1、2011年年10月更新月更新请注意：本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用（不适于商业使用）商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准1.非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗2.ALK的生物学的生物学3.致癌致癌驱动驱动基因基因ALK的发现的发现4.ALK流行病学和流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史阳性非小细胞肺癌的发展史5.ALK检测：方法概述检测：方法概述6.克唑替尼的作用机制和临床前数据克唑替尼的作用机制和临床前数据7.I期药代动力学数据期药代动力学数据8.II期疗效、安全性和生活质量（期疗效、安全性和生活质量（QOL)数据数据9.克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑
2、替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性10.克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点 11.克唑替尼研发克唑替尼研发/进行中的试验进行中的试验12.病理学和诊断指南病理学和诊断指南返回目录返回目录 全球年估计值全球年估计值1160万新病例万新病例（2008年数据）年数据）美国年估计值美国年估计值2221,130 新病例新病例 约约85%的肺癌是非小细胞肺癌（的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）（淋巴结受侵或转移）41.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 201
3、1;61:69-902.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:212-2363.American Cancer Society,Cancer Facts&Figures 20114.http:/seer.cancer.gov.Accessed August 30,2011 肺癌是最常见癌症的死因，每年有肺癌是最常见癌症的死因，每年有138万人死于肺癌万人死于肺癌（占癌症总死亡人数的（占癌症总死亡人数的18.2%）1 美国美国2011年的估计值年的估计值2 156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。人死于肺癌，多于乳腺癌、结直
4、肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌1.Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:69-902.Siegel et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:212-236 统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌 的的5年存活率很低。年存活率很低。根据根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对的癌症）的患者相对
5、5年存活率为年存活率为3.6%。http:/seer.cancer.gov.Accessed August 30,2011所有阶段局部区域远处无分期发达国家全球新病例死亡人数Jemal et al.,CA Cancer J Clin 2011;61:69-90 肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。接费用（比如生产力的损失）。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。肺
6、癌每月平均总治疗费用分布（美国）肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）Kutikova et al.,Lung Cancer 2005;50:143-54 非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌晚期 会造成患者和护理者生产力的严重损失。会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。癌症中经济负担增长最快的。每年癌症造成的生命价值损失*生命价值损失最高的3种癌症 肺癌乳腺癌结直肠癌The Global Economic Cost of Cancer,American Cancer S
7、ociety 2010Yabroff et al.,J Natl Cancer Inst.2008;100:1755-176210 标准化疗对一般（未作选择的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤标准化疗对一般（未作选择的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般，对生活质量只有很小或无改善。活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2对肺癌的生物学和病理学知识有限。对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌 分型
8、。分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。1.Burris,Oncogene 2009;28:S4-S132.Spiro et c，Thorax 2004;59:828-83611组组ORR客观缓解率客观缓解率OS总生存期总生存期CALGB 97301P17%6.7 月月PCb30%8.8月月ECOG 15942PC21%7.8月月GC22%8.1月月DC17%7.4月月PCb17%8.1月月ECOG 45993*PCb15%10.3月月贝伐单抗贝伐单抗/PCb35%12.
9、3月月*非鳞非小细胞肺癌C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇1.Lilenbaum et al.,J Clin Oncol 2005;23:190-1962.Schiller et al.,New Engl J Med 2002;346:92-983.Sandler et al.,New Engl J Med 2006;355:2542-255012组组ORR客观缓解率客观缓解率OS总生存期总生存期TAX 3171最佳支持疗法最佳支持疗法（BSC）-4.6 月月多西他赛多西他赛 755.5%7.5月月多西他赛多西他赛 1006%5.9月月TAX 3202长春瑞滨或长春瑞滨或
10、异环磷酰胺异环磷酰胺1%5.6月月多西他赛多西他赛 757%5.7月月他赛他赛 10011%5.5月月JMEI3多西他赛多西他赛9%7.9月月培美曲塞培美曲塞9%8.3月月BR.214安慰剂安慰剂1%4.7月月厄洛替尼厄洛替尼9%6.7月月1.Shepherd et al.,J Clin Oncol 2000;18:2095-21032.Fossella et al.,J Clin Oncol 2000;18:2354-23623.Hanna et al.,J Clin Oncol 2004;22:1589-15974.Shepherd et al.,New Engl J Med 2005;3
11、53:123-13213http:/seer.cancer.gov,Accessed July 21,2011诊断年份诊断年份%14 分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。靶向疗法以非靶向的方式应用。Courtesy:E VokesN研究设计研究设计对照组对照组OS 药物组药物组OSpINTACT-11093CG gefitinib10.9 9.9/9.9NSINTACT-21037CP gefitinib9.9 9.8/8.7NSTRIBUTE1059CP erlotinib10.510.6NSTALENT1172CG
12、 erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1 623VC bexarotene9.9 8.7NSSPIRIT-2612CP bexarotene9.2 8.5NSPaz-Ares et al.670CG aprinocarsen10.4 10.0NSAG-3340-017362CG prinomastat10.8 11.5NSBR.18774CG BMS-2752919.28.6NSESCAPE926CbP sorafenib由于死亡率高，三期研究终止 C=顺铂顺铂;Cb=卡铂卡铂;G=吉西他滨吉西他滨;P=紫衫醇紫衫醇;V=长春瑞滨长春瑞滨Gefitinib吉非替尼；吉非替尼；E
13、rlotinib=厄洛替尼厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼索拉非尼 15 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法的治疗方法。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。Mok et al.,Expert Rev.Antic
14、ancer Ther.2010;10:16011611Figure adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580传统观点AdenocarcinomaSquamousLarge-cell腺癌鳞癌大细胞癌16 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。这种现象称为致癌基因依赖。1 识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3*Amplification only1
15、.Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:175802.Kris et al.,ASCO 2011;Abs#75063.Sivachenko et al.,IASLC 2011;Abs#PRS.1Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌腺癌)2The Cancer Genome Atlas project(鳞癌鳞癌)3Frequency of amplification or mutation17目的目的肺癌突变联盟肺癌突变联盟(LCMC)检测1000例腺癌的KRAS、EGFR、BRAF、HER2、PIK3CA、AKT1、NRAS、M
16、EK1、EML4-ALK、MET 变异法国国家癌症研究所法国国家癌症研究所(INCa)免费进行10,000例 肺腺癌 EGFR 突变检测对接受过EGFR检测的患者进一步分析 KRAS、HER2、PI3KCA、BRAF、EML4-ALK变异晚期肺癌组织合作机构晚期肺癌组织合作机构(CASTLE)采集转移性非小细胞肺癌 和各期小细胞肺癌的生物样本（肿瘤、血浆、DNA），将分子和其他化验结果与人口统计数据和临床结果整合英国癌症研究中心英国癌症研究中心收集9,000例肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌和黑素瘤肿瘤标本。在肺癌中检测EGFR、EML4-ALK、XRCC2、ERCC1和RRM1 基因
17、18 组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性：安全性：鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益26 12 18 24 301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.16 12 18 24 300顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨非鳞癌的总生存期(月)鳞癌的总生存期(月)HR,0.81(95%CI,0.700.94)p=0.005HR,1.2
18、3(95%CI,1.001.51)p=0.05顺铂/培美曲塞顺铂/吉西他滨1.Johnson et al.,J Clin Oncol 2004;22:2184-21912.Scagliotti et al.,J Clin Oncol 2008;26:3543-355119 EGFR TKIs在外显子在外显子19 缺失缺失/外显子外显子21 L858R点突变的非小细胞肺癌中的点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。较高。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。IPASS试验证明试验证明 EGFR突变突变(即分子因素）对患者疗效选择更优。即分子因
19、素）对患者疗效选择更优。0481220240.00.20.40.60.8161.00.00.20.40.60.81.004812202416吉非替尼化疗吉非替尼化疗HR,0.48(95%CI,0.360.64)p0.001HR,2.85(95%CI,2.053.98)p0.001EGFR突变 PFS(月)EGFR野生型 PFS(月)Mok et al.New Engl J Med 2009;361:947-95720靶点发现靶点发现(Bench)疾病疾病药物药物分子靶向治疗分子靶向治疗(Bedside)Bench到到Bedside时间时间BCR-ABL1960慢性髓性慢性髓性白血病白血病伊马替
20、尼伊马替尼达沙替尼达沙替尼尼罗替尼尼罗替尼200141 年年EGFR1978非小细胞肺癌非小细胞肺癌吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼200426 年年HER21984转移性乳腺癌转移性乳腺癌赫赛汀赫赛汀199814 年年KIT1998胃肠间质瘤胃肠间质瘤伊马替尼伊马替尼20024 年年BRAF2002黑色素瘤黑色素瘤Vemurafenib20108 年年ALK2007非小细胞肺癌非小细胞肺癌克唑替尼克唑替尼20103 年年Adapted from Gerber and Minna,Cancer Cell 2010;18:548-551Schechter et al.,Nature 1984;3
21、12:513-621Adapted from Pao and Girard,Lancet Oncol 2011;12:17580靶点靶点药物药物ALKCrizotinibHER2Neratinib,afatinib,lapatinib,pertuzumab,trastuzumabPI3KBEZ2235,GDC-0941,XL147AKTMK2206BRAFSorafenib,GSK2118436,XL281MAPK2K1CI-1040,AZD6244,TAK-733,AS703026,GSK1120212,PD-325901,GDC-0973/XL518,RO4987655,RO5126766
22、METTivantinib,MetMAb,crizotinib,GSK1363089,XL184,AMG 102,SCH 90010522IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2 试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表23部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,IMT在ALCL 中发现NPM-ALK 融合PROFILE 1001:首次用于患者发现克唑替
23、尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月)24提议的治疗规程提议的治疗规程EGFR 突变阳性突变阳性分子分子PS好好临床临床(PS)PS差差厄洛替尼厄洛替尼非鳞癌非鳞癌组织学组织学鳞癌鳞癌单一药物化疗单一药物化疗贝伐单抗可用贝伐单抗可用贝伐单抗不可用贝伐单抗不可用临床临床进展铂类铂类/培美曲培美曲 塞或其他塞或其他*)贝伐单抗贝伐单抗铂类铂类/培美曲塞培美曲塞(或其他或其他*)铂类铂类/吉西他滨吉西他滨(或其他或其他*)一线化疗结束一线化疗
24、结束 贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞培美曲唑塞或厄洛替尼培美曲唑塞或厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼根据原先治疗根据原先治疗 根据原先治疗根据原先治疗 根据原先治疗根据原先治疗根据原先治疗根据原先治疗按规程化疗按规程化疗*其他=多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨一线维持二线Gandara et al.,Clin Lung Cancer 2009;10:392-39425晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌EGFR 突变检测EML4-ALK 检测候选化疗生物标记物直接测序ARMS多重FISHIHCRT-PCR铂类吉西他滨培美曲塞贝伐单抗VEGF-A?VEGFR2?西妥昔单抗IHC?FISH
25、?其他?TS?其他?RRM1?其他?ERCC1?其他?Adapted from Gandara,“Role of Prognostic&Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”.Presented July 4,2011,Amsterdam.26意见意见ASCO1建议对考虑EGFR TKI一线治疗的患者进行EGFR 突变检测NCCN2建议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌 NOS(1类)进行EGFR 突变检测ESMO3建议足够的肿瘤样本，以确定组织学分型和EGFR 突变日本日本4EGFR 突变筛查已于2007年被纳入保
26、险；应谨慎避免EGFR TKIs引起的间质性肺炎泛亚泛亚5,6泛亚指南尚未制定，但是非小细胞肺癌“NCCN亚洲共识声明”建议EGFR TKIs 用于东亚从未吸烟和腺癌患者，除非已知EGFR 突变阴性1.Keedy et al.,J Clin Oncol 2011;29:2121-21272.NCCN GuidelinesTM,Non-Small Cell Lung Cancer,Version 3.20113.DAddario et al.,Ann Oncol 2010;21(suppl 5):v116-v1194.Japan Lung Cancer Society,20095.Saijo e
27、t al.,Jpn J Clin Oncol 2010;40(suppl 1):i7i126.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Asia Consensus Statement:NSCLC V.1.2009EGFR=表皮生长因子受体；NOS=未确定组织学类型；PS=体能状态评分a See Principles of Pathologic Review(NSCL-A).b In patients with squamous cell carcinoma,the observed incidence is 2.7%with a conf
28、idence that the true incidence of mutations is 3.6%in patients with squamous cell carcinoma.This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens.Forbes et al.Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11.c Maemondo et al.N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388.Mits
29、udomi et al.Lancet Oncol 2010;11(2):121-128.d For PS 0-4.e In areas of the world where gefitinib is available,it may be used in place of erlotinib.f Janne et al.J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503.g Cappuzzo et al.Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.Note:All recommendations are category 2A unle
30、ss otherwise indicated.Clinical Trials:NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.Adapted from:NCCN.http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.复发或转移后治疗复发或转移后治疗一线治疗一线治疗确定组织确定组织分型分型a
31、 腺癌腺癌 大细胞大细胞 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 NOS鳞癌鳞癌不建议常规进行不建议常规进行EGFR突变检测突变检测b EGFR突变检测突变检测a(1类类)ALK检测检测aEGFR突变、突变、或或 ALK阴性、阴性、或未知或未知EGFR 突突变阳性变阳性ALK阳性阳性一线化疗前发现一线化疗前发现EGFR突变突变一线化疗中发现一线化疗中发现EGFR突变突变厄洛替尼厄洛替尼c,d,e克唑替尼克唑替尼 进展进展切换维持切换维持:厄洛替厄洛替尼尼、或加入厄洛、或加入厄洛替尼替尼f,g 到当前化到当前化疗疗(2B类类)进展进展 进展进展参见参见 一线治疗一线治疗(NSCL-14)参见一线治疗参见一线治
32、疗(NSCL-15)参见二线治疗参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗参见二线治疗(NSCL-16)参见二线治疗参见二线治疗(NSCL-16)28 个体化治疗需要进行大量的病理检测，因此获得足够的病理组织是个体化治疗需要进行大量的病理检测，因此获得足够的病理组织是关键。关键。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。手术手术 细针穿刺细针穿刺(FNA)空芯针穿刺活检空芯针穿刺活检 支气管镜检查支气管镜检查29对诊断的影响对诊断的影响肿瘤科医生肿瘤科医生指示进行诊断测试影响检测程序病理科医生病理科医生实施诊断检测保管肿瘤样本肺科医
33、生肺科医生外科医生外科医生介入放射技师介入放射技师实施肿瘤活检取得诊断检测所需的足够样本Adapted from Frankel NSCLC Quant Dx Research(Blueprint)30返回目录返回目录31 ALK在人体中的正常功能仍在研究中在人体中的正常功能仍在研究中 在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1 在果蝇在果蝇 中发现中发现ALK 以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定尚未确定2 ALK mRNA在小肠中表
34、达在小肠中表达,大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低;肺部未检出肺部未检出3 人类视网膜中检测到人类视网膜中检测到ALK 蛋白质蛋白质4ALK的人体组织Northern blot分析1.Iwahara et al.,Oncogene 1997;14:439-4492.Englund et al.,Nature 2003;425:512-5163.Morris et al.,Science 1994;263:1281-12844.Matsumoto et al.,AACR 2011;Abs#438532 正常正常ALK的定位的定位/表达表达:跨膜受体酪氨酸激酶跨膜受体
35、酪氨酸激酶在造血细胞中不表达在造血细胞中不表达 其他特征其他特征:位于染色体位于染色体 2p23上上1620氨基酸氨基酸迁移在迁移在SDS-PAGE 的的220 Kda位置位置LDLa细胞外细胞内Palmer et al.,Biochem J 2009;420:345-361Drexler et al.,Leukemia 2000;14:1533-155933返回目录返回目录34 ALK 最早是在间变性大细胞淋最早是在间变性大细胞淋巴瘤（巴瘤（ALCL)的一个亚型中被的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（巴瘤激酶（anaplastic lymphoma k
36、inase，ALK）。）。ALK融合到核磷蛋白的融合到核磷蛋白的N-末端末端部分部分(NPM-ALK)导致组成性激导致组成性激活。活。Morris et al.,Science 1994;263:1281-1284Mathew et al.Blood 1997;89:1678-168535细胞存活细胞增殖Adapted from Shaw and Solomon,Clin Cancer Res.2011;17:2081-208636ALK 融合融合发生率发生率ALCL（间变性大细（间变性大细胞淋巴瘤）胞淋巴瘤）NPM-ALK60-80%TPM3-ALK12-18%TGF-ALK很少很少CLTC
37、1-ALK很少很少ATIC-ALK很少很少TPM4-ALK很少很少MSN-ALK很少很少ALO17-ALK很少很少MYH9-ALK很少很少IMT（炎性肌纤维（炎性肌纤维母细胞瘤）母细胞瘤）TPM3-ALK50-60%TPM4-ALK50-60%CARS-ALK很少很少RANBP2-ALK很少很少CTLC1-ALK很少很少SEC 31L1-ALK很少很少ALK 融合融合 发生率发生率肺癌肺癌EML4-ALK3-5%KIF5B-ALK很少很少TGF-ALK很少很少乳腺癌乳腺癌EML4-ALK0-2.4%结直肠癌结直肠癌EML4-ALK0-2.4%DLBCL（弥漫大（弥漫大B细胞细胞淋巴瘤）淋巴瘤）
38、CTLC1-ALK很少很少NPM-ALK很少很少食管癌食管癌TPM4-ALK-肾癌肾癌VCL-ALK-鼻咽癌鼻咽癌TBD14/51(27.5%)非典型骨髓非典型骨髓(髓系髓系)增增殖性白血病殖性白血病RANBP2-ALK-Grande et al.,Mol Cancer Ther 2011;10:569-579Barreca et al.,J Molec Endocrinol 2011;47:R11-R23 Garber,J Natl Cancer Inst 2010;102:672-675Rttgers et al.,Leukemia 2010;24:1197-1200Data on fil
39、e,Pfizer37ALK 变异变异 发生率发生率甲状腺甲状腺突变突变(L1198F,G1201E)11%神经母细胞瘤神经母细胞瘤突变突变(F1174L,R1275Q)6-8%扩增扩增4%恶性胶质瘤恶性胶质瘤ALK蛋白表达蛋白表达生长因子生长因子PTN 蛋白、蛋白、mRNA表达表达-Murugan et al.,Cancer Res 2011;71:44034411Grande et al.,Mol Cancer Ther 2011;10:569-579Powers et al.,J Biol Chem 2002;277:14153-14158 Lu et al.,J Biol Chem 20
40、05;280:26953-2696438 2007年首次报道了染色体年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的的N-端与端与ALK的激酶区融合。的激酶区融合。EML4EML4ALK变异体变异体 1HELP1496981WDBasic14961059110581620TM激酶ALKSoda et al.,Nature 2007;448:561-56739 在非小细胞肺癌中已确定了几种在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK 融合变异体，并证明其具融合变异体，并证明其具有功能活性。有功能活性。转化需要转化需要ALK酪氨酸激酶的活性
41、。酪氨酸激酶的活性。证据表明证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。潜在的靶点。ALKALKALKALKALKALKALKALKALKALKEML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4EML4TFGKIF5B卷曲螺旋结构域酪氨酸激酶结构域E13;A20E6;A20E20;A20E14;A20E18;A20E15;A20E2;A20KIF5B-ALKE17;A20TFG-ALKEML4-ALKE13;A20突变型 133%E6a/b;A20突变型 3a/b29%未知Adapted from Sasaki
42、 et al.,Eur J Cancer 2010;46:1773-178040返回目录返回目录41 ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展 根据目前估计，根据目前估计，EML4-ALK 融合出现在大约融合出现在大约3-5%的非小细胞肺的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的癌中，具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差检测方法的不同而有所差别别1 如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/少量吸烟者，可能会高少量吸烟者，可能会高估流行率，而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异
43、体而进估流行率，而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化，则可能低估流行率行过优化，则可能低估流行率 目前，中国初步的目前，中国初步的ALK流行病学研究显示，张绪超等流行病学研究显示，张绪超等11运用运用RACE-coupled PCR sequencing法对广东省人民医院、广东省法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺癌研究所20032006 年通过手术切除及穿刺活检等手段获得年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的的103 例例NSCLC 冷冻组织标本进行冷冻组织标本进行EML4-ALK 融合基因检测发融合基因检测发现，现，EML4-ALK在在103例肺癌中的发生率为例肺癌中的发
44、生率为11.6%，在腺癌的发生，在腺癌的发生率为率为16.13%(10/62)，在非吸烟者为，在非吸烟者为19.23%(10/52),在不伴有在不伴有EGFR或或KRAS突变的腺癌中高达突变的腺癌中高达42.80%。1.Garber,J Natl Cancer Inst 2010;102:672-6752.Zhang X,Zhang S,Yang X,et al.Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is
45、correlated with ALK expression.Mol Cancer 2010;9:188.42 在具有以下特征的患者中在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高：融合的流行程度高：1-3 腺癌；腺癌；从未从未/少量吸烟者；少量吸烟者；与与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。实例：肺癌突变联盟（实例：肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium）腺癌分析）腺癌分析3N=643ALK阳性阳性ALK阴性阴性p平均年龄平均年龄52.3 岁岁59.9 岁岁10,0001,000XVEGFR210,00
46、01,000XPDGFR10,0001,000XPfizer,data on file570.0001 0.010.1110克唑替尼克唑替尼:对对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度克唑替尼浓度(m mM)12510075502502550%controlIC50=96 nMCaspase-3 激活激活未治疗未治疗50 nM 克唑替尼克唑替尼500 nM 克唑替尼克唑替尼细胞细胞死亡死亡Pfizer,data on file5801020304050600100200300400500600对照PF-02341066 15 mg/kg/dayPF-0234106
47、6 50 mg/kg/day研究天数（肿瘤在第研究天数（肿瘤在第0天植入天植入)Zou et al.,Cancer Res 2007;67:4408-441759大鼠大鼠狗狗猴猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体人体 体外体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER 0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER 0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积 Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pf
48、izer,data on file600481216202401002002503003504001505028 32120与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，波振幅起始下降，2小时后恢复正常小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALK IHC视网膜染色*P0.05*P0.01*P0.001在黑暗中时间(min)对照，4周 n=8克唑替尼 4周 n=7对照，2wk n=8克唑替尼 2wk n=8Matsumoto et al.,AACR 2011;Abs#438561返回目
49、录返回目录62克唑替尼首个临床研究设计克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE 1001)BID=一天一天2次次;MTD=最大可耐受剂量最大可耐受剂量;QD=一天一天1次次;RP2D=建议建议II期剂量期剂量Cohort 1(n=3)50 mg QD第第2部分部分:分子富集研究分子富集研究(n=250)第第1部分部分:剂量递增剂量递增(n=37)Cohort 2(n=4)100 mg QDCohort 3(n=8)200 mg QDCohort 4(n=7)200 mg BIDCohort 5(n=6)300 mg BIDCohort 6(n=9)250 mg BIDMTD/RP2D250 m
50、g BID PO1 DLT:G3 ALT2 DLTs:G3 疲劳疲劳63药代动力学药代动力学Cmax4-6 小时T1/242 小时食物效应食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度生物利用度43%代谢代谢CYP3A4/5排泄排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用药物相互作用与与CYP3A底物同服底物同服克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。(在咪达唑仑 AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A 底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物与与CYP3A抑制剂同服抑制剂同服与酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与与CY
