1、再生障碍性贫血(9)ppt课件定义v再生障碍性贫血（简称AA）传统上被定义为骨髓增生减低所致的外周血全血细胞减少，而且还要求没有（a）骨髓异常侵润（b）网硬蛋白的增加以及（c）剩余的造血细胞形态学异常（除AA中经常出现的异常红系造血外）。vAA包括了获得性AA和一系列先天性骨髓衰竭综合征，重点介绍获得性AA。流行病学v在欧洲和北美的研究中显示总的年发病率是1-2/100万。在亚洲，发病率高出2-4倍，可能和环境因素、遗传因素有关。获得性AA的发病年龄有两个高峰，分布在15-25岁和60岁后。v国内21省（市）自治区的调查，年发病率为0.74/10万人口，明显低于白血病的发病率；慢性再障发病率为
2、0.6010万人口，急性再障为0.1410万人口；各年龄组均可发病，但以青壮年多见；男性发病率略高于女性。临床表现v贫血v出血v感染诊断v大多数情况下AA的诊断不复杂，但是，有些疾病有时也表现为全血细胞减少、骨髓增生低下或假性AA，尤其是低增生型骨髓增生异常综合征。v优质的外周血涂片、骨髓涂片和足够长度的骨髓组织对诊断很重要。v重复的骨髓检查以及象细胞遗传学检查、细胞集落培养、克隆分析之类的特殊检查有时候对诊断有帮助。排除先天性AAv在儿童和青年患者中要高度怀疑是否是先天性AA，这类疾病包括了范可尼贫血（FA）、先天性角化不良症（DC）和非常罕见的Shwachman-Diamond综合症 等。
3、v详细询问家族史和全面的体格检查可能会提供一些先天性AA的线索，确定诊断时基因检测可能会有帮助。vFA和DC的诊断不仅可以避免不必要的免疫抑制治疗和延误BMT，而且如果被推荐BMT，有助于选择合适的预处理方案，也避免了不恰当的预处理方案所致的严重的并发症甚至死亡。相关异常克隆的存在 v所有病人都应该进行异常细胞遗传学的筛查，诊断AA时大约10%的患者可以检测到异常的细胞遗传学改变，而这些患者没有MDS的形态学特征。这究竟算是AA还是低增生型MDS还存有争议。相关异常克隆的存在vSt Georges医院的一项研究显示，新诊断的成人AA中，12%的患者存在异常克隆。三体（+6，+8，+15）是最常
4、见的异常核型（60%），且通常数量较少。存在三体型细胞遗传学克隆的病人，对免疫抑制治疗的反应、反应的持续时间以及以后发生克隆性疾病的危险性和正常核型的病人相似，而非数量型细胞遗传学异常的病人对免疫抑制治疗的反应较差。存在7号染色体单体型提醒可能应该诊断MDS。v需要更大的多中心研究来进一步阐明AA病人出现的个别的细胞遗传学异常的预后意义，目前的资料显示，存在三体型细胞遗传学异常的AA患者应该按照核型正常的AA病人相似方式处理。相关异常克隆的存在v所有AA病人诊断时均应该用流式细胞术筛查阵发性睡眠型血红蛋白尿（PNH）。应用流式细胞术，新诊断的AA病人中至少有三分之一的病人显示存在不同程度的PN
5、H克隆。v在日本，PNH克隆的存在被发现和对免疫抑制治疗反应良好相关。国内诊断标准v国内对再障的诊断标准曾有多次讨论，国内对再障的诊断标准曾有多次讨论，1987年第四届全国年第四届全国再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下：再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下：(1)全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。(2)一般无肝脾肿大。(3)骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)，骨髓小粒非造血细胞增多(有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加)。(4)能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、MDS中的难治性贫血(MDS-RA)、急性造血功能停滞、
6、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。(5)一般抗贫血药物治疗无效。根据上述诊断标准诊断为再障后,再进一步分型。急性再障(亦称SAA-I型)的诊断标准（1）临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴严重感染，内脏出血。（2）血象：除血红蛋白下降较快外，须具备以下诸项中之两项：网织红细胞1%，绝对值15l09/L。白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值0.5l09/L。血小板20l09/L。（3）骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。慢性再障的诊断标准v（1）临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。v（2）血
7、象：血红蛋白下降速度较馒，网织红细胞、白细跑、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。v（3）骨髓象：v3系或2系减少，至少1个部位增生不良，巨核细胞明显减少。v骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。v（4）病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，称SAA-型。国外诊断标准v国外常用的是1979年Camitta所提出的诊断标准一直沿用至今：Camitta将再障分为重型与轻型。SAA诊断标准v（1）骨髓增生程度重度减低（正常的25%，如增生减低(正常的50%，则造血细胞30%。v（2）血象：须具备下列三项中的二项：粒细胞0.5l09/L；网织红细胞1%或绝对值20l09/L；血小板20l
8、09/L。若中性粒细胞40岁年龄组病人中，BMT的死亡率明显升高，在这个年龄组IST较BMT有明显优势。因此，通常推荐40岁的SAA病人的一线治疗方案是BMT。v红细胞、血小板输注依赖的NSAA病人，ATG联合CSA的IST应该被推荐为一线方案。骨髓移植骨髓移植 v近年来，获得性AA接受BMT后的结果不断改善。年轻的SAA病人行HLA全相合的同胞供者移植现在已经非常成功，能够获得75-90%的长期治愈的机会。而且IST失败的AA病人进行替代性供者移植也取得了不错的结果。v为了使AA的BMT取得最佳结果，需要强调仔细的移植前评估，目的不仅仅是为了再次确定诊断和疾病的严重程度，也是为了弄清是否有必
9、要对预处理方案或支持治疗进行必要的调整。移植前评估移植前评估 v重新评估骨髓细胞形态学、细胞遗传学和重新评估骨髓细胞形态学、细胞遗传学和PNH克隆状况，并明确排除先天性克隆状况，并明确排除先天性AA vHLA抗体筛查抗体筛查 v并存疾病评估并存疾病评估 v存在活动性感染存在活动性感染 HLA相合同胞供者移植的预处理方案相合同胞供者移植的预处理方案 v传统强度预处理方案传统强度预处理方案 Conventional-intensity conditioning：剂量为200mg/kg（50mg/kg4（-5天-2天）的环磷酰胺联合马抗ATG（总剂量90mg/kg）是目前获得性AA最常用的预处理方案
10、。v极低强度预处理方案极低强度预处理方案 Minimal-intensity conditioning：氟达拉滨（总剂量90-125mg/m2）、低剂量环磷酰胺（总剂量40-120mg/kg），ATG或阿仑单抗有的用了有的没用。HLA相合同胞供者移植的预处理方案相合同胞供者移植的预处理方案vEBMT的一项研究表明年龄对HLA全相合同胞供者移植结局有明显影响。在这个研究中，16岁以下、17-40岁、40岁以上病人的实际生存率分别是77%、68%、54%（P0.001）。其他的不良预后因素是此前IST失败、从诊断到BMT间隔期较长、过多的输血、血小板输注无效和BMT前有活动性感染。v年龄较大的病人
11、结果不理想可能和多方面因素综合作用相关，譬如先前IST失败导致输血负荷的增加然后再转而进行BMT，预处理相关毒性的增加或GvHD发生率增高。v目前还没有资料可以比较传统强度预处理和极低强度预处理在AA中的优劣。移植物抗宿主病的预防移植物抗宿主病的预防 v推荐CSA联合短期MTX作为AA病人的GvHD预防方案。vCAMPATH-1抗体和阿仑单抗已经被用于AA病人GvHD的预防。值得注意的是，当CAMPATH抗体被用于AA病人的预处理方案时，单用CSA预防GvHD就足够了。v因为AA病人存在晚期植入失败的风险，GvHD的预防通常需要持续12个月，9个月时开始缓慢减量。造血祖细胞的来源和数量造血祖细
12、胞的来源和数量 vG-CSF动员的外周血干细胞（G-PBSC）比骨髓干细胞植入更快，然而移植后慢性GvHD发生率明显高于骨髓干细胞移植。因此不常规推荐AA病人采用PBSC移植。v G-CSF动员的骨髓（G-BM）？造血祖细胞的来源和数量造血祖细胞的来源和数量 v相对于AA病人的常态BM移植，G-BM移植的功效如何还没有什么资料。vCIBMTR的一项回顾性研究正在进行，对SAA病人采用G-BM、常态BM和PBSC进行移植的结果进行比较。v当使用BM作为供者细胞来源时，至少需要给予3108/kg的单个核骨髓细胞。移植后管理移植后管理 v一旦成功植入，需要严密监测以免继发性植入失败。vAA病人继发性
13、植入失败的风险很高，主要和CSA剂量偏低或过早撤减有关，CSA的谷浓度应该维持在250-350ug/L。v很重要的是CSA撤减过程中特别需要注意监测嵌合率，只要有任何证据表明受者细胞比例在增加，此时CSA就不应该再减量或停药。AA骨髓移植的关键影响因素骨髓移植的关键影响因素 v移植物排斥v移植物抗宿主病移植物排斥移植物排斥v相对于血液肿瘤，AA病人有较高的移植排斥率。相对于血液肿瘤病人，AA病人的免疫系统不仅没有缺损，还存在疾病本身潜在的异常T细胞免疫，使得移植排斥更有可能发生。同胞相合BMT后的移植排斥发生率为5%-20%。v早期的移植排斥：a.移植后没有成功植入证据的持续性全血细胞减少，b
14、.中性粒细胞和单核细胞早期植入后又出现全血细胞减少。v晚期植入失败发生在已确认成功植入一段时间后，可能和CMV感染、GvHD以及复方磺胺甲噁唑、更昔洛韦这些药物有关，更晚的发生在移植后6-9个月CSA撤减时，后者对重新使用CSA可能有反应。移植物排斥的影响因素移植物排斥的影响因素vBMT前过多输血是最重要的移植排斥相关因素之一，原因主要和异体免疫形成有关。v对于“过多输血”的定义各不相同，但是多数专家认为BMT前输血超过50次应该算是“过多输血”。v肝炎后AA病人移植排斥发生率低，或许是因为较早的选择移植、输血量较少。移植物排斥的影响因素移植物排斥的影响因素v有些研究发现低剂量供者造血干细胞和
15、植入失败发生率增高有关，但是没有得到其他研究的证实。v供者骨髓T细胞去除也和移植排斥发生率高有关。v预处理中采用放疗作为额外的免疫抑制手段能使得移植排斥率减低，但是被增加的预处理相关毒性和GvHD所抵消，生存率并没有改善。vCAMPATH抗体于干细胞输注前后都使用时，移植排斥发生率较高，当仅用于干细胞回输前时，移植排斥发生率显著降低，提示CAMPATH的应用时机可能是个重要因素。移植物排斥的处理策略移植物排斥的处理策略v假如4周时还没有植入的证据，使用7-10天的造血生长因子是合理的。如果没有反应，应该计划二次移植。植入失败或最初植入后再发生植入失败的病人如果身体状况良好、没有感染，可以从二次
16、移植获益。v为了下一步的治疗安排，查明植入失败的原因很重要。假如造血活动是部分或完全受者来源，二次BMT前受者必须要重新预处理。与供者造血不足有关的移植排斥，或许增添供者干细胞就能获益，而不需要进一步的免疫抑制。晚期植入失败如果是发生在撤减CSA后，可能对重新使用治疗剂量的CSA有反应。也可以考虑使用甲基强的松进行另外的免疫抑制治疗。如果这些策略失败，那应该考虑二次移植。移植物抗宿主病移植物抗宿主病 vGvHD（急性和慢性）是最重要的并发症之一，会对BMT后体力状况、生活质量和生存期产生不利影响。v在西雅图的一项研究中，209个接受了BMT且生存2年以上的获得性AA病人中，86个病人（41%）
17、有慢性GvHD。单变量分析结果显示，有急性GvHD病史、输注供者白膜细胞和病人年龄偏大是慢性GvHD发生的重要危险因素，而使用ATG似乎有预防作用。移植物抗宿主病移植物抗宿主病 vcGvHD是移植后各种远期并发症的一个主要危险因素。vcGvHD的不利影响不仅仅和牵涉的靶器官有关，而且和cGvHD的治疗有关。长期使用类固醇激素可以导致感染、皮肤问题、关节挛缩、白内障、限制性或阻塞性肺病、无菌性坏死或骨质疏松症之类的骨病、精神问题等明显增加。v用了大剂量Cy和ATG，cGvHD的发生率在30-40%。使用CAMPATH抗体似乎对急慢性GvHD均有有利的效应。St Georges医院的一项研究显示，
18、cGvHD的发生率只有4%，移植后一年以上没有一例病人需要类固醇激素。v预防GvHD是AA病人BMT后的主要目标之一，因为在这种移植中，GvHD没什么有益的治疗作用。vAA的急慢性GvHD治疗和血液肿瘤中的相似。骨髓移植的远期并发症骨髓移植的远期并发症 v不孕不育v继发肿瘤不孕不育不孕不育 v如果预处理方案中不用放疗，生殖能力通常会得到很好的保留。做过移植的AA病人如果怀孕，通常会成功生育。v急、慢性GvHD的发生似乎都对生殖不利。v采用当前大剂量环磷酰胺联合ATG或者阿仑单抗的方案，AA病人移植后成功怀孕或生育的几率是35-45%。v氟达拉滨为基础的极低强度预处理方案中使用了相对低剂量的化疗
19、，比起传统强度预处理方案，在保留生殖能力方面理论上应该有优势。然而，使用包含氟达拉滨的预处理方案后性腺功能方面的资料目前还嫌不足。继发肿瘤继发肿瘤 v已观察到AA病人骨髓移植后经过一段长时间的潜伏期，实体恶性肿瘤发病率有所增高。v比起只有急性而没有慢性GvHD的病人，急慢性GvHD均有的病人这种可能性更大（30%vs 0%）。v西雅图和巴黎的一个联合研究显示，在AA病人，使用硫唑嘌呤治疗慢性GvHD是移植后恶性肿瘤的一个明显的危险因素。v相对于无放疗的预处理方案，较高的恶性肿瘤发生率和预处理中采用放疗有关。MSD以外其他供者的骨髓移植以外其他供者的骨髓移植 vHLA表型相同的非同胞供者表型相同
20、的非同胞供者BMT v同基因的孪生供者同基因的孪生供者BMT v匹配的非血缘相关供者（匹配的非血缘相关供者（MUD）BMT v错配的家庭供者错配的家庭供者 v脐血移植脐血移植 v单倍体相合移植单倍体相合移植 HLA表型相同的非同胞供者表型相同的非同胞供者BMT v大约有6%的病人有可能找到表型匹配的父母亲，或者因为碰巧或近亲结婚的原因，展开的家庭成员检测可能会找到一个表型匹配的家庭供者。v现有的有限资料显示这些病人可以获得和MSD移植相似的结果。（Bacigalupo 1988年报道）同基因的孪生供者同基因的孪生供者BMT v最初认为在同基因BMT，预防移植排斥的预处理不是必须的。后来的研究显
21、示没有接受预处理的病人植入失败率相当高。vIBMTR的研究中，没有看到同基因移植的病人接受或不接受预处理在生存率方面有显著差别。v考虑到植入失败率高，给同基因移植的病人予移植前预处理是合理的。匹配的非血缘相关供者（匹配的非血缘相关供者（MUD）BMT vCIBMTR的一项研究回顾了1988到1998年之间接受非血缘相关供者BMT的SAA病人，突显了不佳的结果（5年生存率为39%）和较高的移植排斥、GvHD、感染发生率，这组病人没有高分辨配型资料。v来自日本骨髓库（JMDR）的一个研究证实了应用HLA高分辨配型技术选择更好供者的重要性。154个SAA移植病人的5年总生存率达到了56%，特别需要注
22、意的是，相对于那些A或B位点有一个错配的病人，接受A、B、DRB1高分辨配型相合供者移植的病人的生存率有显著优势。匹配的非血缘相关供者（匹配的非血缘相关供者（MUD）BMT v减少移植物排斥、提高生存率的努力：1.低剂量全身照射（TBI），肺部毒性和GvHD仍是个问题；2.以氟达拉滨为基础的无照射预处理方案（EBMT采用氟达拉滨、低剂量Cy和ATG），移植排斥率较高（18%），特别是老年病人中，但是急慢性GvHD发生率较低，生存率令人振奋；3.阿仑单抗替代了ATG；4.G-CSF动员的CD34PBSC分选。获得性获得性AA非血缘相关供者移植的近期研究结果非血缘相关供者移植的近期研究结果38例获
23、得性SAA病人进行MSD以外其他供者（非血缘相关供者33 例，错配的家庭供者5例）移植后的实际生存率。错配的家庭供者错配的家庭供者 v采用错配的家庭供者的移植结果资料还不足。v最近一个CIBMTR的研究没有发现错配家庭供者移植和相合非血缘相关供者移植的结果之间有明显差别。但是这个研究缺少HLA高分辨配型资料，没能看出高分辨配型完全相合的无关供者是否优于错配的家庭供者。脐血移植脐血移植 v采用脐带血（UCB）作为SAA病人进行非血缘相关供者BMT时干细胞来源之一的一个潜在的优势就是HLA错配可以被很好的耐受，因此理论上更容易获得，但是干细胞数量低还是一个重要问题。v双份UCB移植已经在高危的MD
24、S/AML病人中取得了较高的植入率。在再障病人中资料有限。脐血移植脐血移植v一个来自中国的研究证实，在9个成年获得性AA病人中有7个成功植入，而且是持久的混合嵌合。其中4个病人输注了双份UCB，都是其中一份植入。单倍体相合供者移植单倍体相合供者移植 v对于两个疗程以上IST无效、又没有合适同胞或无关供者的病人，有必要采用其他的像亲缘单倍体供者这样的供者，然而，在这种状况下单倍体相合移植很少实施，可能是因为高植入失败风险。v目前已经报道的资料很少，有些受制于出版偏见。v一些精心挑选的病人可能会从这种移植中获益。v这种移植仅仅推荐有经验的中心在身体状况良好的没有其他治疗选择的年轻病人中进行。免疫抑
25、制治疗免疫抑制治疗v对于不准备进行BMT的病人，ATG联合CSA仍然是当前SAA和输血依赖的NSAA标准的免疫抑制治疗方案，在SAA的治疗反应率（标准为脱离输血）在6个月时是60-70%。v德国的一项前瞻性研究的长期随访结果显示，11.3年时总生存率是54-58%，无失败生存率（定义为没有复发、无反应、PNH、MDS、AML和实体瘤的生存率）是39%。免疫抑制治疗免疫抑制治疗vIST复发的风险是30-40%，但是最近更多的实践显示延长使用CSA到6个月后，复发率似乎会更低。v在26-62%的病人中观察到CSA依赖，必须要此药长期维持。vIST后发展为溶血性的PNH、MDS/AML或实体瘤的实际
26、发生率在11年时分别是10%、8%和11%，突显了长期随访所有病人的重要性。ATG常用方案常用方案v剂量因来源不同而异，马ALG1015mg（kgd）,兔ATG2.54mg/（kgd），共5天，用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在812小时内滴完；同时静滴糖皮质激素，12剂量在ALGATG滴注前，另12在滴注后用。患者最好给予保护性隔离。为预防血清病，宜在第5天后口服强的松1mg/（kgd），第15天后减半，到第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。v通常需要和CSA联合，酌情选择HGFs。免疫抑制治疗免疫抑制治疗vATG和CSA治
27、疗时如果加入G-CSF（每天给药，使用3-4个月），可以导致中性粒细胞更快的恢复，但是在全血细胞恢复方面没有益处，也没有改善生存。v儿童大剂量使用G-CSF或者延长IST治疗时间是一个有7号染色体单体型的MDS/AML的危险因素。vEBMT的一项多中心前瞻性随机研究正在进行中，目的为了阐明G-CSF在IST治疗SAA中的作用。v除非是作为研究方案，目前不推荐在IST治疗SAA时常规使用G-CSF。AA的生存质量（的生存质量（QOL）问题）问题 vAA病人接受BMT和IST后的结果在不断改善，以致两种治疗模式的生存率差别已经不明显，因此，QOL方面的差别对于医生和病人的抉择变得极其重要。v还没有
28、前瞻性研究追踪比较AA病人BMT或IST后的QOL。v一项回顾性研究应用Q-TWiST分析方法比较了1976-1999年间52个移植病人和155个接受IST的病人的QOL结果。结果显示IST治疗过的病人有更长一段时间（a）有药物毒性的症状，（b）输血依赖，（c）部分缓解以及（d）继发克隆性疾病。移植病人无需药物的完全缓解期更长和无症状阶段持续时间也更长。初始免疫抑制治疗后难治或复发的病人初始免疫抑制治疗后难治或复发的病人 v初期接受IST治疗的病人，大约有1/3是对ATG和CSA为基础的IST无效的难治病人，约1/3会复发。v假如有MSD，病人的身体状况良好，应该考虑选择BMT。对于没有MSD
29、的病人，目前通常的做法是给予第二疗程的包括ATG的IST。v难治或复发的病人的治疗反应率方面有些研究没有发现任何的差别，有些研究则显示一个疗程ATG治疗后复发的病人比难治的病人有更高的反应率（68%vs 33%）。v没有前瞻性研究对兔和马ATG进行比较。初始免疫抑制治疗后难治或复发的病人初始免疫抑制治疗后难治或复发的病人 v两个疗程IST治疗失败的病人，应该考虑采用相合的非血缘相关供者移植。v对于没有合适供者的，可以考虑第三个疗程的ATG为主的治疗。英国一个回顾性研究显示，7个对前两疗程ATG治疗有反应但又都复发的病人，对第三个疗程再次产生治疗反应，而11个前两个疗程难治的病人只有两个获得短暂
30、的反应。v对于难治的病人，应该考虑其他试验性治疗。雄激素雄激素一、机理：1、通过促进造血细胞生长因子的释放刺激造血：肾脏产生EPO，单核巨噬细胞产生GM-CSF。2、直接作用于造血细胞促进造血。二、分类：1、17-烷化雄激素：康力龙。2、睾丸素酯类：丙酸睾丸酮。3、其他非17-烷化雄激素类：苯丙酸诺龙。4、睾丸酮的中间活性代谢产物：安雄。5-双氢睾丸酮 三、副作用：1、男性化及对生殖系统的影响；2、对生长和骨骼成熟的影响；3、肝脏；4、热源反应；5、其他：水钠储留，高脂血症，克隆性疾病总结总结v年轻一些的SAA病人的MSD骨髓移植结果这些年来逐步改善，更好的输血和支持治疗对于这种移植结果的改善
31、起了主要作用。v尽管BMT或IST后生存率方面没有显著的差别，但时间还是倾向于支持BMT。v在这组病人，临床研究的焦点正向慢性GvHD的预防、保留生育能力和二次肿瘤等这些生存质量问题转移，以达到生存质量最佳化。v年龄较大的病人可以从新的极低强度预处理方案获益。总结总结v通过高分辨配型选择更好的供者，通过最优化预处理强度降低预处理相关毒性，通过应用ATG或阿仑单抗这样的药物预防GvHD，这些措施已经在接受非血缘相关供者移植的病人中显出希望。v如果最近的非血缘相关供者移植的研究结果能在进一步更大规模的研究中被重复，制定SAA治疗策略时非血缘相关供者的地位将被重新确定。v脐血移植和单倍体相合移植的方法目前仍在实验阶段，只有对难治的病人才可以作为临床试验的一部分进行尝试。
