1、缺血性卒中缺血性卒中/TIA二级预防策略二级预防策略 分层管理分层管理首都医科大学附属北京天坛医院神经内科首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京天坛医院脑血管病中心北京天坛医院脑血管病中心董可辉董可辉China QUESTStroke.2010;41:967-974.中国城市卒中二级预防现状全国8大区，32城市，62家医院；N=6416/13038，缺血74.5（4783）内容内容 卒中预防中的分层策略卒中预防中的分层策略 依据危险分层：卒中二级预防药物选择依据危险分层：卒中二级预防药物选择控制危险因素控制危险因素血压管理血压管理血糖管理血糖管理血脂管理血脂管理抗栓药物分层选择抗栓药物分层选
2、择抗血小板药物分层选择抗血小板药物分层选择房颤危险分层及治疗房颤危险分层及治疗卒中预防中的分层策略卒中预防中的分层策略TOASTLAACSPADOEUELAA主动脉弓颅内外颅内外载体动脉堵塞穿支动脉到动脉栓塞低灌注多种机制CISS卒中病因及发病机制卒中病因及发病机制TIA后复发风险后复发风险 -基于病因基于病因00%03%02%04%02%05%07%13%03%12%09%19%00%05%10%15%20%25%Small VesselDiseaseCardioembolicUndeterminedLarge ArteryDisease7 days30 days90 days Lovett
3、,JK(Oxfordshire)Neurology 2004;62:569-74TIA的尽早病因评估非常重要的尽早病因评估非常重要无无颅内外动脉粥样硬化病变有有颅内外动脉粥样硬化病变24.3%10.9%705705例中国急性缺血性卒中患者，其中例中国急性缺血性卒中患者，其中345345例超声显示例超声显示大动脉损伤，随访卒中后大动脉损伤，随访卒中后1 1年内再发卒中的患者百分比年内再发卒中的患者百分比Ka Sing Wong,Huan Li.Stroke.2003;34:2361-2366增加增加120%卒中的再发风险显著增加卒中的再发风险显著增加 -颅内外动脉粥样硬化病变颅内外动脉粥样硬化病
4、变TIA风险评估风险评估-ABCD评分评分ABCD2评分评分ABCD3评分评分ABCD3-I评分评分年龄年龄60 岁 111血压血压SBP 140 或 DBP90mmHg 111临床症状临床症状单侧无力222不伴无力的言语障碍111症状持症状持续时间续时间60 min22210-59 min 111糖尿病糖尿病有111双重双重TIA（7d）有有-22影像检查影像检查同侧颈动脉狭窄同侧颈动脉狭窄50%-2DWI检查出现高信号检查出现高信号-2总分总分0-70-90-13 ABCD评分系统是临床最常用的TIA危险分层工具，主要用于预测短期内卒中风险 若ABCD2评分3分，建议尽快收入院 Lance
5、t Neurol.2010;9:1060-1069卒中再发风险评估卒中再发风险评估依据危险分层：依据危险分层：卒中二级预防药物选择卒中二级预防药物选择缺血性卒中TIA寻找和祛除危险因素行为学危险因素疾病危险因素抗栓治疗心源性卒中TIA抗凝剂（VKA)非心源性卒中TIA（动脉粥样硬化性、腔隙性、原因不明）抗血小板药物（氯吡格雷、阿司匹林、Aggrenox)缺血性卒中缺血性卒中/TIA二级预防策略二级预防策略危险因素控制危险因素控制血压管理血压管理血脂管理血脂管理血糖管理血糖管理血压管理血压管理缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者，为预防卒患者，为预防卒中复发和其他血管事件，推荐在发中复发和其他血管
6、事件，推荐在发病病24 h后后进行降压治疗进行降压治疗(,A)对于所有缺血性卒中或对于所有缺血性卒中或TIA患者都患者都应适度降压，绝对目标值和降低程应适度降压，绝对目标值和降低程度不确定，血压平均降低大约度不确定，血压平均降低大约10/5 mmHg可以获益，可以获益，(a，B)降压药物和目标值的选择应当个体降压药物和目标值的选择应当个体化。根据药物特性、作用机制、合化。根据药物特性、作用机制、合并疾病（如颅外脑血管闭塞性疾病并疾病（如颅外脑血管闭塞性疾病、肾功能损害、心脏病和糖尿病）、肾功能损害、心脏病和糖尿病）所需要的某些特定药物进行选择所需要的某些特定药物进行选择(a,B)能获得推荐的血
7、压下降水平的最佳能获得推荐的血压下降水平的最佳药物尚不确定，因为药物间的直接药物尚不确定，因为药物间的直接比较很有限。现有的数据提示利尿比较很有限。现有的数据提示利尿剂以及利尿剂与剂以及利尿剂与ACEI合用是有用合用是有用的（的（，A）缺血性卒中或缺血性卒中或TIA患者建议进行抗患者建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险血管事件复发的风险(I,A)在参考年龄、基础血压、平时用药在参考年龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到般应该达到140/90mmHg，理想，理想应达到应达到130/80mm
8、Hg(II,B)降压治疗预防卒中降压治疗预防卒中/TIA复发的益处复发的益处主要来自于降压本身主要来自于降压本身(I,A)某些药物可能存在降压以外的获益某些药物可能存在降压以外的获益，进行抗高血压治疗应个体化，进行抗高血压治疗应个体化(II,B)卒中急性期降压目标卒中急性期降压目标 -与大脑自动调节功能高度相关与大脑自动调节功能高度相关 卒中急性期大脑自动调节机制卒中急性期大脑自动调节机制 受损，脑血流量和脑灌注压呈受损，脑血流量和脑灌注压呈 线性关系线性关系脑灌注压脑灌注压 平均动脉压颅内压平均动脉压颅内压 BP:220/120mg对应的对应的MAP是是 150mmg，是大脑自动调节功，是大
9、脑自动调节功 能的上限能的上限MAP 150mmHg时，脑灌注压时，脑灌注压150mmHg，脑血管收缩功能耗竭，发生脑水肿脑血管收缩功能耗竭，发生脑水肿Journal of Hospital Medicine,2007,2(4):261脑血流量脑血流量(CBF)脑灌注压脑灌注压(CPP)/脑血管阻力脑血管阻力(CVR)脑灌注压脑灌注压(CPP)平均动脉压平均动脉压(MAP)颅内压颅内压(ICP)脑灌注压脑灌注压 平均动脉压平均动脉压最大规模卒中急性期降压研究：最大规模卒中急性期降压研究：SCASTn多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中临床试验多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中临床试验n2
10、,029例患者，例患者，85%CI，14%CH，其余，其余TIA，平均年龄，平均年龄71岁岁n症状发作症状发作30 h内收缩压内收缩压 140 mm Hg，平均收缩压为，平均收缩压为171mmHg，平均舒张压为，平均舒张压为90mmHg0-2R坎地沙坦坎地沙坦4 mg 16 mg7d N=1,017安慰剂安慰剂7dN=1,012N=2,092天天随访随访6个月个月3-7d治疗组几乎立即使血压降低。治疗第2天，血压降低数值与安慰剂相比达到统计学意义，第4天开始，降压效应趋于缓和治疗结束时：治疗组血压降至平均治疗结束时：治疗组血压降至平均147/82 mmHg，安慰剂组为，安慰剂组为152/84
11、mmHg Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial(SCAST)The Lancet 2011;377(9767):741-750 Expert Rev.Neurother 2011;9(6):691-696终点事件终点事件 Published Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3Published Online February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3结论：结论：卒中后第卒中后第1周内开始接周内开始接受坎地沙坦
12、或安慰剂治受坎地沙坦或安慰剂治疗的患者，疗的患者，6个月后的个月后的心血管、临床和功能性心血管、临床和功能性预后几乎相同预后几乎相同降压治疗可能增加降压治疗可能增加2日日内卒中进展的发生率内卒中进展的发生率SCAST研究的局限性研究的局限性1.包含多种卒中亚型：缺血和出血包含多种卒中亚型：缺血和出血2.降压治疗时间启动太早：平均降压治疗时间启动太早：平均18小时小时3.研究基线血压仅研究基线血压仅171/90mmHg4.入选患者平均年龄入选患者平均年龄71岁，对降压更敏感岁，对降压更敏感5.未评估血压变异性的影响未评估血压变异性的影响急性期降压荟萃分析急性期降压荟萃分析Published On
13、line February 11,2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3对于缺血性卒中和对于缺血性卒中和TIA患者，如果患者，如果伴有动脉粥样硬化的证据、伴有动脉粥样硬化的证据、LDL100mg/dl、并且无冠心病证并且无冠心病证据，推荐强化降脂效应的他汀治疗据，推荐强化降脂效应的他汀治疗，以减少卒中和心血管事件的风险，以减少卒中和心血管事件的风险CHD(I,B)对于无冠心病的动脉粥样硬化性缺对于无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中血性卒中/TIA患者，患者，LDL50或或者者LDL80mg/dl，应，应将将LDL-C降至降至80mg/dl 以下或使以下或使
14、LDL-C下降幅度下降幅度40%(I,A)血脂管理血脂管理积极降胆固醇预防卒中再发积极降胆固醇预防卒中再发SPARCL及其亚组分析及其亚组分析全球200多个中心6个月内发生过卒中/TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl阿托伐他汀80 mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者（n=4732）SPARCL研究研究双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中主要终点：致死或非致死卒中次要终点：卒中次要终点：卒中/TIA，主要冠脉事件，主要冠脉事件The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis.2003;16:389-395首次
15、专门针对有卒中首次专门针对有卒中/TIA，但无冠心病人群评估他汀疗效，但无冠心病人群评估他汀疗效SPARCL研究研究Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559.卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脉事件主要冠脉事件16%P=0.0323%P0.00135%P=0.003阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低卒中卒中 HR(95%CI)*P值值全部卒中全部卒中 LDL-C没有变化没有变化*(作为参考值作为参考值)下降幅度下降幅度 50%下降幅度下降幅度 50%1.000.89(0.73,1.08)0.6
16、9(0.55,0.87)0.220.002缺血性卒中缺血性卒中 LDL-C没变化没变化*(作为参考值作为参考值)降低幅度降低幅度 50%降低幅度降低幅度 50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)0.340.002*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅 50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,in press 2007卒中事件数卒中事件数危险比率危险比率HR(95CI)P值值2.6mmol/L(100mg/dl)3361
17、.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke 2007;38:3198-3204不同不同LDL-C水平的卒中风险比率水平的卒中风险比率HR(95%CI)*P值值出血性卒中出血性卒中 没变化没变化*(作为参考值作为参考值)LDL-C降低幅度降低幅度40%：阿托伐：阿托伐20-80mg，瑞舒伐，瑞舒伐10-20mg10 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 8010 20 40 80mg降幅降幅50%
18、：阿托伐：阿托伐80mg辛伐他汀辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用不同剂量他汀不同剂量他汀LDL-C降低幅度降低幅度血糖管理血糖管理卒中或卒中或TIA患者，如有糖尿病，推患者，如有糖尿病，推荐用现有的指南进行血糖控制和血荐用现有的指南进行血糖控制和血压目标值设定压目标值设定(，B)糖尿病血糖控制的靶目标为糖尿病血糖控制的靶目标为HbA1C6.5%，但对于高危，但对于高危2型糖型糖尿病患者血糖过低可能带来危害尿病患者血糖过低可能带来危害(I,A)抗栓治疗抗栓治疗对于非心源性缺血性卒中或对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，患者，推荐使用抗血小板
19、药物而非抗凝剂，以推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险减少卒中复发和其它心血管事件的风险(I,A)阿司匹林单药（阿司匹林单药（50325mg/d）、）、阿司阿司匹林匹林25mg联合缓释双嘧达莫联合缓释双嘧达莫200mg(一一日两次日两次)和氯吡格雷（和氯吡格雷（75mg/d)都可以做都可以做为起始治疗。抗血小板药物的选择应该为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化它临床特点来个体化(I,A；I,B；IIa,B)氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推
20、荐最为缺血性卒中，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防二级预防的常规选择的常规选择(,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或卒中或TIA患者，推荐维生素患者，推荐维生素K拮抗剂拮抗剂来进行抗凝治疗来进行抗凝治疗(INR 目标值目标值2.5;范围范围2.0 to 3.0)对于非心源性栓塞性缺血性卒中或对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中血性卒中/TIA复发（复发（I,A)抗血小板药物的选择以单药治疗为主，抗血小板药
21、物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物都可以做为首选药物,有证据有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者高危患者获益更显著（获益更显著（I,A)不推荐常规应用双重抗血小板药物。但不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定例如不稳定型心绞痛，无型心绞痛，无Q波心肌梗死波心肌梗死)或近期有支或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷雷+阿司匹林（阿司匹林（I,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的
22、缺血性对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或卒中或TIA患者，推荐维生素患者，推荐维生素K拮抗剂拮抗剂来进行抗凝治疗来进行抗凝治疗(INR 目标值目标值2.5;范围范围2.0 to 3.0)CHARISMA:确诊动脉疾病史患者、氯吡格雷合用确诊动脉疾病史患者、氯吡格雷合用ASA能显著降低主要终点事件的发生能显著降低主要终点事件的发生人群人群RR(95%CL)P值值有确诊的有确诊的AT疾病疾病（n=12 153)仅有危险因素仅有危险因素（n=3284)总人群总人群*(n=15 603)0.88（0.77，0.998）1.20（0.91，1.59）0.93（0.83，1.05)0.0460.20
23、0.22*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性（针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性（P=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成Adapted from Bhatt DL.Fox KA.Hacke W.et al.NEJM 2006-In press0.40.60.81.21.41.6氯吡格雷氯吡格雷+ASA安慰剂安慰剂+ASA更优更优更优更优中危中危阿司匹林阿司匹林只有危险因素的高危人群（一级预防）只有危险因素的高危人群（一级预防）脑卒中脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药抗血小板治疗的分层用药 CAPRIE:与
24、与阿阿司司匹匹林林相相比比，氯氯吡吡格格雷雷显显著著性性降降低低AT事事件件发发生生率率，具具有有更更优优的的长长期期效效益益累累计计事事件件发发生生率率(心心肌肌梗梗死死,缺缺血血性性脑脑卒卒中中 或或 血血管管性性死死亡亡)随随访访月月数数8.7%*总总体体相相对对危危险险度度降降低低04812160369121518212427303336累累计计事事件件发发生生率率(%)p=0.043氯氯吡吡格格雷雷 75mg(n=9,599)1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.2.Antiplatelet Trialists Co
25、llaboration.BMJ 2002;324:7186.*意意向向治治疗疗分分析析阿阿司司匹匹林林(n=9,586)CAPRIE:氯氯吡吡格格雷雷 75mg 对对高高危危血血管管事事件件患患者者的的疗疗效效更更强强1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.2.Jarvis B,Simpson K.Drugs2000;60:34777.3.Ringleb PA et al.Eur Heart J 1999;20:666.临临床床事事件件的的预预防防/年年/1,000名名患患者者(与与阿阿司司匹匹林林对对比比)152200238141
26、172204050100150200250300全全体体 CAPRIE 患患者者(n=19,825)有有缺缺血血事事件件史史的的患患者者(n=8,854)有有终终点点事事件件史史(MI 或或 IS)的的患患者者(n=4,496)事事件件发发生生率率*/1000名名患患者者(平平均均随随访访时时间间,2 年年)阿司匹林氯吡格雷 75mg1128343*指心肌梗死,缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率CAPRIE:氯氯吡吡格格雷雷75mg的的安安全全性性至至少少与与阿阿司司匹匹林林相相当当已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗1.CAPRIE Steering Committee
27、.Lancet 1996;348:13291339.2.Harker LA,et al.Drug Safety 1999;21:325335.不不良良反反应应严重的消化道出血1颅内出血1严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2阿阿司司匹匹林林(n=9,586)氯氯吡吡格格雷雷(n=9,599)p 值值0.05无显著差异无显著差异0.0010.0010.05无显著差异0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%颅内外大动脉狭窄伴颅内外大动脉狭窄伴MES阳性阳性新近个月内有TIA或卒中合并症状
28、性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗总共治疗天天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案-早期联合治疗获益更显著早期联合治疗获益更显著Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIRMeta-analysis of number of patients with at le
29、ast one microembolic signal in CARESS and CLAIR结合结合 CARESS&CLAIR 研究结果，阿司匹林单研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林Lancet Neurol 2010;9:48997脑动脉支架或其他成形脑动脉支架或其他成形动脉动脉-动脉栓塞事件动脉栓塞事件极高危极高危阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷房颤抗凝治疗危险分层及治疗方案房颤抗凝治疗危险分层及治疗方案 -CHADS 2 计分计分(NVAF)11112危险因素危险因素 记记分分n近期心衰史 CHFn高血压病史 HPn
30、75岁 AGE n糖尿病 DMn脑卒中/TIA StrokeCHADS2 1 华法令CHADS 2 计分 年卒中率年卒中率(%)Gage et al.JAMA,2001,285:28642870 精确抗栓精确抗栓-CHA2DS2VASc评分Chest.2010 Feb;137(2):263-72 2010 ESC 房颤管理指南房颤抗凝治疗时如何规避出血的风险房颤抗凝治疗时如何规避出血的风险 出血风险评分出血风险评分HAS-BLEDChest.2010 Nov;138(5):1093-1002010 ESC 房颤管理指南房颤管理指南基于病因和发病机制的干预基于病因和发病机制的干预病因和发病机制病
31、因和发病机制抗栓治疗抗栓治疗他汀他汀降压降压其他其他大动脉大动脉粥样硬粥样硬化血栓化血栓形成性形成性载血动脉斑块堵塞穿支氯吡格雷阿司匹林当LDL2.1mmol启用他汀强化他汀降压达标首选CCB动脉到动脉栓塞阿司匹林氯吡格雷一周后改为氯吡格雷立即启动不考虑LDL水平强化他汀降压达标首选CCB低灌注低灌注栓子清除栓子清除障碍障碍阿司匹林氯吡阿司匹林氯吡格雷一周后改为格雷一周后改为氯吡格雷氯吡格雷立即启动立即启动不不考虑考虑LDLLDL水平水平强化他汀强化他汀谨慎谨慎降压或降压或停止降压停止降压首选首选CCB扩容扩容支架支架心源性卒中心源性卒中华法林当LDL2.6mmol启用他汀标准他汀降压达标首选ARB如果是冠心病所致，则他汀按冠心病相应选择用药小血管病小血管病阿司匹林氯吡格雷当LDL2.6mmol启用他汀标准他汀降压达标首选ACEI/ARB缺血性卒中TIA寻找和祛除危险因素行为学危险因素疾病危险因素抗栓治疗心源性卒中TIA抗凝剂（VKA)非心源性卒中TIA（动脉粥样硬化性、腔隙性、原因不明）抗血小板药物（氯吡格雷、阿司匹林、Aggrenox)缺血性卒中缺血性卒中/TIA二级预防策略二级预防策略
