1、n肾脏损害n致致新发糖尿病的新发糖尿病的发生发生主要介绍q 剂量依赖性q 绝大多数转氨酶升高20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率他汀引起肝酶升高的发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C.Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.n机制：机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚n可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏n也可能与以下一些机制有关：肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应 合并脂肪肝；同时使用可能导致肝酶升高药物；大量饮酒等。Circulation.2005;111:3051-30
2、57不同他汀肝脏不良事件发生率不同他汀肝脏不良事件发生率051015202530瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告肝脏不良事件报告/百万处方百万处方3540肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。他汀相关肝脏不良反应的临床处理他汀相关肝脏不良反应的临床处理n我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复査一次n如AST或ALT超过3ULN，应暂停给药，且仍需每周复査肝功能，直至恢复正常。n轻度的肝酶升高小于3ULN并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALT可能会自行下降
3、。他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:-轻度增加轻度增加,(1-3倍倍),无需减量或停药无需减量或停药-3倍以上倍以上,随访随访,重复检测重复检测-半月内连续两次半月内连续两次3倍倍,减量或换药减量或换药他汀类药物的不良反应他汀类药物的不良反应(二二)-肌毒性肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病他汀类药物最严重的不良反应是肌病v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激
4、酶升高至正常上限的正常上限的1010倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率发生率:肌肉症状肌肉症状2-5%,2-5%,横纹肌溶解横纹肌溶解1/1/百万百万(FDA)(FDA)且与剂量且与剂量相关相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当服用他汀类药物所致肌病相关ADR的症状出现时间由服药后数小时至持续用药9年以上不等，中位时间为19 dv 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾
5、功能衰竭；导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；1.Pasternak R et al.Circulation 2002;106:1024282.Ucar M et al.Drug Saf 2000;22:44157n轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2肌毒性肌毒性发生机制发生机制n他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：n(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏，细胞代谢紊乱；n(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；n(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成
6、减少n(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多n(2)体型瘦小、虚弱者。n(3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）n(4)多种药物合用。n(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁n(7)他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加；n（8）特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；n（9）遗传因素n在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或
7、高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。n（1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。n（2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，建议其适度活动。n（3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lOULN），应进行随访、每周检测CK平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。n（4）一
8、旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。n开始治疗前询问患者是否检测开始治疗前询问患者是否检测CK基础值基础值?治疗中（治疗中（询问患者是否有如下症状询问患者是否有如下症状?n有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。n他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全n现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。nNLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。nCochrane荟萃分析收集了
9、26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响，他汀在CKD人群中使用是安全的2013年年6月发表在月发表在Pharmacoepidemiol Drug Saf.n方法：选择2001年1月1日2008年12月31日期间开始服用具有高效他汀类药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。n感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调整了倾向得分。n结果：26007和42249名起始服用他汀类药物的
10、患者中，高效组和低效组发生严重肾衰竭的发病率分别为0.65和0.46/100人-年。尽管这两组都有相似的心肌梗死风险（危险比：1.06，95%CI：0.921.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了13%（风险比：1.13，95%CI：1.02126）。与此两类他汀药物相关的风险的增加在不同风险组（如糖尿病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。n结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。n(1)他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐
11、和蛋白尿的测定n(2)他汀治疗时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。n(3)他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调整他汀剂量n(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量n2012年美国食品与药物管理局（FDA）官方网站上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明n2012年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常见不良反应。n2013年中国食品与药品监督管理总局（CFDA）关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入
12、可能引起血糖升高的相关信息。n对未确诊糖尿病患者的建议：n(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAIC。n(2)在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。n(3)依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。n(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc。适当给予饮食及行为辅导。Adverse effects of statins:Strategi
13、es beyond discontinuationLa Rosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435.阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 80mgP值(n=5,006)(n=4,995)和治疗相关的副反应289(5.8)406(8.1)0.001和治疗相关的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72 肌溶解*3(0.06)2(0.04)肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)0.001不良反应类型Safety issue of high-dose statin administration in TNT study Nakamura H,et al
14、.Lancet 2006;368:1155-1163.Mega study:low-dose pravastatin decreases CVE in Japanese 他汀类药物他汀类药物剂量剂量出现肌肉症出现肌肉症状的比例状的比例危险比危险比 95%CI 95%CIP P 值值 普伐他汀普伐他汀40 mg/40 mg/天天10.9%10.9%1 1阿托伐他汀阿托伐他汀404080 mg/80 mg/天天14.9%14.9%1.281.021.281.021.601.600.0350.035辛伐他汀辛伐他汀404080 mg/80 mg/天天18.2%18.2%1.781.391.781.3
15、92.292.290.00010.0001氟伐他汀氟伐他汀80 mg/80 mg/天天5.1%5.1%0.330.260.330.260.420.420.00010.0001Bruckert B et al.Cardiovasc Drugs Ther 2006;19:403-414.(N=7924)Statin dosing and statin-relating myopathy in PRIMO studyClinical selection of nonstatin lipid-lowering drugs小剂量他汀类治疗LDL 未达到目标HDL 未达到目标TG 未达到目标*加用烟酸*加
16、用贝特类药物 加用鱼油*=增加肌病危险性Grundy S,Am J Cardiol 2002;90:1135-38*加用烟酸*加用贝特类 加用伊折麦布*加用烟酸*加用贝特类药物Models of lipid-lowering combination therapy 他汀类药物是目前应用最广泛他汀类药物是目前应用最广泛,有效而且安全的调有效而且安全的调脂药物脂药物,在调脂治疗同时在调脂治疗同时,可以减少显著患者的心可以减少显著患者的心脑血管事件。脑血管事件。作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度作为一名药师一方面要积极宣教，避免患者过度担心不良反应，提高患者依从性担心不良反应，提高患者依从性
17、 另一方面定另一方面定期的临床随诊期的临床随诊,实验室检查以及药学监实验室检查以及药学监护有助于保证合理安全用药护有助于保证合理安全用药,提高治疗的安全性提高治疗的安全性n参考文献：n1.他汀类药物安全性评价专家共识2014 他汀类药物安全性评价工作组心血管疾病防治指南和共识2014，人民卫生出版社n 2.黄惠明 20082013年他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析 中国药物应用与监测中国药物应用与监测 2014,4,11,(2):107-110n3.朱虎成 他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展 中国抗生索杂志2011,9,36(9):651-655n 4.Joy TR,Monjed A,Zou GY,Hegele RA,McDonald CG,Mahon JL.N-of-1(single-patient)trials for statin-related myalgia.Ann Intern Med.2014;160:301-310.n 5.2013 KDIGO慢性肾病血脂管理临床实践指南 改善全球肾脏病预后组织 北京协和医院肾内科 弓孟春n 6.张冰,他汀类药物的临床应用及不良反应研究进展 国际药学研究杂志2013,10,40(5):560-565
