1、中药论坛高颖修课件中药论坛高颖修课件中成药上市后评价研究范围中成药上市后评价研究范围安全性安全性评价评价干预效应干预效应评价评价适应症适应症适用人群适用人群扩展 给药方案给药方案病病证证结结合合指指导导临临床床应应用用中成药疗效评价存在的问题中成药疗效评价存在的问题 化学药物化学药物评价方法评价方法疾病中间疾病中间终点指标终点指标借鉴借鉴 辨证论治辨证论治注重注重 忽视忽视中药复方中药复方治疗特点治疗特点干预证候干预证候中中药药疗疗效效评评价价方方法法的的构构建建形形式式内内容容工工具具 中成药疗效评价方法构建的难点中成药疗效评价方法构建的难点基于基于病病 证证 结结 合合辨辨 证证 论论 治
2、治难难点点复杂干预复杂干预动态时空动态时空多变量多因素多变量多因素如何客观、准确、全面地评价疗效如何客观、准确、全面地评价疗效5 中成药疗效评价的关键问题中成药疗效评价的关键问题判断一致性、准确性、可重复性判断一致性、准确性、可重复性统一性、特殊性统一性、特殊性可测量、可操作可测量、可操作 证候诊断证候诊断证候评价证候评价病证关系病证关系6针对关键科学问题的探索针对关键科学问题的探索 改善证候改善证候 证候干预证候干预 证候诊断证候诊断中医四诊信息术语规范化中医四诊信息术语规范化临床信息采集规范临床信息采集规范 名词委、名词委、973、北京市重大项目、北京市重大项目中医四诊规范化研究成果中医四
3、诊规范化研究成果整理、分析整理、分析 诠释诠释借借 鉴鉴建立常用临床四诊信息术语规范依据病证特点、药物治疗目的依据病证特点、药物治疗目的信息采集人员信息采集人员采集信息的选择采集信息的选择采集方式与时点采集方式与时点信息客观化信息客观化建立临床信息采集规范建立临床信息采集规范 常用临床术语常用临床术语中药临床试验术语中药临床试验术语标准化数据库标准化数据库基于电子基于电子CRF的标的标准化数据库准化数据库中药临床安全性评中药临床安全性评价术语编码数据库价术语编码数据库 搭建了中药临床药效评价硬件和软搭建了中药临床药效评价硬件和软件技术平台，并已用于多中心临床件技术平台，并已用于多中心临床研究研
4、究建立临床信息采建立临床信息采集质量控制体系集质量控制体系质量控制规范初步建初步建立中医四诊信息术语规范中医四诊信息术语规范 中医四诊信息采集规范中医四诊信息采集规范 中成药疗效评价中质量控制规范的建立如何客观反映中药干预的效应？如何客观反映中药干预的效应？研究中风病证候评价量表研究中风病证候评价量表 如何将患者感受纳入临床疗效评价中？研究中风病研究中风病PROPRO量表量表 如何提高证候诊断的一致性如何提高证候诊断的一致性?建立中风病证候要素诊断量表建立中风病证候要素诊断量表 提高辨证一致性客观反映中医药疗效 诊断与评价量表的研制证候要素诊断量表证候要素诊断量表研制研制 -临床信息采集与专家
5、问卷同步进行临床信息采集与专家问卷同步进行临床信息采集专家问卷缺血性中风缺血性中风1023例例14880例次例次量表条目量表条目量表权重量表权重210位位专家共识专家共识四诊/量表理化/影像内风内湿瘀阴虚气虚痰内火诊断条目池诊断条目池量表条目量表条目量表权重量表权重诊断界值诊断界值专家调查专家调查数据数据临床四诊临床四诊信息数据信息数据第一轮专家调查问卷第一轮专家调查问卷第二轮专家调查问卷第二轮专家调查问卷诊断条目池诊断条目池临床采集交集一致性检验量表诊断学试验量表诊断学试验缺血性中风证候缺血性中风证候要素诊断量表要素诊断量表方法方法ROCROC曲线下曲线下面积面积优登优登指数指数阈值阈值等权
6、法等权法0.798730.798730.4300.4308 89 9等差法等差法0.789140.789140.4160.4163 31111等比法等比法0.782990.782990.4230.4235 58 8改进改进FisherFisher判判别法别法0.853640.853640.5680.5680 01313logisticlogistic判别判别法法0.853530.853530.5620.5621 11010基于遗传算法基于遗传算法的线性模型的线性模型0.846350.846350.5640.5642 21010 赋权方法比较内火证为例专家经验共识与专家经验共识与临床数据相结合临
7、床数据相结合关联分析K-NN法支持向量机遗传算法遗传算法粒子群优化算粒子群优化算法法ROC曲线列联系数Spearman相关系数量表条目提取方法量表条目提取方法中风病证候要素诊断量表（2008年）中风病辨证诊断标准（1994年）中风病证候要素专家经验判断表4+1模式证候要素诊断量表证候要素诊断量表临床验证临床验证 -创立4+1模式指标指标9494血瘀血瘀0808血瘀血瘀9494内风内风0808内风内风9494气虚气虚0808气虚气虚灵敏度灵敏度40.80%40.80%73.60%73.60%67.26%67.26%89.38%89.38%38.81%38.81%59.70%59.70%特异度特异
8、度94.94%94.94%86.08%86.08%65.93%65.93%69.23%69.23%94.16%94.16%95.62%95.62%YoudenYouden指数指数35.74%35.74%59.68%59.68%33.19%33.19%58.61%58.61%32.97%32.97%55.32%55.32%正确率正确率61.76%61.76%78.43%78.43%66.67%66.67%80.39%80.39%75.98%75.98%83.82%83.82%94标准与08量表诊断性试验指标比较缺血性中风证候要素诊断量表临床验证结果诊断与评价分开诊断与评价分开提高诊断正确率提高诊
9、断正确率覆盖时点延伸到覆盖时点延伸到恢复期恢复期证候要素诊断量表证候要素诊断量表推广验证推广验证 63家脑病中医重点专科协作组单位，在临床诊疗方案验证中，共纳入880例。气气短短 8 8 分分 语语声声低低微微 9 9 分分 手手或或足足肿肿胀胀 3 3 分分 自自汗汗 2 2 分分 大大便便初初硬硬后后溏溏 3 3 分分 大大便便或或小小便便失失禁禁 5 5 分分 淡淡舌舌 3 3 分分 胖胖大大舌舌或或齿齿痕痕舌舌 1 1 分分 缓缓脉脉 5 5 分分 气气短短 8 8 分分 语语声声低低微微 9 9 分分 手手或或足足肿肿胀胀 3 3 分分 自自汗汗 2 2 分分 大大便便初初硬硬后后溏
10、溏 3 3 分分 大大便便或或小小便便失失禁禁 5 5 分分 淡淡舌舌 3 3 分分 胖胖大大舌舌或或齿齿痕痕舌舌 1 1 分分 缓缓脉脉 5 5 分分 证候评价内涵的界定证候评价内涵的界定证候诊断证候诊断程度重程度轻诊断成立 不成立证候评价证候评价“是”与“否”的判断对证候轻重程度的具体测量，是“量”的判断“证候评价证候评价”界定为是一种对界定为是一种对证候轻重程度的标准化、定量化证候轻重程度的标准化、定量化的评定的评定 国家科技重大专项 国家973计划证候评价内涵的界定证候评价量表的解构量表条目池的建立及可操作性条目的设计量表条目的筛选量表信度、效度、反应度测评 12家脑病中医重点专科协作
11、组单位共完成了600例患者与证候评价量表相关的临床信息采集，通过量表条目筛选对条目池进行完善，制定了中风病证候要素评价量表。中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表研制研制中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表研制临床信息采集过程研制临床信息采集过程中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表研制临床信息采集研制临床信息采集表 截止至截止至2012年年1月月12日日12家临家临床研究中心共回收床研究中心共回收600份病例报份病例报告表，应用告表，应用sq17软件剔除不符合软件剔除不符合条件的条件的65例例130例次数据例次数据中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表研制研制克朗巴
12、赫系数法克朗巴赫系数法 区分度法区分度法 相关系数法相关系数法 经典测量理论 项目反应理论 项目信息函数项目信息函数 区分度参数区分度参数a 项目特征曲线项目特征曲线 中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表研制研制心理测量学心理测量学克朗巴赫克朗巴赫系数系数 标准关联效度标准关联效度 反应度反应度 评价多个调查项目和谐水平的信度指标 较满意的信度、效度、较满意的信度、效度、反应度反应度 信度、效度、反应度考评信度、效度、反应度考评量表条目筛选方法量表初稿 条目池现场调查确定 认知测评适用人群统计分析 临床数据量表性能信度效度反应度中风病PRO量表（终稿）考评培训调查员制定调查手册制定填表
13、说明确定条目反应尺度基于中风病患者报告的临床结局评价量表研制2009.112010.2 通过对国内13家医院的380例患者进行基于患者报告的结局评价（PRO）量表现场施测，考评量表初稿的性能。其中361例完成了先后两次量表测评。效度信度反应度统计分析结果统计分析结果：良良好好的的基于中风病患者报告的临床结局评价量表基于中风病患者报告的临床结局评价量表临床验证临床验证PRO量表培训12家临床研究中心家临床研究中心共纳入共纳入480例例其中其中453例完成先后例完成先后两次量表测评两次量表测评PRO量表测评临床研究数据采集与管理系统信度效度反应度良好基于中风病患者报告的临床结局评价量表基于中风病患
14、者报告的临床结局评价量表临床验证临床验证测评所需时间短，减轻了患者的负担测评所需时间短，减轻了患者的负担本量表平均本量表平均完成时间为完成时间为13.1分钟，而分钟，而SS-QOL平均完成时间为平均完成时间为18.5分钟，二者有显著差异分钟，二者有显著差异条目数相对较少，问题简单易懂，便于临床应用条目数相对较少，问题简单易懂，便于临床应用本量表包含本量表包含4个维度个维度36个条目，而个条目，而SS-QOL虽包含虽包含13个维度个维度50个条目，某些条目代表性却不强个条目，某些条目代表性却不强更加贴近中国国情更加贴近中国国情本量表从研制到临床验证一直本量表从研制到临床验证一直关注的是中国病人，
15、关注的是中国病人，SS-QOL则是国外量表的译本，则是国外量表的译本，有些条目并不是中国病人关注的重点有些条目并不是中国病人关注的重点与SS-QOL相比本量表的优点在于基于中风病患者报告的临床结局评价量表与SS-QOL的比较基于中风病患者报告的临床结局评价量表特点基于中风病患者报告的临床结局评价量表基于中风病患者报告的临床结局评价量表（PRO）中风病证候要素评价量表中风病证候要素评价量表缺血性中风证候要素诊断量表缺血性中风证候要素诊断量表下肢动脉硬化闭塞症无溃破患者证候要素诊断量表（fortaine分期1-3期）下肢动脉硬化闭塞症已破溃患者证候要素诊断量表（fortaine分期4期）专家审定会
16、国家药监局新药审评中心 中华中医药学会内科分会国家版权局 量表的被认可程度量表的被认可程度证候量表研制方法的推广应用证候量表研制方法的推广应用针对证候的中药临床药效评价方法探讨针对证候的中药临床药效评价方法探讨安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中中 心、平行对照临床研究心、平行对照临床研究不同类别中药疗效评价方法的探讨 病证结合模式：证候阶段性评价、动态评价病证结合模式：证候阶段性评价、动态评价证病结合模式：不同疾病共性证候的评价证病结合模式：不同疾病共性证候的评价针对证候的中药临床药效评价的示范性研究针对证候的中药临床药效评价的示范性研究
17、方案顶层设计伦理审核注册方案培训、实施、质控-安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究28实用性随机、对照、多中心对照组对照组内科基础治疗内科基础治疗0 48h 7d 14d 随访期 90天中风急性期患者中风急性期患者 试验组试验组内科基础治疗内科基础治疗+安宫牛黄丸安宫牛黄丸证候评价证候评价疗效 评价安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究 证候动态评价、阶段性评价证候动态评价、阶段性评价缺血性中风证候要素诊断量表缺血性中风证候要素诊断量表中风病证候要素评价量表中风病证候要素
18、评价量表 神经功能缺损、生活能力神经功能缺损、生活能力基于中风病患者报告的临床结局评价量表基于中风病患者报告的临床结局评价量表疾病评价疾病评价安宫牛黄丸治疗中风病急性期（痰热证）随机、多中心、平行对照临床研究中风病急性期发病7天内痰热证证候变化趋势图组间发病48小时与发病第7天痰湿证、内火证分值降低程度比较发病48小时至发病第7天，试验组痰湿证、内火证证候分值降低程度明显真实世界条件下的中药临床药效评价方法真实世界条件下的中药临床药效评价方法 松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压实用性医院登记临床研究反复发作性疾病的中药临床药效评价方法反复发作性疾
19、病的中药临床药效评价方法 正天丸治疗偏头痛的多中心、安慰剂对照研究正天丸治疗偏头痛的多中心、安慰剂对照研究 正天丸治疗偏头痛的多中心、阳性药物对照研究正天丸治疗偏头痛的多中心、阳性药物对照研究针对基本病机的中药临床药效评价方法针对基本病机的中药临床药效评价方法华佗再造丸治疗脑梗死恢复期有效性和安全性华佗再造丸治疗脑梗死恢复期有效性和安全性 临床评价再研究临床评价再研究基于临床实践的中药临床药效评价方法探讨 组成组成 桃红四物汤、桃红四物汤、鸡血藤鸡血藤 麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛 附片、钩藤附片、钩藤 功能主治功能主治 疏风活血，养血平肝，通络止痛，用
20、于外感风疏风活血，养血平肝，通络止痛，用于外感风邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起的偏邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起的偏头痛、紧张型头痛、神经性头痛等头痛、紧张型头痛、神经性头痛等 适应证候适应证候 广泛广泛 不明确不明确正天丸临床评价研究案例正天丸临床评价研究案例方案设计依据方案设计依据 Guidelines For Controlled Trials Of Drugs In Migraine:Second Edition 国际头痛疾病分类国际头痛疾病分类第二版第二版 ICHD2 偏头痛循证指南偏头痛循证指南 头风病证候诊断标准头风病证候诊断标准 正天丸的功能主治正天丸的功能主治方案
21、设计方案设计 类型类型 多中心、随机、双盲、安慰剂对照多中心、随机、双盲、安慰剂对照 分组及比例分组及比例 随机分为治疗组与对照组，两组比例随机分为治疗组与对照组，两组比例1:1 随机化随机化 区组化中央随机区组化中央随机研究流程图研究流程图当天4周8周12周16周基线期治疗期随访期第1次发药第2次发药合并用药合并用药 头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录服用时间、用量、头痛程度和持续时间服用时间、用量、头痛程度和持续时间 合并疾病如高血压等必须服用的药物可继合并疾病如高血压等必须服用的药物可继续服用，须记录药名、用量、使用次数和续服用，须记录药名、用量、使
22、用次数和时间等时间等病例选择病例选择 诊断标准诊断标准 国际头痛疾病分类第国际头痛疾病分类第2版版 无先兆的偏头痛无先兆的偏头痛 有典型先兆的偏头痛有典型先兆的偏头痛 纳入标准纳入标准 符合偏头痛诊断标准(无先兆或有典型先兆)年龄18-65岁 首次发病年龄50岁 病程1年 近3个月来，未服用过预防偏头痛发作的药物且每4周头痛发作26次 排除标准排除标准服用止痛药10天/月者正天丸或正天胶囊无效或过敏者入组前3个月内使用过抗精神病药或抗抑郁药者酒精或其它药物滥用者 合并心血脑血管、肝肾造血系统等严重原发性疾病者精神病患者头痛作为高血压、脑外伤等器质性病变症状出现者妊娠或哺乳期妇女其他特殊类型的偏
23、头痛观察与评价指标观察与评价指标 结局指标结局指标 主要结局指标：主要结局指标：头痛发作次数、头痛发作天数、头痛发作次数、头痛发作天数、头痛发作次数头痛发作次数/天数减半率天数减半率 次要结局指标：伴随症状的改善情况次要结局指标：伴随症状的改善情况 混杂因素混杂因素 安全性指标安全性指标 血常规、肝肾功能、不良反应血常规、肝肾功能、不良反应头痛发作减半率组间比较头痛发作减半率组间比较 随访时，头痛发作次数减半者人数组间比较差异具有统计学意义，随访时，头痛发作次数减半者人数组间比较差异具有统计学意义，正天丸组优于安慰剂组正天丸组优于安慰剂组 组别 N 发作天数减少50%发作次数减少 50%正天丸
24、 90 57（63.3%）57（63.3%）*安慰剂 99 50（50.5%）48（48.5%）头痛发作天数组间比较头痛发作天数组间比较天天头痛发作天数混合线性模型比较头痛发作天数混合线性模型比较P=0.0110.05,且组别的系数估计值且组别的系数估计值为为-0.606，说明正，说明正天丸在减少头痛发作天丸在减少头痛发作天数方面优于安慰剂。天数方面优于安慰剂。13233lglgijiijiijiiijijYgrouptimeana esic timeu ana esic time 固定效应的系数估计结果头痛发作次数组间比较头痛发作次数组间比较次次头痛发作次数混合线性模型头痛发作次数混合线性模
25、型 Model for headache frequencyP=0.0310.05且且组别组别的系数估计的系数估计值为值为-0.29，说明，说明正天丸在减少头痛正天丸在减少头痛发作次数方面优于发作次数方面优于安慰剂安慰剂123lgijiiijijYgroupana esictime 固定效应的系数估计结果伴随症状积分组间比较伴随症状积分组间比较 组间比较 基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；疗效比较疗效比较:治疗治疗8周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义 46 谢谢谢谢！谢谢
