1、LOGO基因多态性决定疾病的发生发展基因多态性决定疾病的发生发展 彭彭 洁洁 医学遗传学国家重点实验室医学遗传学国家重点实验室LOGOContents疾病基因多态性疾病基因多态性1临床应用临床应用2研究注意事项研究注意事项3展展 望望4LOGO疾病基因多态性疾病基因多态性体体 质质遗传因素遗传因素基因多态性基因多态性疾病基因多态性疾病基因多态性 体质是人群中的个体在遗传基础上和体质是人群中的个体在遗传基础上和缓慢的潜在环境因素作用下，在其生长缓慢的潜在环境因素作用下，在其生长发育过程中所形成的特定躯体素质与心发育过程中所形成的特定躯体素质与心理素质的综合体。理素质的综合体。在人群中，个体间基因
2、的核苷酸在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因多态性序列存在着差异性称为基因多态性LOGO疾病基因多态性疾病基因多态性 人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异。通常分为的不同，也来源于单拷贝序列的变异。通常分为3大类：大类：123限制性片段长度限制性片段长度多态性多态性，即由于，即由于单个碱基的缺失、单个碱基的缺失、重复和插入所引重复和插入所引起限制性内切酶起限制性内切酶位点的变化，而位点的变化，而导致导致DNA片段长片段长度的变化。度的变化。DNA重复序列的重复序列的多态性多态性，特别是，特别是短
3、串联重复序列，短串联重复序列，如小卫星如小卫星DNA和和微卫星微卫星DNA，并，并主要表现于重复主要表现于重复序列拷贝数的变序列拷贝数的变异异。单核苷酸多态性单核苷酸多态性（SNPs），即，即散在的单个碱基散在的单个碱基的不同，包括单的不同，包括单个碱基的缺失和个碱基的缺失和插入，但更多的插入，但更多的是单个碱基的置是单个碱基的置换换。LOGO疾病基因多态性疾病基因多态性 对任何两个人来说，基因组序列有99%是相同的，但是，还有1%的机会可能存在差异，并因此而造成人类在身材、体形、肤色等方面的千差万别。正是基因多态性，构成了不同个体与群体对疾病的易感性、对药物与环境因素不同反应的遗传学基础，在
4、阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性，以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。LOGO疾病基因多态性疾病基因多态性基因多基因多态性态性疾病易感性疾病易感性临床表现多样性临床表现多样性个体化治疗个体化治疗LOGO个体化治疗个体化治疗 个体化治疗主要是指个体化药物治疗，是一种基于个体药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个体的病情、病因以及遗传基因信息提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。致病基因的多态性使同一疾病不同个体其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，导致治疗反应性上悬殊，按照基因多态性的特点用药，将会使临床治疗符合个体化的要求。LOGO临床应用临床
5、应用 人类最早研究基因多态性与疾病的关系是从组织相容性抗原(HLA)基因入手的。这类研究试图通过比较HLA基因不同位点等位基因在特定疾病患者和正常人群中的分布规律，来分析HLA基因型在疾病发生易感性方面的作用。在过去近20年中，国内外有大量有关这方面研究的报道，研究范围涉及到临床医学多个领域，已发表的研究工作可以开列出一长串HLA基因多态性与多种疾病，尤其是与一些自身免疫性疾病的发生相关的疾病。其中比较有代表性的成果是证明了HLA基因B27等位基因与强直性脊柱炎的发生明显相关。LOGO临床应用临床应用 真正奠定基因多态性临床研究工作基石的是Rigat在1990年有关血管紧张素转换酶（ACE）基
6、因多态性的研究，他首次证实ACE基因多态性不同基因型个体血清中，ACE活性存在着差异。ACE是体内血管紧张素转化形成血管紧张素的一个重要限速酶。ACE基因第16号内含子中存在缺失（D）和插入（I）多态性，在人群中可以表现为DD纯合子、II纯合子和DI杂合子。Rigat的工作证实，人群中ACE基因DD型者其血清中ACE活性最高，DI型次之，而II型最低。LOGO临床应用临床应用 目前，有关疾病基因多态性的研究已经涉及到很多领域。例如，凝血因子V基因多态性与血栓形成的关系；胰岛素基因多态性与1型糖尿病的关系；型胶原1链基因多态性及维生素D受体基因多态性与骨质疏松的关系；载脂蛋白基因多态性与动脉粥样
7、硬化的关系；雌激素受体基因多态性与乳腺癌及骨质疏松的关系；P53抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系等。LOGO临床研究临床研究 以葡萄糖转运蛋白以葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）基因多态）基因多态性探索糖尿病肾病发病机制及其防治为例性探索糖尿病肾病发病机制及其防治为例LOGO临床应用临床应用 在生物体内，葡萄糖无法自由通过细胞膜脂质双层结构进入细胞，细胞葡萄糖的摄入需借助细胞膜上葡萄糖转运体。葡萄糖转运蛋白是调控细胞内糖摄入及糖代谢的第一道关卡，在介导糖尿病脏器损伤中起非常重要的作用。LOGO临床应用临床应用 人类肾小球系膜细胞上有GLUT1的存在，系膜细胞在接受GLUT1基因转染后，这种过
8、度表达GLUT1基因的系膜细胞，在生理糖浓度培养条件下，将表现出正常细胞只有在高糖培养基中才表现出来的细胞肥大和细胞外基质产生增加等改变。这就表明，系膜细胞GLUT1的功能状态对糖摄入的影响在某些情况下可能较细胞外糖浓度起更重要的作用。因此，糖尿病患者不同个体间肾脏系膜细胞GLUT1功能调控上的差别，有可能是部分患者易患肾脏损害的重要因素。LOGO临床应用临床应用 鉴于上述事实，我们设想GLUT1是研究糖尿病肾病一个理想的候选基因。GLUT1基因在其第2号内含子限制性内切酶Xba识别序列中存在一个点突变，发生点突变的等位基因其Xba酶切点消失。因此，根据携带该点突变等位基因的不同，在人群中GL
9、UT1可以表现为三种不同的基因型：Xba（）、Xba（）和Xba（）。LOGO临床应用临床应用 我们对GLUT1基因型在糖尿病及糖尿病肾病患者中的分布进行了研究，发现Xba（）等位基因的携带率在糖尿病肾病患者中明显高于糖尿病无肾病的患者，同时也比正常人群高。这一结果初步表明，GLUT1基因多态性与糖尿病肾病的发生有关，携带Xba（）等位基因的糖尿病患者较不携带该等位基因者更容易发生糖尿病肾病。LOGO临床应用临床应用 在这个基础上，我们又利用患者皮肤上的成纤维细胞，进一步研究了GLUT1基因型对其功能的影响。从GLUT1不同基因型个体获取皮肤标本，在体外进行成纤维细胞培养，比较GLUT1不同基
10、因型成纤维细胞GLUT1功能的差异，发现携带GLUT1基因Xba（）等位基因者，其成纤维细胞对葡萄糖的摄入明显高于不携带该等位基因者，主要表现为细胞GLUT1的亲合性增加，证实了GLUT1不同基因型个体细胞糖代谢确实存在着差异。LOGO临床应用临床应用 因此，在临床上这种基因类型者应该被视为是发生糖尿病肾病的高危因素。而GLUT1基多态性的研究，不仅揭示了GLUT1不同基因型个体在糖尿病肾病发病率上的差异，还提示我们从GLUT1蛋白的表达调控入手，为寻找治疗糖尿病肾病的药物奠定了基础。LOGO研究注意事项研究注意事项基因的选择问题基因的选择问题样本量的问题样本量的问题研究设计的问题研究设计的问题LOGO展展 望望 从临床研究出发，根据疾病病理生理特征性改变，选择合适的候选基因分析其多态性与临床表型（症候、转归、治疗反应）之间的联系，将为临床上从基因水平认识多基因疾病亚临床表型的本质及有选择性地采取个体化治疗奠定基础。因此，对人类基因组序列中多态性的类型及表型、发生频率及在人群中的分布特点进行研究，是推动人类遗传学发展的一个关键环节，而利用基因多态性对生物体的影响来对疾病的发生和发展进行研究，将是人类认识、征服疾病的一个巨大飞跃。LOGO
