菌中MRSA比例为87.76%；鲍曼不动杆菌对碳青酶烯不敏感率约为鲍曼不动杆菌对碳青酶烯不敏感率约为78.87%；铜绿假单胞菌对碳青酶烯不敏感率约为铜绿假单胞菌对碳青酶烯不敏感率约为74.39%。-内酰胺酶复合制剂对非发酵菌的耐药率内酰胺酶复合制剂对非发酵菌的耐药率多年来保持稳定且最低多年来保持稳定且最低汪复等.中国感染与化
15、疗杂志2009 年第9 卷第5 期:321-9.汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.2005-2008 年中国年中国CHINET 细菌耐药性监测细菌耐药性监测汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第5 期:325-33.汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.-内酰胺酶复合制剂对肠杆菌科细菌内酰胺酶复合制剂对肠杆菌科细菌的耐药率多年来保持稳定且有下降趋势的耐药率多年来保持稳定且有下降趋势汪复等.中国感染与化疗杂志2009 年第9 卷第5 期:321-9.汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.2005-2
16、008 年中国年中国CHINET 细菌耐药性监测细菌耐药性监测汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第5 期:325-33.汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.产产ESBLs菌株菌株产生产生与与三代头孢三代头孢相关相关p 三代头孢菌素与三代头孢菌素与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性菌株产生增加具有明显相关性，在中国绝，在中国绝大多是为大多是为CTX-M型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度使用有型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度使用有关关Paterson DL,et al.Ann Intern Med.2004 Jan 6;140(1):26-32
17、.三代三代头孢菌素头孢菌素产产ESBLs菌株菌株(n=78)非产非产ESBLs菌株菌株(n=175)风险率风险率头孢噻肟头孢噻肟33.366.71.1头孢曲松头孢曲松85.714.33.31头孢他啶头孢他啶66.733.32.26任何三代头孢任何三代头孢75.225.82.99MDR铜绿假单胞菌产生与碳青霉烯类相关铜绿假单胞菌产生与碳青霉烯类相关P值值OR值值OR的的95%可信区间可信区间年龄（岁）年龄（岁）0.3741.0100.981.05ICU/RCU0.560.6570.162.70COPD/支扩支扩0.1822.960.60214.56APACHE II0.9771.0010.916
18、1.095机械通气机械通气0.0108.191.6540.7HAP0.7311.2920.35.56混合感染混合感染0.3062.0350.5222.936氟喹喏酮氟喹喏酮0.1882.7490.6112.4亚胺培南亚胺培南/美罗培南美罗培南0.000144.89.16219曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧.中华呼吸结核杂志.2004年1月底27卷第1期:31-35.MDR不动杆菌的产生与碳青霉烯类相关不动杆菌的产生与碳青霉烯类相关Xavier Corbella et al.J Clin Microbiol.2000 November;38(11):40864095.-14-12-10-8-6-4-
19、2-0DDD碳青霉烯类碳青霉烯类/100ICU患者患者-天天事件发生例数事件发生例数/100ICU患者患者35-30-25-20-15-10-5-0-干预干预CS-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌CR-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌碳青霉烯类使用碳青霉烯类使用第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段ATS指南对指南对MDR铜绿假单胞菌感染的治疗推荐铜绿假单胞菌感染的治疗推荐Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.药药代代动动力力学学-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂组织穿透性强，内酰胺酶复合制剂组织穿透性强，靶器官中药物浓度高靶器官中药物
20、浓度高-内酰胺酶复合制剂在肺组织内的内酰胺酶复合制剂在肺组织内的平均浓度超过常见致病菌的平均浓度超过常见致病菌的MIC90值值p 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦在静注舒巴坦在静注2g后在肺组织内的平均浓度与对常后在肺组织内的平均浓度与对常见致病菌的见致病菌的MIC90值比较值比较*0.10.5致病菌致病菌MIC90(mg/ml)凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌16(产产b b-内酰胺酶内酰胺酶)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌2阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌1大肠杆菌大肠杆菌0.5不动杆菌不动杆菌0.120121020舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮7.84m
21、mg/ml24.60m mg/ml肺组织内平均药物浓度肺组织内平均药物浓度(mg/ml)Deguchi K,et al,.Jon J antibiot 1994;47:161-169.循循证证证证据据-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂治疗治疗HAP具有充分的循证证据具有充分的循证证据-内酰胺酶复合制剂有效针对内酰胺酶复合制剂有效针对不动杆菌性肺炎不动杆菌性肺炎石岩等.中国感染与化疗杂志20()7年2月20日第7卷第1期:34-7.-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂治疗治疗HAP细菌清除率高细菌清除率高p 24例患者例患者(平均年龄平均年龄56岁岁)p 最大每日
22、剂量最大每日剂量4:4 g，分两，分两次次p 平均疗程平均疗程 13天天(范围范围1021天天)p 结果：结果：-治愈或好转治愈或好转17/24(71%)-不良反应：一过性转氨酶不良反应：一过性转氨酶升高升高(2)；血栓性静脉炎；血栓性静脉炎(1)Suwangool et al.J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:65总总 结结-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂 HAP经验性抗生素治疗和转换治疗的首选经验性抗生素治疗和转换治疗的首选全面覆盖全面覆盖HAP常见常见G-致病菌致病菌对肠杆菌科细菌对肠杆菌科细菌的耐药率保持稳定且的耐药率保持稳定且有下降趋势有下降趋势对非发酵菌的耐药率对非发酵菌的耐药率保持稳定且耐药率最保持稳定且耐药率最低低全面覆盖全面覆盖常见致病菌常见致病菌考虑考虑MDR风风险险优越的药优越的药代动力学代动力学特性特性充分的充分的循证证据循证证据有效治疗有效治疗HAP相关的相关的MDR低附加损害，显著减低附加损害，显著减少少MDR的发生几率的发生几率在血清和肺组织中药在血清和肺组织中药物浓度高物浓度高达到达到50%TMIC的时的时间比例高间比例高治疗治疗HAP细菌清除细菌清除率高率高治疗治疗HAP临床有效临床有效率高率高治疗治疗HAP可提高患可提高患者生存率者生存率
