1、第一节 概述制定质量标准的目的、意义和原则制定质量标准的目的、意义和原则1.药品质量标准：对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。2.中药制剂的质量标准：根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药质量的技术规范。3.制定中药制剂质量标准的目的意义及原则：质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合理”的原则，以确保用药的安全有效。第一节 概述质量标准的分类质量标准的分类1.国家药品标准 （1）中华人民共和国药典；（2）国家药品监督管理局药品标准（原部颁标准）。根据新药研究的不同
2、阶段制订相应的新药质量标准。按照新药审批办法的规定，新药质量标准要经过三个不同阶段：（1）临床研究用质量标准；（2）暂行或试行药品质量标准；（3）正式的药品质量标准。第一节 概述2.企业标准 药品生产企业为保证药品质量制定的企业内部标准。一般高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优、企业竞争，保护优质产品本身，严防假冒的重要措施。第一节 概述质量标准的特征质量标准的特征 药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。而质量标准在保证药品上述性质的同时，本身又具有如下特性：1.权威性 “药品管理法”规定，药品必须符合国家药品标准。2.科学性 质量标准的制定，需要有足够量的实验
3、次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。第一节 概述3.进展性 质量标准是对客观事物认识的阶段小结，即使国家标准也难免有不够全面之处。随着生产技术提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善。在申报新药中要求的临床研究用质量标准、试行质量标准转为国家标准的过程中均可不断完善。第一节 概述制定质量标准的制定质量标准的前提前提1.药物组成固定：处方药味及分量在制定质量标准之前必须获得真实、准确的处方才可开始进行质量标准的研究和实验设计。2.原料稳定：中药制剂质量标准制定之前，须制定药材和辅料的质量标准。在临床研究及中试阶段以及后期生产，都要严格按药材质量标准
4、所规定的项目投料。3.制备工艺稳定：新药的研制在处方确定以后，制备工艺稳定后，才可进行质量标准的实验设计。第一节 概述质量标准研究质量标准研究程序程序 依据法规制定方案 研究程序 查阅有关资料 实验研究 制定质量标准草案 第二节中药制剂质量标准的主要内容 质量标准的主要内容质量标准的主要内容 具体要求参照中华人民共和国药典(现行版)。其内容如下。(一)名称 包括中文名、汉语拼音。第二节中药制剂质量标准的主要内容(二)处方处方 1.成方制剂应列处方；单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其分量；制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明。2.处方中的药材名称：
5、（1）凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。（2）地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另起名称。（3）国家药品标准未收载的药材，应采用地方标准收载的名称，应另加注明。第二节中药制剂质量标准的主要内容3.处方药味的排列处方药味的排列 根据中医理论，按“君、臣、佐、使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。4.处方中的炮制品写法处方中的炮制品写法（1）处方中药材不注明炮制要求的，均指净药材（干品）；（2）某些剧毒药材生用时，冠以“生”字，以引起重视；（3）处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。5.处方量处方量 处方中各药材的量一律用法定
6、计量单位，重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。第二节中药制剂质量标准的主要内容(三)制法制法 1.制法项下主要叙述处方中药物共多少味（包括药引、辅料）。各味药处理的简单工艺，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（如时间、温度、压力、PH值等）。保密品种制法可略（但申报资料中应有这部分内容）。2.属于常规或中国药典已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述。3.制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。第二节中药制剂质量标准的主要内容4.一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜
7、丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一定幅度，但规定幅度不应过大，以免影响用药剂量。如“100g粉末加炼蜜100-120g制成大蜜丸”。5.单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。第二节中药制剂质量标准的主要内容6.滴丸处理方法：水溶性基质：样品用水溶解，用乙酸乙酯、氯仿、正丁醇等溶剂提取。或者加热后用冰浴使基质析出，滤过，得滤液。脂溶性基质：用有机溶剂溶解，再用酸、碱水提取成分，或者加水加热溶解后，冰浴析出。第二节中药制剂质量标准的主要内容四逆汤滴丸滴丸+水 沉淀 含甘草酸沉淀 供
8、试液酸化 滤过碱化、酸化精制析出80%乙醇溶解含生物碱的滴丸滴丸+水 滤液 萃取液 残渣 供试液酸化滤过碱化乙醚、氯仿低温挥干酸水定容第二节中药制剂质量标准的主要内容7.软胶囊处理方法软件囊 剪开 倾出内容物 用甲醇、乙醇提取，取醇液蒸干 合适溶剂定容。软胶囊 加水 水蒸气蒸馏提取挥发性成分第二节中药制剂质量标准的主要内容(四)性状 制剂的性状指成品的颜色、形态、形状、气味等。外用药及剧毒药不描述味。第二节中药制剂质量标准的主要内容(五)鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别。编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。1.显微鉴别：应突出描述易察见的特征。2.一般理化鉴别：（1）一般鉴别反应，
9、如中国药典附录中已有规定，照中国药典附录方法。（2）荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。第二节中药制剂质量标准的主要内容3.色谱鉴别 在复方制剂中最常用的是薄层色谱鉴别。中药制剂中有与中国药典收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。第二节中药制剂质量标准的主要内容(六)检查1.先描述通则规定以外的检查项目，其他应符合XX剂型下有关规定。2.通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物
10、、酸不溶物、重金属等。3.如对通则中某项检查有特殊规定的需列出。第二节中药制剂质量标准的主要内容(七)浸出物测定 根据剂型和品种的需要，根据中国药典现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限（幅）度指标。第二节中药制剂质量标准的主要内容(八)含量测定 先写含量测定测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。(九)功能与主治1.功能要以中医术语来描述，力求简明扼要。2.根据临床结果，如有明确的西医病名，一般可写在中医病症之后。第二节中药制剂质量标准的主要内容(十)用法与用量 先写用法，后写一次量及一日使用次数。(十一)注意 包括各种禁忌，如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食
11、的禁忌或注明该药为毒剧药等。第二节中药制剂质量标准的主要内容(十二)规格 规格的写法有以重量计、以装量计、以标量计等。(十三)贮藏 系指对中药制剂贮存与保管的基本要求。根据制剂的特性，注明保存的条件和要求。可注明“密封”、“置阴凉干燥处”和“避光”等。第三节中药制剂质量标准起草说明中药制剂质量标准起起草说明内容(一)名称 命名总的要求是明确、简短、科学，不用容易混淆、误解和夸大的名称，不应与已有的药品名称重复。另外，药品应以一方一名，即使是不同剂型同一处方，应用同名称并加不同剂型命名，(二)处方 说明该药处方来源与方解（君、臣、佐、使）。如系保密品种，其处方需完整地列在起草说明中。第三节中药制
12、剂质量标准起草说明(三)制法 在此说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据、确定最终制备工艺及技术条件的理由。(四)性状 叙述在性状描述中需要说明的问题。第三节中药制剂质量标准起草说明(五)鉴别在此说明中药制剂定性鉴别项目选定的依据和方法 1.鉴别项目的选定，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。2.理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。3.要求随资料附有关的图谱。第三节
13、中药制剂质量标准起草说明4.色谱鉴别所利用对照品及对照药材：（1）现行国家药品标准收载者可直接采用；（2）由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位；（3）化学合成品注明供应来源；（4）验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，未知物要求提供足以确证其结构的参数。（5）鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常规点样量的10倍量，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。第三节中药制剂质量标准起草说明(六)检查 检查是中药制剂质量的重要内容，有多种检查项目，可根据不同剂型作出规定。对于新药，必须作重金属、砷盐等有害物质的考察，并提供检测数据。
14、第三节中药制剂质量标准起草说明(七)含量测定1.药味的选定 首选处方中的主药、贵重药、毒剧药 首选其君药建立含量测定项目 应选中药制剂中有大毒的药味 也可依次选择臣药及其它药味第三节中药制剂质量标准起草说明2.测定成分的选择 测定有效成分 测定毒性成分 测定总成分 测定易损成分 测定专属性成分 其他第三节中药制剂质量标准起草说明3.含量测定方法的确定 对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性、适用性等。第三节中药制剂质量标准起草说明4.方法学考察内容 提取条件的选择：应以能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定为标准。净化分离方法
15、的选定：原则为除去对测定有干扰的杂质，又不损失被检物质。并应结合回收率试验。测定条件的选择：根据仪器性能和测试方法进行选择。选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好的条件为测定条件。第三节中药制剂质量标准起草说明空白试验条件的选择：在不加试样的情况下，按照试样的分析步骤和条件而进行分析的试验。空白试验是消除测定过程中系统误差的一个重要手段。常用阴性对照法。线性关系考察：首先确定样品浓度与定量信息是否呈线性关系；其次是确定线性范围，即适当的样品量的确定；再就是看直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算。标准曲线相关系数r值一般应在0。999以上，薄层扫描的r值应在0。995以上。第三节
16、中药制剂质量标准起草说明 测定方法的稳定性试验：考察的目的是选定最佳的测定时间，精密度试验：分光光度法及气相、液相色谱法应对同一供试液进行多次测定；薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测定，考察其精密度。用相对标准差（RSD%）来表示。重现性试验：按拟定的含量测定方法，对同一批样品进行多次测定（平行试验至少5次以上），计算相对标准差（RSD%），一般要求低于5%。第三节中药制剂质量标准起草说明分析方法的灵敏度：指单位浓度（或量）与响应值的比值。最小检出量是用信号强度为噪音强度两倍时的样品量来表示。回收率试验：考察含量测定结果准确度的指标，回收率试验至少进行5次实验或三组平行实验，一般
17、要求在95-105%之间，为反映实验波动情况，需计算RSD，RSD应小于3%。第三节中药制剂质量标准起草说明5.含量限（幅）度中药含量限度表示法：规定一定幅度 中药含量限度表示法 规定标示量规定下限第三节中药制剂质量标准起草说明6.含量测定用对照品 如为现行国家药品标准收载者可直接采用。但所使用的对照品必须是中国生物制品检定所统一下发的。如为现行国家标准以外的品种则应提供相应的数据资料验证。对照品的含量限度要求：合成品原则上要求99%以上，天然产物中提取的对照品验证纯度应在98%以上，并提供含量测定的方法和测试数据。第三节中药制剂质量标准起草说明(八)功能与主治 说明药理试验及临床试验研究的结
18、果；制定功能与主治项的理由。(九)用法与用量 说明制定用法与用量项的理由。(十)注意 说明制定注意事项的理由。(十一)规格 规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床的使用。(十二)贮藏 说明贮存理由；需特殊贮存条件的也应说明理由。第四节中药制剂的稳定性研究影响中药制剂质量稳定性的因素影响中药制剂质量稳定性的因素 中药主要为天然药物，本身存在许多不稳定因素，加上外界因素的影响，常会加速这种不稳定的变化。影响中药制剂稳定性的因素一般分为三类。1.生物因素：2.物理因素：3.化学因素：第四节中药制剂的稳定性研究1.生物因素：由内外两种因素引起。内在因素主要是药材本身存在的活性酶，酶在适宜条件下，可使某些
19、成分酶解或发生某些变化。外在因素主要指细菌等微生物污染而引起的霉变、腐变或其它变质而影响制剂的质量。2.物理因素：物理因素是指在贮存过程中物理性能的改变。3.化学因素：中药制剂的成分较复杂，在一定的条件下，成分本身或成分与成分之间常发生化学变化，而导致药物变质或影响疗效。第四节中药制剂的稳定性研究中药制剂稳定性考查内容中药制剂稳定性考查内容剂型 考察项目 室温考察时间1.药材 性状、鉴别、浸出物、含量测定、2年 霉变、虫蛀2.注射剂 性状、鉴别、澄明度、pH值、无菌、1年半 热原、溶血、刺激性、含量测定3.合剂 性状、鉴别、澄清度、相对密度、1年半(含口服液)pH值、含量测定、微生物限度检查
20、4.糖浆剂 性状、鉴别、相对密度、pH值、1年半 含量测定、微生物限度检查第四节中药制剂的稳定性研究剂型剂型 考察项目考察项目 室温考察时间室温考察时间5.酒剂、酊剂 性状、鉴别、乙醇量、总固体、1年 含量测定、微生物限度检查6.丸剂 性状、鉴别、溶散时限、水分、1年半 含量测定、微生物限度检查7.散剂 性状、鉴别、均匀度、水分、粉末细度、1年半 含量测定、微生物限度检查8.煎膏剂 性状(反砂、分层)、鉴别、相对密度、1年半(膏滋)溶化性检查、pH值、含量测定、微生物限度检查第四节中药制剂的稳定性研究剂型剂型 考察项目考察项目 室温考察时间室温考察时间9.胶囊、滴丸剂 性状、鉴别、水分(胶丸不
21、考核)、1年半(含胶丸)溶散时限、含量测定、微生物限度检查10.片剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、2年 含量测定、微生物限度检查11.流浸膏 性状、鉴别、pH值、乙醇量、总固体、1年半 含量测定、微生物限度检查12.浸膏 性状、鉴别、含量测定、微生物限度检查 1年半13.乳剂 性状(乳析、破乳、分散粒度)、鉴别、1年 含量测定微生物限度检查第四节中药制剂的稳定性研究剂型剂型 考察项目考察项目 室温考察时间室温考察时间14颗粒剂 性状(吸潮、软化)、鉴别水分、1年 粒度检查、含量测定、微生物限度检查15混悬剂 性状(微粒大小、沉降速度、沉降容积比)、1年 鉴别含量测定、微生物限度检查16软膏剂
22、性状(酸败、异臭、变色分层、涂展性)、1 年半 鉴别、含量测定、微生物限度检查皮肤刺激性试验17膏药 性状、鉴别、软化点、含量测定、1年 皮肤刺激性试验 18橡胶膏剂 性状、鉴别、拉力、含膏量、1年 皮肤刺激性试验、耐寒、耐热性试验第四节中药制剂的稳定性研究剂型剂型 考察项目考察项目 室温考察时间室温考察时间19胶剂 性状、水分、鉴别、含量测定、2年 微生物限度检查 20栓剂、锭剂 性状、鉴别、融变时限、1年半 pH值、含量测定、微生物限度检查 21气雾剂 性状(沉淀物、分层)、鉴别、喷射效能、1年 异臭、刺激性试验、含量测定、微生物限度检查22膜剂 性状、融溶时间、刺激性、pH值、1年 含量
23、测定、微生物限度检查第四节中药制剂的稳定性研究（二）考察时间 1.初步稳定性试验：（1）在临床试验用包装条件下，对三批中 试样品于室温下进行考察；（2）考察时间为0月，1月，2月，3月共4次 考察。第四节中药制剂的稳定性研究 2.稳定性试验：（1）在初步稳定性试验结果证明中试样品稳定的基础上，药品在模拟市售包装条件下，置室温下，继初步稳定性考核后，即放置三个月再考核一次，然后每半年一次。（2）考察时间0月，1月，2月，3月，6月，12月，18月，24月。（3）具体时间按各种剂型要求的不同考核时间进行选择。第四节中药制剂的稳定性研究（三）考察方法1.留样观察法：将样品在正常室温条件下贮存，生产当
24、月按各类剂型所规定的稳定性试验检测项目逐渐观察试验及记录，作为0月的结果，然后按规定的间隔时间再重复各项目的考核，逐次记录结果，直至达到新药稳定性试验要求的考核时间后，进行实验结果的总结和结论。第四节中药制剂的稳定性研究 （1）低温法；2.加速试验方法：（2）恒温法；（3）升温法（变温法）。第四节中药制剂的稳定性研究（四）结论1.稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文献资料及相应的图表。2.试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“+”、“-”号或“符合规定”表示。3.申报生产时，应继续稳定性考察。标准转正时，确定有效期。第四节中药制剂的稳定性研究注意事项1.中药
25、质量稳定性研究在目前尚处在起步阶段：（1）没有从以往的研究中积累起坚实的理论基础；（2）没有建立起一套完整成熟的科学实验方法；（3）对中药新药研究的稳定性试验仍然存在边摸索边完善的情况。第四节中药制剂的稳定性研究2.中药制剂本身是一个复杂的多种成分的集和体，在质量控制上难以用一、二个成分的含量来代表制剂的全部质量含义。3.在测定含量的方法中，有些是采用测定其分解后的产物量来计算，这些方法用在稳定性研究上就无法说明制剂在贮存期间自行分解的程度。第四节中药制剂的稳定性研究4.中药制剂中大量的物理性状的变化是反映稳定性的一项重要指标，但很多性状改变的程度还较难有一个明确而统一的判断标准。5.在稳定性
26、研究的加速试验中由于中药的化学动力学基础薄弱，中药制剂内的成分又极为复杂，所产生的反应往往也是一个复杂的反应，不似化学品那么简单，因此运用现有的一些加速试验方法也可能会离开实际情况较远。第四节中药制剂的稳定性研究1.中药制剂质量标准内容及质量标准起草说明内容的区别 制定中药制剂的质量标准的同时，应编写起草说明，阐述列入正文内容的理由、研究方法和内容。起草说明是对制定制剂质量标准的详细注释，充分反应质量标准的制定过程，有助于判断所定质量标准的合理性及各种检测方法的可靠性。例1.分析方案设计题护肝片的质量分析方案设计 组成：柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆制法：以上六味，经适宜的煎煮、滤过
27、、浓缩、干燥、粉碎、混匀，制颗粒，干燥，压制成片，包糖衣，即得。要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分析方法。定性鉴别：定性鉴别：薄层鉴别：对方中五味子、猪胆粉、茵陈进行鉴别，五味子采用五味子乙素对照品进行对照，猪胆粉采用猪去氧胆酸对照品进行对照，茵陈采用绿原酸对照品进行对照。检查：检查：应符合药典中有关片剂的各项检查（检查方法及限度可参看药典）（1）重量差异 （2）微生物限度 （3）崩解时限 含量测定：含量测定：以方中五味子的有效成分五味子乙素为定量指标。（1）供试品制备：五味子乙素具有脂溶性，用正己烷提取，提取液蒸干，加甲醇溶解。正己烷用量，提取时间等要进行条件选择才能确定。（2）测
28、定方法：中国药典护肝片项下含量测定即选用高效液相色谱法测定五味子所含五味子乙素的含量。（3）方法学考察：应进行有关含量测定的方法学考察试验：线性范围试验、稳定性试验、精密度试验、重现性试验、回收率试验等。（4）样品含量测定：在以上优选条件基础上，对三批样品进行含量测定，并制定其含量范围。例2.分析方案设计题山楂化滞丸的质量分析方案设计 组成：山楂、麦芽、六神曲、槟榔、莱菔子、牵牛子制法：以上六味，粉碎成细粉，过筛，混匀；此粉末加红糖、炼蜜适量制成大蜜丸，即得。要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分析方法。定性鉴别：定性鉴别：（1）显微鉴别：取本品，置显微镜下观察：果皮石细胞淡紫红色、红色
29、或黄棕色，类圆形或多角形，直径约至125m。果皮细胞纵列，常有1个长细胞与2个短细胞相间连接，长细胞壁厚，波状弯曲，木化。内胚乳碎片无色，壁较厚，有较多大的类圆形纹孔。种皮栅状细胞淡棕色或棕色，长4880m。种皮碎片黄色或棕红色，细胞小，多角形，壁厚。（2）薄层鉴别：对方中山楂进行鉴别，山楂采用熊果酸对照品进行对照。检查：检查：应符合药典中有关丸剂的各项检查（检查方法及限度可参看药典）（1）水分测定 （2）重量差异 （3）装量差异 （4）溶散时限含量测定：含量测定：山楂为方中君药，其有效成分为熊果酸，故以熊果酸为定量指标，测定方中熊果酸的含量。其含量测定多用薄层扫描法。（1）供试品制备：熊果酸是三萜皂苷的皂苷元，具有脂溶性，选用乙醚提取、滤过、回收至干、石油醚除杂、残渣加无水乙醇-氯仿混合液溶解、定容，乙醚提取时间、乙醚用量、石油醚用量、无水乙醇-氯仿的比例等都要进行条件选择才能确定。（2）测定方法：中国药典山楂化滞丸项下含量测定即选用薄层扫描法测定山楂所含熊果酸的含量。（3）方法学考察：应进行有关含量测定的方法学考察试验：线性范围试验、稳定性试验、精密度试验、重现性试验、回收率试验等。（4）样品含量测定：在以上优选条件基础上，对三批样品进行含量测定，并制定其含量范围。结结 语语
