1、杨文英北京中日友好医院内分泌科他汀类药物显著降低糖尿病他汀类药物显著降低糖尿病患者卒中风险患者卒中风险糖尿病患者卒中风险高糖尿病患者卒中风险高糖尿病是卒中的重要危险因素糖尿病是卒中的重要危险因素卒中危险因素卒中危险因素对卒中风险的影响对卒中风险的影响(RR)(RR)不能改变的危险因素年龄年龄 男性男性种族种族卒中卒中/冠心病家族史冠心病家族史父方：父方：2.4(95%CI 0.96-6.03)母方：母方：1.4(95%CI 0.60-3.25)可改变的危险因素吸烟吸烟1.8静息生活方式静息生活方式2.7酒精酒精/毒品毒品1.6-1.8肥胖肥胖1.75-2.37脑供血动脉疾病脑供血动脉疾病2.0
2、房颤房颤 2.6-4.5高血压高血压1.0-4.0糖尿病糖尿病1.8-6血脂异常血脂异常1.8-2.6糖尿病：不容忽视糖尿病：不容忽视的危险因素的危险因素Goldstein LB et al.Stroke.2001;32:280-299.众多数据支持：众多数据支持：卒中风险：糖尿病患者卒中风险：糖尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者 美国美国1976-1980年的数据：年的数据：卒中风险：糖尿病是非糖尿病的卒中风险：糖尿病是非糖尿病的2.5-4倍倍 日本日本Honolulu Heart Program数据：数据：血栓性卒中：糖尿病是非糖尿病的血栓性卒中：糖尿病是非糖尿病的2倍倍 Framingha
3、m 研究：研究：脑梗塞：糖耐量异常者是非糖尿病的脑梗塞：糖耐量异常者是非糖尿病的2倍倍Goldstein LB et al.Stroke.2001;32:280-299.动脉粥样硬化易感性是糖尿病高卒中风动脉粥样硬化易感性是糖尿病高卒中风险的主要原因险的主要原因动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI栓塞性脑卒中猝死稳定性心绞痛Nissen SE.Am J Cardiol 2000;86(suppl
4、):12H-17H研究显示，研究显示，糖尿病患者动脉粥样硬化血栓性卒中发生率高糖尿病患者动脉粥样硬化血栓性卒中发生率高动脉粥样硬化血栓性卒中发生率动脉粥样硬化血栓性卒中发生率Adri Arboix,et al.BMC Neurology 2005,5:9糖尿病动脉粥样硬化累及全身大血管糖尿病动脉粥样硬化累及全身大血管颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化外周动脉粥样硬化外周动脉粥样硬化Beckman JA,et al.JAMA.2002;287:2570-2581糖尿病患者糖尿病患者 vs 非糖尿病患者：非糖尿病患者：冠心病风险增加冠心病风险增加2-4倍倍外周动脉疾病风险增加外周
5、动脉疾病风险增加2-4倍倍卒中风险增加卒中风险增加1.5-4倍倍 年龄年龄55岁的糖尿病患者，卒岁的糖尿病患者，卒中风险增加中风险增加10倍以上倍以上动脉粥样硬化症：糖尿病的主要死因动脉粥样硬化症：糖尿病的主要死因 糖尿病患者的死因有糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症是动脉粥样硬化症 75%由于冠状动脉粥样硬化症由于冠状动脉粥样硬化症 25%由于脑血管或外周血管疾病由于脑血管或外周血管疾病 糖尿病并发症的住院治疗患者超过糖尿病并发症的住院治疗患者超过75%是因为动是因为动脉粥样硬化症脉粥样硬化症Ginsberg HN,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006;
6、91:383-392 为什么糖尿病患者动脉粥样硬化风险高？为什么糖尿病患者动脉粥样硬化风险高？糖尿病患者存在多种代谢紊乱，糖尿病患者存在多种代谢紊乱，是致动脉粥样硬化的危险因素是致动脉粥样硬化的危险因素Beckman JA,et al.JAMA.2002;287:2570-2581Ginsberg HN,et al.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:383-392糖尿病患者存在糖尿病患者存在多种代谢紊乱，多种代谢紊乱，包括高血糖、脂包括高血糖、脂质异常、胰岛素质异常、胰岛素抵抗，这些危险抵抗，这些危险因素容易造成动因素容易造成动脉粥样硬化。脉粥样硬化。其中脂质异常
7、是其中脂质异常是糖尿病代谢紊乱糖尿病代谢紊乱的核心特征的核心特征糖尿病患者血脂异常特点糖尿病患者血脂异常特点TG LDL-C 小而密的小而密的LDL-C HDL-C 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素一组相关的危险因素，其中其中小而密小而密LDL-C-C 最危险。最危险。Taskinen M-R.Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51糖尿病患者脂质异常机制糖尿病患者脂质异常机制Syvnne M,Taskine n M-R,Lancet 1997;350:SI20-SI23 小而密小而密LDL产生的
8、可能机制产生的可能机制GGE=梯度凝胶电泳梯度凝胶电泳Adapted from Syvnne M,Taskine n M-R,Lancet 1997;350:SI20-SI23小而密小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强致动脉粥样硬化作用更强 小而密小而密LDL-C与与LDL受体结合力下降，在血中滞留时间延长受体结合力下降，在血中滞留时间延长 小而密小而密LDL-C容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄容易被氧化形成过氧化脂质，易通过非受体通路摄取，被单核取，被单核-巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，巨噬细胞的清道夫受体识别、吞噬，形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的发生促进动脉粥样
9、硬化的发生Barakat HA,et al.J Nutr Biochem 1996;7:586-597小而密小而密LDL相同胆固醇水平，相同胆固醇水平，糖尿病较非糖尿病患者心血管死亡风险更高糖尿病较非糖尿病患者心血管死亡风险更高Taskinen M-R.Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51 转摘自转摘自Stamler J et al.Diabetes Care 1993;16:434-444血清总胆固醇血清总胆固醇(mmol/L)非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病死亡数死亡数/10,000人年人年0501001507.2MRFIT：心血管疾病死亡率：心血管疾病死亡率6.2-6.7
10、如何降低糖尿病患者卒中风险？如何降低糖尿病患者卒中风险？干预多种危险因素，抗动脉粥样硬化治疗干预多种危险因素，抗动脉粥样硬化治疗Beckman JA,et al.JAMA.2002;287:2570-2581针对目标危险因素进行强化治疗针对目标危险因素进行强化治疗Vedel P,et al.N Engl J Med 2003;348:383-93.研究显示：降低糖尿病患者的心血管疾病危研究显示：降低糖尿病患者的心血管疾病危险首先要降低险首先要降低LDL-CTurner,et al.United Kingdom prospective diabetes study(UKPDS:23).BMJ.1
11、998;316:823-828.LDL-胆胆固醇固醇 下降下降 1 mmol/L 36%HDL-胆胆固醇固醇 增加增加 0.1 mmol/L 15%收缩压收缩压 下降下降10 mmHg 15%糖基化血红蛋白糖基化血红蛋白 下降下降1%11%冠心病主要危险因素冠心病主要危险因素 治疗干预治疗干预 预计危险性降低预计危险性降低多种指南推荐：糖尿病降脂的首要目标是降低多种指南推荐：糖尿病降脂的首要目标是降低LDL-C首选药物是他汀首选药物是他汀NCEP ATP1（2004）ADA2（2007）中国成人血脂中国成人血脂异常防治指南异常防治指南3首要目标首要目标LDL-CLDL-CLDL-C次要目标次要
12、目标非非LDL-CHDL-C-第三目标第三目标-TG-1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.2.ADA.Diabetes Care.2007;30:S4-S41.3.中国成人血脂异常防治指南 厦门会议.他汀是首选用药他汀是首选用药一线用药一线用药他汀他汀(HMG-CoA还原酶还原酶 抑制剂抑制剂)贝特类贝特类(贝丁酸衍化物贝丁酸衍化物)二线用药二线用药胆酸螯合剂胆酸螯合剂 烟酸烟酸他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药糖尿病患者糖尿病患者,烟酸用量应烟酸用量应2 g/天。天。推荐使用短效烟酸。推荐使用短效烟酸
13、。对脂蛋白的作用对脂蛋白的作用LDLHDLTGAmerican Diabetes Association.Diabetes Care.2003;26(suppl 1):S83-S86.：强效降低：有降低作用：强效升高：有升高作用：无作用他汀除降低他汀除降低LDL-C外，通过多种机制外，通过多种机制抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化降脂+改善内皮功能改善内皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 稳定稳定/逆转斑块逆转斑块 Wassmann S,Nickenig G.Endothelium.2003;10:23-33.Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-156
14、4在在动脉粥样硬化血管疾病动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，的处理方面，他汀他汀类药减少主要血管事件，类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。已超越所有其他类的药物。涉及糖尿病患者的他汀类药物研究均显示：涉及糖尿病患者的他汀类药物研究均显示：他汀显著降低糖尿病患者卒中风险他汀显著降低糖尿病患者卒中风险研究研究糖尿病患者糖尿病患者,*（n）他汀他汀（mg/天）天）卒中发生率变化卒中发生率变化 vs 安慰剂安慰剂%CARDS 2,838阿托伐他汀阿托伐他汀1048(p.05)HPS 2,912辛伐他汀辛伐他汀 4025(p100 mg/d
15、L(2.6 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史的患者：有糖尿病，无心血管病史的患者：LDL-C 130 mg/dL(3.4 mmol/L)治疗目标值治疗目标值:LDL-C 100 mg/dL(2.6 mmol/L)American Diabetes Association.Diabetes Care.2004;27(S1):S68-S71.NCEP ATP III 目前对目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南型糖尿病患者的临床治疗指南“由于糖尿病由于糖尿病10年年CHD风险很高，所以糖尿病应作为风险很高，所以糖尿病应作为CHD的的等危症等危症”开始药物治疗的起始血脂水平开始药物治疗的起始血脂水平
16、:有糖尿病和心血管病史者：有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL(2.6 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 130 mg/dL(3.4 mmol/L)LDL-C 129 mg/dL(3.4 mmol/L),也可考虑药物治疗也可考虑药物治疗 治疗目标值治疗目标值:有糖尿病和心血管病史者：有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL(1.8 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL(2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（
17、100mg/dl）高危LDL-C目标值目标值他汀他汀治疗方案治疗方案启动他汀启动他汀的的LDL-C危险分层危险分层极极高高危危(I)极极高高危危(II)高危高危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%中华内科杂志.2007;46(1):81-82.他汀降他汀降LDL-C幅度比较幅度比较164项他汀研究荟萃分析：项他汀研究荟萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀31%3743%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%53%58%辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%Law MR,et al.BMJ.2003;326:1-7FDA批准瑞舒伐他汀的最高剂量为批准瑞舒伐他汀的最高剂量为40mg/dL；从降脂疗效考虑，瑞舒伐他汀并未超越以前的他汀；从降脂疗效考虑，瑞舒伐他汀并未超越以前的他汀；糖尿病患者他汀干预策略糖尿病患者他汀干预策略 早早治疗，早获益！治疗，早获益！强化强化治疗，更多获益！治疗，更多获益！长期长期治疗，持续获益！治疗，持续获益！
